用于治療高脂血癥的雙層緩釋片的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種用于治療高脂血癥的雙層緩釋片，它包括(a)速釋層和(b)緩釋層，其中：所述速釋層包含：(a1)他汀類化合物；(a2)任選的藥學上可接受的載體；所述緩釋層包含：(b1)煙酸；(b2)任選的藥學上可接受的載體；其中，他汀類化合物和煙酸的重量比為1-2∶25-50。
【專利說明】用于治療高脂血癥的雙層緩釋片
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于藥物制劑【技術(shù)領(lǐng)域】，具體涉及一種含有他汀類化合物和煙酸的雙層緩釋片及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]高血脂癥或血脂的升高主要是指血清中的膽固醇或甘油三酯增高，或者兩者都增高。高血脂癥是導致冠心病和中風的主要原因，而冠心病及中風等心血管疾病又是威脅人類健康的三大殺手之一。隨著我國老齡化人口的增多及生活水平的提高，特別是飲食的改變，高血脂癥病人也在增加。
[0003]目前，臨床上常見的調(diào)節(jié)血脂藥物主要有三類:第一類是HMG-CoA還原酶抑制劑，以降膽固醇為主的他汀類；第二類為以降低甘油三酯為主的苯氧酸類，又稱“貝特”類；第三類為煙酸及其衍生物，以升高高密度脂蛋白為主，也有一定的降膽固醇和甘油三酯的作用。這些藥物雖然均具有較好的療效，但療效單一，不能滿足患者的需求，且具有一定的不良反應，因此研究一種多療效的復方具有重大意義。
[0004]通常，煙酸每天餐后服用三次，才能有效的控制血脂水平，用量很大，但是長期大量服用煙酸有會有很多副作用。
[0005]因此，本領(lǐng)域迫切需要提供一種服藥次數(shù)少，療效高然而副作用小的治療高脂血癥的制劑。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006]本發(fā)明的目的正是提供一種施用后能快速達到有效血藥濃度，并隨后持續(xù)維持穩(wěn)定的有效血藥濃度的用于治療高脂血癥的雙層緩釋片。
[0007]本發(fā)明的第一方面，提供了一種用于治療高脂血癥的雙層緩釋片，它包括(a)速釋層和(b)緩釋層，其中:
[0008]所述速釋層包含:
[0009](al)他汀類化合物；
[0010](a2)任選的藥學上可接受的載體；
[0011]所述緩釋層包含:
[0012](bl)煙酸；
[0013](b2)任選的藥學上可接受的載體；
[0014]其中，他汀類化合物和煙酸的重量比為1-2: 25-50;優(yōu)選1: 25_28 ;更優(yōu)選I: 25。
[0015]在另一優(yōu)選例中，所述(a2)任選的藥學上可接受的載體與(al)他汀類化合物的重量比為 0.1-3:1 ;優(yōu)選 1.2-2.1:1 ;更優(yōu)選 1.4-1.8:1。
[0016]在另一優(yōu)選例中，(b2)緩釋材料與(bl)煙酸的重量比為0.2-1.8:1 ;優(yōu)選0.2-0.4:1 ;更優(yōu)選 0.25-0.35:1。[0017]在另一優(yōu)選例中，所述(al)他汀類化合物的重量為20_40mg，所述(bl)煙酸的重量為 500-1000mg。
[0018]在另一優(yōu)選例中，(a2)任選的藥學上可接受的載體中含有三醋酸甘油酯和選自下組中的一種或多種:粘合劑、遮光劑、稀釋劑、或混懸劑；(b2)任選的藥學上可接受的載體為緩釋材料和選自下組中的一種或多種:聚維酮、硬脂酸、硬脂酸鎂、聚乙二醇、二氧化鈦、丁羥基茴香醚、滑石粉、微粉硅膠、糊精、淀粉、或乳糖。
[0019]在另一優(yōu)選例中，(b2)所述緩釋材料選自:纖維素衍生物、丙烯酸樹脂、或它們的組合。
[0020]在另一優(yōu)選例中，(b2)所述緩釋材料包括丙烯酸樹脂和羥丙甲基纖維素，所述丙烯酸樹脂和羥丙甲基纖維素的重量比為10-20: I ;較佳地，10-16.5: I;更佳地，12-14: I。
[0021]在另一優(yōu)選例中，所述纖維素衍生物選自羥丙甲基纖維素、甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素鈉中的一種或幾種的組合。
[0022]在另一優(yōu)選例中，所述的羥丙甲基纖維素是粘度為3-15厘泊的低粘度羥丙甲基纖維素和粘度為4000-150000厘泊的高粘度羥丙甲基纖維素的混合物；較佳地，所述的低粘度羥丙甲基纖維素和高粘度羥丙甲基纖維素的重量比為80:1至250:1，更佳地為200-220:1。
[0023]在另一優(yōu)選例中，所述的丙烯酸樹脂是丙烯酸乙酯與丙烯酸甲酯聚合而成，分子量為800,000,粘度為2-20mPa.s’相對密度為1.037-1.047，PH為5.5-8.6;聚合度為7000-9000 較佳地，7200-8500 ;更佳地，7200-8200。
[0024]在另一優(yōu)選例中，(a2)所述的粘合劑為淀粉、羥丙甲基纖維素、甲基纖維素中的一種或幾種；所述遮光劑為二氧化鈦；所述的混懸劑為滑石粉；所述的稀釋劑為糊精、淀粉、乳糖中的一種或幾種。
[0025]在另一優(yōu)選例中，所述雙層緩釋片中各組分具有如下所示的含量:
[0026](a)速釋層(以速釋層的總重量計)
[0027](al)他汀類化合物35-60% (優(yōu)選41-55%)
[0028](a2)任選的藥學上可接受的載體40-65% (優(yōu)選45_59% )
[0029](b)緩釋層(以緩釋層的總重量計)
[0030](bl)煙酸 61-82% (優(yōu)選 71-81%)
[0031](b2)任選的藥學上可接受的載體18-39% (優(yōu)選19_29%)。
[0032]在另一優(yōu)選例中，所述的雙層緩釋片的總重量為600 - 1200mg/片，優(yōu)選630 —800mg/片。
[0033]在本發(fā)明的第二方面，提供了一種制備如上所述的本發(fā)明提供的用于治療高脂血癥的雙層緩釋片的方法，所述方法包括步驟:
[0034](i)提供速釋層物料和緩釋層物料，其中
[0035]所述速釋層物料包含:(al)他汀類化合物；(a2)任選的藥學上可接受的載體；
[0036]所述緩釋層物料包含:(bl)煙酸；(b2)任選的藥學上可接受的載體；和
[0037](ii)將所述速釋層物料和所述緩釋層物料壓制成雙層緩釋片。
[0038]在另一優(yōu)選例中，所述(a2)任選的藥學上可接受的載體用增重法提供；所述(b2)任選的藥學上可接受的載體中含有緩釋材料，所述緩釋材料選自:纖維素衍生物、丙烯酸樹月旨、或它們的組合，并且緩釋材料以溶液形式提供。
[0039]在另一優(yōu)選例中，所述用于治療高脂血癥的雙層緩釋片是采用濕法造粒壓片法、干法造粒壓片法、或粉末直接壓片法制備的。
[0040]據(jù)此，本發(fā)明的用于治療高脂血癥的雙層緩釋片服藥次數(shù)少，并大大減小肝毒性等副作用。
【專利附圖】

【附圖說明】
[0041]圖1是實施例1煙酸緩釋層的釋放曲線。
[0042]圖2是實施例2、3煙酸緩釋層的釋放曲線。
[0043]圖3是實施例4煙酸緩釋層的釋放曲線。
[0044]圖4是實施例5煙酸緩釋層的釋放曲線。
[0045]圖5是實施例6煙酸緩釋層的釋放曲線。
[0046]圖6是對比例3煙酸緩釋層的釋放曲線。
【具體實施方式】
[0047]本發(fā)明人經(jīng)過大量摸索和深入研究，發(fā)現(xiàn)了一種將緩釋層和速釋層合二為一的雙層緩釋片，緩釋層含有煙酸并能長時間維持血液中有效藥物濃度，速釋層含有他汀類藥物能快速短時間發(fā)揮藥效，使煙酸緩釋層與他汀類藥物速釋層共同在體內(nèi)發(fā)揮協(xié)同作用。在此基礎(chǔ)上完成了本發(fā)明。
[0048]具體而言，本發(fā)明的緩釋層采用了煙酸、丙烯酸樹脂和/或羥丙基甲基纖維素的組方，并且同時將含有丙烯酸樹脂和/或羥丙基甲基纖維素的溶液用作粘合劑，減少了片重；通過煙酸與丙烯酸樹脂和/或羥丙甲基纖維素配合使用，達到較好的緩慢釋放效果，并通過第一層包衣來控制開始的釋放，使開始釋放速度在要求范圍內(nèi)。本發(fā)明的速釋層采用含有三醋酸甘油酯的輔料作為包衣材料，并且采用增重法的包衣工藝，提高了產(chǎn)品的穩(wěn)定性和有效解決了片重均勻度的問題。
[0049]在此基礎(chǔ)上完成了本發(fā)明。
[0050]術(shù)語說明
[0051 ] 本發(fā)明中，術(shù)語“他汀類化合物”、“他汀類藥物”可互換使用。該術(shù)語包括辛伐他汀、洛伐他汀、或其藥學上可接受的鹽。
[0052]本發(fā)明中，術(shù)語“煙酸”、“尼克酸”可互換使用，化學名為吡啶-3-羧酸，屬B族維生素，是一種水溶性維生素，分子式=C6H5NO2，耐熱，能升華。該術(shù)語還包括煙酸衍生物，例如但不限于煙酰胺、煙酸甲酯。
[0053]在本發(fā)明中，所用的他汀類藥物或煙酸及其衍生物可以是市售的常規(guī)產(chǎn)品。
[0054]本發(fā)明中，術(shù)語“含有”表示各種成分可一起應用于本發(fā)明的混合物或組合物中。因此，術(shù)語“主要由...組成”和“由...組成”包含在術(shù)語“含有”中。
[0055]本發(fā)明中，術(shù)語“藥學上可接受的”成分是指適用于人和/或動物而無過度不良副反應(如毒性、刺激和變態(tài)反應)，即有合理的效益/風險比的物質(zhì)。
[0056]本發(fā)明中，術(shù)語“有效量”指治療劑治療、緩解或預防目標疾病或狀況的量，或是表現(xiàn)出可檢測的治療或預防效果的量。對于某一對象的精確有效量取決于該對象的體型和健康狀況、病癥的性質(zhì)和程度、以及選擇給予的治療劑和/或治療劑的組合。因此，預先指定準確的有效量是沒用的。然而，對于某給定的狀況而言，可以用常規(guī)實驗來確定該有效量，臨床醫(yī)師是能夠判斷出來的。
[0057]本發(fā)明中，術(shù)語“藥學上可接受的載體”指用于治療劑給藥的輔料，其本身不誘導產(chǎn)生對接受該組合物的個體有害的抗體，且給藥后或給予保健品后沒有過分的毒性。在《雷明頓藥物科學》(Remington，s Pharmaceutical Sciences,Mack Pub.C0., N.J.1991 年)中可找到關(guān)于藥學上可接受的載體的充分討論。
[0058]速釋層
[0059]本發(fā)明中，術(shù)語“速釋層”是指含有他汀類化合物的藥物釋放層，其可在胃液中迅速釋放出他汀類化合物或其藥學上可接受的鹽，從而快速達到有效血藥濃度。
[0060]所述的速釋層中含有(al)他汀類化合物；和(a2)任選的藥學上可接受的載體；其中他汀類化合物含量以速釋層的總重量計為25.0%-90.l%wt%，優(yōu)選為34.4%_59.5%wt%，更優(yōu)選 36.0%-55.5%wt%。
[0061]本發(fā)明速釋層中，他汀類化合物的用量為20-40mg,優(yōu)選20mg,40mg。
[0062]本發(fā)明的用于治療高脂血癥的雙層緩釋片的速釋層處方中所述(a2)任選的藥學上可接受的載體中必須含有三醋酸甘油酯，另外還有選自下組中的一種或多種:粘合劑、遮光劑、稀釋劑、或混懸劑；其中遮光劑為二氧化鈦，混懸劑為滑石粉，所述的稀釋劑為糊精、淀粉、乳糖中的一種或幾種，粘合劑為淀粉、羥丙甲基纖維素、甲基纖維素中的一種或幾種。
[0063]在本發(fā)明的優(yōu)選 實施方式中，所述(a2)任選的藥學上可接受的載體與他汀類化合物的重量比為0.1-3:1 ;優(yōu)選1.2-2.1:1 ;更優(yōu)選1.4-1.8:1ο
[0064]在胃液中，所述速釋層優(yōu)選在5分鐘-60分鐘內(nèi)釋放速釋層中30%_100%的他汀類化合物，更優(yōu)選在10分鐘-60分鐘內(nèi)釋放速釋層中40%-95%的他汀類化合物，最優(yōu)選15分鐘-45分鐘內(nèi)釋放速釋層中50%-90%的他汀類化合物，例如但不限于，30min釋放80%以上。
[0065]緩釋層
[0066]本發(fā)明中，術(shù)語“緩釋層”是指含有緩釋阻滯材料和煙酸的藥物釋放層，其在體內(nèi)可緩慢而持久地釋放，從而維持平穩(wěn)的有效血藥濃度。術(shù)語“緩釋阻滯材料”和“緩釋材料”可互換使用，指在水溶液、緩沖液或動物體內(nèi)的胃腸液中能阻止、延緩藥物從制劑中釋放出來的物質(zhì)。
[0067]所述的緩釋層中含有(bl)煙酸；和(b2)任選的藥學上可接受的載體；其中煙酸含量以緩釋層的總重量計為35.7-83.5wt%，優(yōu)選為69.4-84.2wt%，更優(yōu)選71.7-80.5wt%。
[0068]本發(fā)明緩釋層中，煙酸的用量為500-1000mg，優(yōu)選500mg，750mg，lOOOmg。
[0069]本發(fā)明雙層緩釋片緩釋層中的緩釋材料選自:纖維素衍生物、丙烯酸樹脂、或它們的組合；優(yōu)選丙烯酸樹脂和羥丙甲基纖維素的組合，所述丙烯酸樹脂和羥丙甲基纖維素的重量比為10-20: I;較佳地，11-18: I ;更佳地，12.5-16.7: I。
[0070]所述的丙烯酸樹脂是聚合度為7000-9000 ;較佳地，7200-8500 ;更佳地，7200-8200。
[0071]所述的羥丙甲基纖維素是粘度為3-15厘泊的低粘度羥丙甲基纖維素和粘度為4000-150000厘泊的高粘度羥丙甲基纖維素的混合物；較佳地，所述的低粘度羥丙甲基纖維素和高粘度羥丙甲基纖維素的重量比為80:1至250:1，更佳地為200-220:1。
[0072]在本發(fā)明的優(yōu)選實施方式中，緩釋層中所述緩釋材料與煙酸的重量比為0.2-1.8:1 ;優(yōu)選 0.2-0.4:1 ;更優(yōu)選 0.25-0.35:1。
[0073]本發(fā)明的用于治療高脂血癥的雙層緩釋片的緩釋層處方中除上述緩釋材料外，還可包含其它藥學上可接受的載體或賦形劑，如聚維酮、硬脂酸、硬脂酸鎂、聚乙二醇、二氧化鈦、丁羥基茴香醚、滑石粉、微粉硅膠、糊精、淀粉、和/或乳糖。
[0074]所述緩釋層在體內(nèi)優(yōu)選在2-24小時內(nèi)緩慢平穩(wěn)釋放5%_99%的煙酸，更優(yōu)選在2-24小時內(nèi)釋放10%-95%的煙酸，最優(yōu)選2-24小時內(nèi)釋放15%_90%的煙酸。所述雙層緩釋片優(yōu)選可在24小時內(nèi)，更優(yōu)選22小時內(nèi)，最優(yōu)選在20小時內(nèi)保持有效血藥濃度。
[0075]雙層緩釋片
[0076]術(shù)語“雙層緩釋片”、“本發(fā)明的雙層緩釋片”或“用于治療高脂血癥的雙層緩釋片”可互換使用，均指包含了本發(fā)明的速釋層和緩釋層的制劑，其具有在體內(nèi)胃液中迅速溶解釋放，從而快速達到有效血藥濃度，而隨后在體內(nèi)緩慢持續(xù)釋放緩釋藥物活性成分，以維持平穩(wěn)的有效血藥濃度的效果。此外，該術(shù)語還包括了任選地包含其它鎮(zhèn)痛抗炎活性成分，或任選地包含一個或多個其它附加的層的雙層緩釋制劑。
[0077]所述雙層緩釋片中，速釋層可與緩釋層上下疊放，或置于緩釋層的外面，優(yōu)選置于緩釋層的外面。
[0078]本發(fā)明的用于治療高脂血癥的雙層緩釋片的總重量為600 - 1200mg/片，優(yōu)選630 — 800mg/ 片。
[0079]在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施例中，提供的雙層緩釋片中還含有隔離層，所述隔離層在速釋層和緩釋層之間，其中含有緩釋材料，優(yōu)選的緩釋材料是丙烯酸樹脂和羥丙甲基纖維素的組合，所述丙烯酸樹脂和羥丙甲基纖維素的重量比為0.02-2.0: I;較佳地，0.05-1.5: I ;更佳地，0.06-1.0: I。
[0080]本發(fā)明的用于治療高脂血癥的雙層緩釋片中，速釋層中的他汀類化合物與緩釋層中煙酸的重量比為1-2: 25-50 ;優(yōu)選1: 25-40 ;更優(yōu)選1: 25-38。
[0081](a)速釋層占所述雙層緩釋片總重量的2-6wt%，(b)緩釋層占所述雙層緩釋片總重量的94-98wt%，(a)與(b)的重量之和為IOOwt
[0082]在本發(fā)明的一個實施方式中，速釋層占所述雙層緩釋片總重量的2-5wt%，優(yōu)選
2.5-4.5wt% ;緩釋層占所述雙層緩釋片總重量的95-98wt%，優(yōu)選95.5-97.5wt%。在本發(fā)明的一個實施方式中，緩釋層與速釋層的重量比為9-25:1，優(yōu)選11-23:1，更優(yōu)選12-22:1。
[0083]舉例而言，在本發(fā)明的優(yōu)選實施方式中，用于治療高脂血癥的雙層緩釋片的優(yōu)選配方為:
[0084]速釋層中他汀類化合物及輔料的組分及含量是:(每片用量)
[0085]
辛伐他汀15-30重量份
Opadry包衣粉5-15重量份
緩釋層中煙酸及輔料的組分及含量是:(每片用量)
煙酸400-600重量份[0086]
Eudragit100-170 重量份
羥丙甲基纖維素5-15重量份
其它輔料(包括聚維酮、硬脂酸、微粉硅膠、丁羥基茴香醚、滑石粉、)

5-25重量份
[0087]本發(fā)明的用于治療高脂血癥的雙層緩釋片的最優(yōu)選的配方為:
[0088]
速釋層中他汀類及輔料的組分及含量是:(每片用量)
辛伐他汀18-25重量份
Opadry (三醋酸甘油酯)包衣粉8-12重量份
緩釋層中煙酸及輔料的組分及含量是:(每片用量)
煙酸450-550重量份
Eudragit (丙烯酸樹脂)125-145重量份
羥丙甲基纖維素8-12重量份
其它輔料(包括聚維酮、硬脂酸、微粉硅膠、丁羥基茴香醚、滑石粉、)

6-23重量份
[0089]此外，任選地還包含一個或多個其它附加的層的用于治療高脂血癥的雙層緩釋片也包含在本發(fā)明的范圍中。所述一個或多個附加的層選自:速釋層和緩釋層之間的隔離層、和/或防護薄膜包衣層。隔離層中也加入緩釋材料，為避免開始的時間點釋放過快。
[0090]制備工藝
[0091]本發(fā)明的用于治療高脂血癥的雙層緩釋片，其中的緩釋層的制備工藝中將丙烯酸樹脂作為粘合劑使用，最佳地是將丙烯酸樹脂和羥丙甲基纖維素合用；速釋層的制備工藝優(yōu)選增重法包衣。
[0092]制備工藝的其它方面可采用本領(lǐng)域的常規(guī)方法。例如可采用濕法造粒壓片法、干法造粒壓片、粉末直接壓片制備。
[0093]所述制備方法包括如下步驟:
[0094](i)提供速釋層物料和緩釋層物料，其中
[0095]所述速釋層物料包含:(al)他汀類化合物；(a2)任選的藥學上可接受的其它載體或賦形劑；
[0096]所述緩釋層物料包含:(bl)煙酸；(b2)任選的藥學上可接受的其它載體或賦形劑；和
[0097](ii)將所述速釋層物料和所述緩釋層物料壓制成雙層緩釋片。
[0098]其中各物料組分的含量及比例如上文所定義。
[0099]舉例而言， 在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方式中，其具體工藝流程為:
[0100]A.緩釋層的制備
[0101]1.將煙酸、羥丙甲纖維素、丙烯酸樹脂混合，制粒；[0102]2.整粒加入硬脂酸、微粉硅膠、丁羥基茴香醚、和/或滑石粉，得到緩釋層顆粒；
[0103]3.壓片。
[0104]B.速釋層的制備
[0105]1.將他汀類化合物、三醋酸甘油酯、二氧化鈦、滑石粉、羥丙甲基纖維素混合，使成質(zhì)量百分濃度為ll-22wt% (所有成分的固含量總和計)的包衣液；
[0106]2.將包衣液噴在緩釋層上，使每片增重20.2-30.4毫克。
[0107]在本發(fā)明的另一個優(yōu)選實施方式中，其具體工藝流程為:
[0108](I)將煙酸、Eudragit 過 60 — 100 目篩；
[0109](2)稱取處方量的粘合劑(Eudragit、羥丙甲基纖維素其中的一種或兩者的組合)用溶劑配制成粘合劑溶液(以Eudragit固含量計，質(zhì)量百分濃度20%-40%，wt%)；
[0110](3)稱取處方量的煙酸、Eudragit，加入粘合劑溶液，制粒，干燥，整理，加入處方量的其他輔料(如聚維酮、硬脂酸、硬脂酸鎂、聚乙二醇、二氧化鈦、丁羥基茴香醚、滑石粉、微粉硅膠、糊精、淀粉、和/或乳糖)，充分混勻，取顆?；?；
[0111](4)旋轉(zhuǎn)式壓片機壓片，得到煙酸緩釋層；
[0112](5)取煙酸緩釋層，篩去細粉，置包衣鍋內(nèi)，進行第一層包衣(丙烯酸樹脂、羥丙甲基纖維素)，隔離層；
[0113](6)取出(5)進行溶出情況測定；
[0114] (7)稱取速釋層處方量的他汀類化合物及相關(guān)輔料(包括三醋酸甘油酯和選自下組中的一種或多種:粘合齊?、遮光齊?、稀釋齊?、或混懸劑)，用溶劑(例如但不限于，甲醇，水其中的一種或兩者不同比例的組合)配制成5wt% - 20wt% (質(zhì)量百分濃度，以所加入成分的固含量總和計)的混懸液備用；
[0115](8)用上述混懸液對(5)進行噴霧包衣，噴霧完畢后再繼續(xù)進行短時間鼓風干燥；
[0116](9)取出包衣片，化驗他汀類化合物含量；
[0117](10)防護薄膜衣:對(8)進行薄膜包衣，其由羥丙甲基纖維素與聚乙二醇混合制成；和
[0118](11)包衣完畢，取出包衣片，固化，包裝，全檢。
[0119]上述的步驟(5、6、9、10、和/或11)不是必須步驟，只是為了獲得更佳效果。
[0120]本發(fā)明的用于治療高脂血癥的雙層緩釋片的優(yōu)點在于:
[0121]因此，本發(fā)明中，將煙酸設(shè)計為緩釋部分，煙酸在24小時內(nèi)均勻、緩慢、持續(xù)的釋放，每日僅需服藥一次，患者順應性好；同時緩釋過程使煙酸在體內(nèi)的兩條代謝途徑得到了平衡，從而降低了皮膚潮紅及肝毒性等不良反應。將他汀類化合物設(shè)計為速釋部分，既能使各組分在體內(nèi)發(fā)揮協(xié)同作用，全面調(diào)節(jié)血脂成分，從而最大限度發(fā)揮藥效，有可降低毒副作用，減少血藥濃度在體內(nèi)的波動，減少病人吧、服藥次數(shù)；適用于治療高血脂癥。
[0122]實施例
[0123]以下通過實施例對本發(fā)明進行進一步的描述。應理解，這些實施例僅用于說明本發(fā)明而不用于限制本發(fā)明的范圍。下列實施例中未注明具體條件的實驗方法，通常按照常規(guī)條件或按照制備廠商所建議的條件。除非另外說明，否則百分比和份數(shù)按重量計算。
[0124]除非另行定義，文中所使用的所有專業(yè)與科學用語與本領(lǐng)域熟練人員所熟悉的意義相同。此外，任何與所記載內(nèi)容相似或均等的方法及材料皆可應用于本發(fā)明中。文中所述的較佳實施方法與材料僅作示范之用。
[0125]下述實施例中使用的藥用薄膜包衣預混輔料購自溫州小倫包衣技術(shù)有限公司，型號:WXL1105023 ;配方中主要成分:二氧化鈦、滑石粉、羥丙甲基纖維素、三醋酸甘油酯等購自湖南九典制藥有限公司
[0126]Eudragit購自上海德固賽有限公司
[0127]藍色Opadry包衣粉購自溫州小倫包衣技術(shù)有限公司
[0128]實施例1
[0129]煙酸緩釋層的制備(1000片量)
[0130]處方:
[0131]煙酸緩釋層處方:
[0132]煙酸500g
[0133]Eudragit 138g
[0134]聚維酮12.5g
[0135]滑石 粉3g
[0136]硬脂酸6g
[0137]制備工藝:
[0138]煙酸緩釋層的制備工藝:
[0139]稱取處方量的煙酸，置濕法制粒機中，加入Eudragit與聚維酮制成的粘合劑，制粒，干燥，整粒，加入處方量的硬脂酸、滑石粉，充分混合均勻，得煙酸緩釋層顆粒，壓片。
[0140]取本品，照釋放度測定法(中國藥典2010版第二部附錄X D第一法)采用溶出度測定法第一裝置，以水900ml為溶劑，轉(zhuǎn)速為每分鐘100轉(zhuǎn)，依法操作。在1、3、6、9、12、20小時時取樣，分別取溶液5ml，濾過，并立即在操作容器中補充已預熱至37°C的水5ml。取續(xù)濾液采用紫外分光光度法測定，結(jié)果表明，Eudragit有緩釋特性，煙酸片緩釋效應明顯。
[0141]實施例2
[0142]煙酸緩釋層的制備(1000片量)
[0143]處方:
[0144]煙酸500g
[0145]Eudragit 135g
[0146]羥丙甲基纖維素IOg
[0147]硬脂酸1.5g
[0148]微粉硅膠4.2g
[0149]丁羥基茴香醚0.8g
[0150]制備工藝:
[0151]稱取處方量的煙酸、羥丙甲基纖維、Eudragit充分混勻，制粒，干燥，整粒，加入處方量的硬脂酸、微粉硅膠、丁羥基茴香醚，充分混合均勻，得煙酸緩釋層顆粒，壓片。
[0152]釋放度測定方法:
[0153]取本品，照釋放度測定法(中國藥典2010版第二部附錄X D第一法)采用溶出度測定法第一裝置，以水900ml為溶劑，轉(zhuǎn)速為每分鐘100轉(zhuǎn)，依法操作。在1、3、6、9、12、20小時時取樣，分別取溶液5ml，濾過，并立即在操作容器中補充已預熱至37°C的水5ml。取續(xù)濾液采用紫外分光光度法測定，結(jié)果表明，Eudragit、羥丙甲基纖維素有明顯的緩釋特性，煙酸片緩釋效應明顯。
[0154]實施例3
[0155]雙層緩釋制劑的制備(1000片量)
[0156]處方:
[0157]煙酸500g
[0158]Eudragit 135g
[0159]羥丙甲基纖維素IOg
[0160]硬脂酸1.5g
[0161]微粉硅膠4.2g
[0162]丁羥基茴香醚0.8g
[0163]辛伐他汀速釋層處方:
[0164]辛伐他汀20g
[0165]藍色Opadry 包衣粉 10.34g
[0166]制備工藝:
[0167]煙酸緩釋層的制備工藝如實施例2。
[0168]辛伐他汀速釋層制備工藝
[0169]辛伐他汀和藍色Opadry包衣粉混合均勻，加水制成濃度為18%的包衣液，噴在煙酸緩釋層上，包薄膜衣，得辛伐他汀速釋層。含量均勻度測定，釋放度測定。
[0170]辛伐他汀含量均勻度測定方法:
[0171]取本品I片，照2010版藥典辛伐他汀片項下含量均勻度測定法，置IOOml量瓶中，加混合溶液[乙腈-0.05mol/L醋酸鈉溶液(用冰醋酸調(diào)節(jié)PH值至4.0) (8:2)]適量，充分振搖使辛伐他汀溶解，用混合溶液稀釋至刻度，搖勻，濾過，取續(xù)濾液，用高效液相色譜法測定。結(jié)果表明，本品含量均勻度符合要求。
[0172]辛伐他汀溶出度測定方法:
[0173]取本品，照釋放度測定法(中國藥典2010版第二部附錄X C第二法)采用溶出度測定法第一裝置，以含0.5%十二烷基硫酸鈉的0.01%磷酸二氫鈉緩沖溶液(用50%氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH7.0)900ml為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為每分鐘50轉(zhuǎn)，依法操作。經(jīng)30，60分鐘時，取溶液10ml，濾過，取續(xù)濾液作為供試品溶液。用高效液相色譜法測定。結(jié)果表明，辛伐他汀I小時速釋效應明顯。
[0174]實施例4
[0175]雙層緩釋制劑的制備(1000片量)
[0176]處方:
[0177]煙酸500g
[0178]Eudragit 135g
[0179]羥丙甲基纖維素IOg
[0180]滑石粉3.8g
[0181]微粉硅膠3.4g
[0182]辛伐他汀速釋層處方:[0183]辛伐他汀20g
[0184]藍色Opadry 包衣粉 11.34g
[0185]制備工藝:
[0186]稱取處方量的煙酸、羥丙甲基纖維素充分混勻，加入20wt%濃度(煙酸與羥丙甲基纖維素的質(zhì)量總和計)的Eudragit作為粘合劑，高效濕法制粒，流化床干燥，整粒，加入處方量的滑石粉、微粉硅膠，充分混合均勻，得煙酸緩釋層顆粒，壓片。
[0187]辛伐他汀速釋層制備工藝如實施例3。
[0188]結(jié)果表明:煙酸片緩釋效應明顯，辛伐他汀I小時速釋效應明顯。
[0189]實施例5
[0190]雙層緩釋制劑的制備(1000片量)
[0191]煙酸緩釋層處方:
[0192]煙酸500g
[0193]Eudragit 135g
[0194]羥丙甲基纖維素IOg [0195]滑石粉4g
[0196]微粉硅膠3.4g
[0197]隔離層處方:
[0198]Eudragit 3.6g
[0199]羥丙甲基纖維素6g
[0200]辛伐他汀速釋層處方:
[0201]辛伐他汀20g
[0202]藍色Opadry 包衣粉 11.34g
[0203]制備工藝:
[0204]煙酸緩釋層制備工藝如實施例4。
[0205]隔離層包衣工藝:
[0206]Eudragit與羥丙甲基纖維素混合均勻，加熱水制成濃度為18.6%的包衣液，噴在煙酸緩釋層上，包薄膜衣，得包隔離層的煙酸緩釋片。含量均勻度測定，釋放度測定。
[0207]辛伐他汀速釋層制備工藝如實施例3。
[0208]結(jié)果表明:煙酸緩釋片劑，經(jīng)過包隔離層后，含辛伐他汀的薄膜衣包衣，可以控制藥物的釋放。具有明顯的緩釋特性。辛伐他汀I小時速釋效應明顯。
[0209]實施例6
[0210]雙層緩釋制劑的制備(1000片量)
[0211]煙酸緩釋層處方:
[0212]煙酸500g
[0213]Eudragit 135g
[0214]羥丙甲基纖維素IOg
[0215]滑石粉4g
[0216]微粉硅膠3.4g
[0217]隔離層處方:[0218]Eudragit 3.6g
[0219]羥丙甲基纖維素3.6g
[0220]辛伐他汀速釋層處方:
[0221]辛伐他汀20g
[0222]藍色Opadry 包衣粉 11.34g
[0223]防護薄膜衣包衣處方:
[0224]羥丙甲基纖維素6.1g
[0225]聚乙二醇0.8g
[0226]制備工藝:
[0227]煙酸緩釋層制備工藝如實施例4。
[0228]隔離層包衣工藝如實施例5。
[0229]辛伐他汀速釋層制備工藝如實施例3。
[0230]防護薄膜衣包衣工藝: [0231]羥丙甲基纖維 素加入含有聚乙二醇的水溶液，制成濃度為22%的包衣液，噴在得到的包衣片上，得到復方緩釋制劑。
[0232]結(jié)果表明:煙酸緩釋片劑，經(jīng)過包隔離層后，含辛伐他汀的薄膜衣包衣，防護薄膜衣后，可以控制藥物的釋放，其中煙酸有明顯的緩釋特性，辛伐他汀有良好的速釋效果。
[0233]對比例I
[0234]和其他通常包衣粉對比
[0235]含有表1中列舉的應用不同配方的包衣粉包衣的制劑通過重復實施例5的步驟制得。
[0236]藥用薄膜包衣預混輔料I (配方中主要成分:二氧化鈦、滑石粉、羥丙甲基纖維素、三醋酸甘油酯等)
[0237]包衣粉2 (成分二氧化鈦、乳糖、羥丙甲基纖維素、聚乙二醇)、
[0238]包衣粉3 (成分二氧化鈦、聚乙二醇、羥丙甲基纖維素)
[0239]表1不同包衣粉影響因素試驗結(jié)果
[0240]
【權(quán)利要求】
1.一種用于治療高脂血癥的雙層緩釋片，它包括(a)速釋層和(b)緩釋層，其中: 所述速釋層包含: (al)他汀類化合物； (a2)任選的藥學上可接受的載體； 所述緩釋層包含: (bl)煙酸； (b2)任選的藥學上可接受的載體； 其中，他汀類化合物和煙酸的重量比為1-2: 25-50;優(yōu)選1: 25-28;更優(yōu)選1: 25。
2.如權(quán)利要求1所述的用于治療高脂血癥的雙層緩釋片，其特征在于，所述(a2)任選的藥學上可接受的載體與(al)他汀類化合物的重量比為0.1-3:1 ;優(yōu)選1.2-2.1:1 ;更優(yōu)選 1.4-1.8:1。
3.如權(quán)利要求1所述的用于治療高脂血癥的雙層緩釋片，其特征在于，(b2)緩釋材料與(b I)煙酸的重量比為0.2-1.8:1 ;優(yōu)選0.2-0.4:1 ;更優(yōu)選0.25-0.35:1。
4.如權(quán)利要求1-3任一項所述的用于治療高脂血癥的雙層緩釋片，其特征在于，所述(al)他汀類化合物的重量為20-40mg，所述(bl)煙酸的重量為500_1000mg。
5.如權(quán)利要求1-3任一項所述的用于治療高脂血癥的雙層緩釋片，其特征在于，(a2)任選的藥學上可接受的載體中 含有三醋酸甘油酯和選自下組中的一種或多種:粘合劑、遮光劑、稀釋劑、或混懸劑；(b2)任選的藥學上可接受的載體為緩釋材料和選自下組中的一種或多種:聚維酮、硬脂酸、硬脂酸鎂、聚乙二醇、二氧化鈦、丁羥基茴香醚、滑石粉、微粉硅膠、糊精、淀粉、或乳糖。
6.如權(quán)利要求5所述的用于治療高脂血癥的雙層緩釋片，其特征在于，(b2)所述緩釋材料選自:纖維素衍生物、丙烯酸樹脂、或它們的組合。
7.如權(quán)利要求6所述的用于治療高脂血癥的雙層緩釋片，其特征在于，(b2)所述緩釋材料包括丙烯酸樹脂和羥丙甲基纖維素，所述丙烯酸樹脂和羥丙甲基纖維素的重量比為10-20: I ;較佳地，10-16.5: I;更佳地，12-14: I。
8.如權(quán)利要求1所述的用于治療高脂血癥的雙層緩釋片，其特征在于，所述雙層緩釋片中各組分具有如下所示的含量: (a)速釋層(以速釋層的總重量計) (al)他汀類化合物35-60% (優(yōu)選41-55%) (a2)任選的藥學上可接受的載體40-65% (優(yōu)選45-59%) (b)緩釋層(以緩釋層的總重量計) (bl)煙酸 61-82% (優(yōu)選 71-81%) (b2)任選的藥學上可接受的載體18-39% (優(yōu)選19-29%)。 在另一優(yōu)選例中，所述的雙層緩釋片的總重量為600 — 1200mg/片，優(yōu)選630 — 800mg/片。
9.制備權(quán)利要求1-8任一項所述用于治療高脂血癥的雙層緩釋片的方法，所述方法包括步驟: (i)提供速釋層物料和緩釋層物料，其中 所述速釋層物料包含:(al)他汀類化合物；(a2)任選的藥學上可接受的載體；所述緩釋層物料包含:(bl)煙酸；(b2)任選的藥學上可接受的載體；和 (?)將所述速釋層物料和所述緩釋層物料壓制成雙層緩釋片。
10.如權(quán)利要求9所述的方法，其特征在于，所述(a2)任選的藥學上可接受的載體用增重法提供；所述(b2)任選的藥學上可接受的載體中含有緩釋材料，所述緩釋材料選自:纖維素衍生物、丙烯酸樹 脂、或它們的組合，并且緩釋材料以溶液形式提供。
【文檔編號】A61K31/455GK103462923SQ201210186909
【公開日】2013年12月25日 申請日期:2012年6月7日 優(yōu)先權(quán)日:2012年6月7日
【發(fā)明者】胡志彤, 高發(fā)紅 申請人:上海諾成藥業(yè)股份有限公司