專利名稱：多元堿化合物的酸加成鹽的制造方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及能簡單將所需數(shù)的酸加成到多元堿化合物上的多元堿化合物的酸加成鹽或者其水加成物的制造方法。
背景技術(shù)：
人們公知的是在藥物組合物中，即使原體是同一游離體，也因其鹽的種類和鹽的結(jié)晶類型的不同，其溶解性、口服吸收性、藥效和制劑的穩(wěn)定性等都有很大的差異。因此，在··對藥物組合物進(jìn)行開發(fā)之際，對原體的化學(xué)穩(wěn)定性、生物有效性、物理穩(wěn)定性(結(jié)晶化度、水合度)、制劑特性產(chǎn)生的影響(硬度、崩解度、溶出性)、對原體的制造性產(chǎn)生的影響(成形性、流動性、填充性)等進(jìn)行了綜合研究，選擇滿足最佳條件的原體是極其重要的。多元堿化合物的一種，即以2-[4-[2_(苯并咪唑-2-基硫)乙基]哌嗪-I-基]-N_[2，4-雙(甲硫基)-6-甲基-3-吡啶基]乙酰胺為代表的哌嗪衍生物作為酶(?；o酶A膽固醇脂酰基轉(zhuǎn)移酶(ACAT)的抑制劑)是有用的，該酶可催化由膽固醇向膽固醇酯的合成(國際公開第98/54153號手冊)。認(rèn)為若ACAT被抑制的話，由于腸道內(nèi)的膽固醇吸收受到抑制，并且在肝臟內(nèi)的向血中所進(jìn)行的極低密度脂蛋白(VLDL)的分泌也受到抑制，所以該抑制造成了血中的膽固醇的下降。另外，還因為抑制了血管壁中的巨噬細(xì)胞的泡沫化，所以粥樣動脈硬化病變可期望得到控制。所以期待著ACAT抑制劑可適用于對高血脂、動脈硬化、頸部和腦動脈硬化、腦血管意外、缺血性心臟病、冠狀動脈硬化、腎硬化、動脈硬化性腎硬化、細(xì)動脈硬化性腎硬化、惡性腎硬化、缺血性腸道病、急性腸系膜血管閉塞癥、慢性腸道絞痛、缺血性大腸炎、大動脈癌、閉塞性動脈硬化(ASO)等各種疾病的治療和預(yù)防，進(jìn)行了大量的研究開發(fā)。但是，因為在作為上述ACAT抑制劑的有用的哌嗪衍生物中，例如2-[4-[2_(苯并咪唑-2-基硫)乙基]哌嗪-I-基]-N-[2，4-雙(甲硫基)-6-甲基-3-吡啶基]乙酰胺以游離堿的狀態(tài)結(jié)晶，其結(jié)晶不均一，物理上的穩(wěn)定性和水溶性都低，存在口服吸收性顯著低等的問題。為了改善口服吸收性，通常上述多元堿化合物加成酸，用作酸加成鹽。例如，2-[4-[2-(苯并咪唑-2-基硫)乙基]哌嗪-I-基]-N-[2，4-雙(甲硫基)_6_甲基_3_批啶基]乙酰胺使用過量的鹽酸形成四鹽酸鹽 2水加成物，以顯著改善水溶性和口服吸收性。但是，存在如下的問題點酸的加成數(shù)對生成的多元堿化合物的酸加成鹽的物性產(chǎn)生影響，上述四鹽酸鹽 2水加成物經(jīng)粉末X射線衍射測定確認(rèn)結(jié)晶化度差，差示熱分析測定確定容易引起脫水和脫鹽酸、吸濕性試驗確定有高吸濕性。另外，還考慮到過剩使用的酸的殘存、四鹽酸鹽之類酸堿度高的鹽產(chǎn)生的對壓片機(jī)和鋁的金屬腐蝕的問題，可能對制劑和制劑的穩(wěn)定性產(chǎn)生影響。為此，在制造時，必須對干燥溫度、真空減壓度、干燥量等因素進(jìn)行充分管理，很難高效穩(wěn)定提供恒定保持物性的藥物組合物作為該組合物的原體。為了解決上述問題點，雖然考慮到制造可控制加成酸的數(shù)的酸加成鹽，但是采用鹽酸等作為酸時，很難正確稱量要加成于I摩爾多元堿化合物中的摩爾數(shù)的酸量，很難簡便制造加成了所需數(shù)的酸的多元堿化合物的酸加成鹽或其水加成物。因此，期望這樣的制造方法，即簡便適當(dāng)?shù)貙⒍嘣獕A化合物的酸加成鹽的酸的加成數(shù)改變?yōu)檫m合于其多元堿化合物的數(shù)。

發(fā)明內(nèi)容
因此本發(fā)明的目的在于提供一種制造方法，該制造方法可簡便將多元堿化合物的酸加成鹽或者其水加成物的酸的加成數(shù)達(dá)到所需的數(shù)目。本發(fā)明者鑒于上述問題，進(jìn)行深入研究的結(jié)果發(fā)現(xiàn)通過使多元堿化合物與吡啶和酸所形成的吡啶的酸式鹽(acid salt)反應(yīng)，對于強(qiáng)于吡啶的堿性的部位，可簡便制得加成了所需的數(shù)目的酸的多元堿化合物的酸加成鹽。并且，還發(fā)現(xiàn)通過該方法制得的各種哌嗪衍生物的酸加成鹽，例如2- [4- [2-(苯并咪唑-2-基硫)乙基]哌嗪-I-基]-N- [2，4-雙(甲硫基)-6_甲基-3-吡啶基]乙酰胺 一鹽酸鹽 0. 9水加成物，其結(jié)晶化度高，無吸濕性，沒有脫水和脫鹽酸等產(chǎn)生的重量變化，熱穩(wěn)定性好，也無多晶型現(xiàn)象的問題，另外，也無殘余鹽酸的影響，是理想的酸加成鹽，作為藥物原體是有用的，完成了本發(fā)明。即，本發(fā)明提供一種多元堿化合物的酸加成鹽或者其水加成物的制造方法，其特征在于，使具有強(qiáng)于吡啶的堿性部位的多元堿化合物和吡啶的酸式鹽反應(yīng)。本發(fā)明還提供2-[4-[2_(苯并咪唑-2-基硫)乙基]哌嗪-I-基]-N_[2，4-雙(甲硫基)-6_甲基-3-吡啶基]乙酰胺 一鹽酸鹽或者其水加成物、2-[4-[2-(5，6-二氟苯并咪唑-2-基硫)乙基]哌嗪-I-基]-N-[2，4-雙(2，2，2-三氟乙氧基)-6-甲基_3_批啶基]乙酰胺 一鹽酸鹽或者其水加成物、2-[4-[2-(苯并咪唑-2-基硫)乙基]哌嗪-I-基]-N- [2，4-雙(2，2，2-三氟乙氧基)-6-甲基-3-吡啶基]乙酰胺 二鹽酸鹽或者 其水加成物、2-[4-[2-(苯并曙唑-2-基硫)乙基]哌嗪-I-基]-N-[2，4-雙(2，2，2-三氟乙氧基)-6-甲基-3-卩比啶基]乙酰胺 一鹽酸鹽或者其水加成物、2-[4-[2-(苯并噻唑-2-基硫)乙基]哌嗪-I-基]-N-[2，6-二甲基-4-三氟甲基-3-吡啶基]乙酰胺 二鹽酸鹽或者其水加成物、2-[4-[2-(5-三氟甲基苯并Bg唑-2-基硫)乙基]哌嗪-I-基]-N-[2，4-雙(甲硫基)-6_甲基-3-吡啶基]乙酰胺 一鹽酸鹽或者其水加成物或者2-[4-[2-(苯并Pg-唑-2-基硫)乙基]哌嗪-I-基]-N- [2- (2-甲氧基乙氧基)-4- (2，2，2-三氟乙氧基)-6-甲基-3-吡啶基]乙酰胺 一鹽酸鹽或者其水加成物。本發(fā)明的制造方法可簡便制造多元堿化合物加成所需數(shù)目的酸的鹽。通過該制造方法，不僅可控制加成酸的數(shù)目，還可穩(wěn)定制造對酸不穩(wěn)定的多元堿化合物的酸加成鹽。通過使用吡啶的酸式鹽可相對減弱酸的酸度，明顯緩和以往方法通過添加強(qiáng)酸等將系統(tǒng)內(nèi)的局部PH降低所引起的分解和雜質(zhì)生成等的問題。


圖I是2-[4-[2_(苯并咪唑-2-基硫)乙基]哌嗪-I-基]-N_[2，4-雙(甲硫基)-6-甲基-3-吡啶基]乙酰胺 一鹽酸鹽 0. 9水加成物的粉末X射線衍射圖。圖2是2-[4-[2_(苯并咪唑-2-基硫)乙基]哌嗪_1_基]_N_[2，4_雙(甲硫基)-6-甲基-3-吡啶基]乙酰胺 一鹽酸鹽 0. 9水加成物的TG-DSC測定的結(jié)果圖。圖3是2-[4-[2_(苯并咪唑-2-基硫)乙基]哌嗪_1_基]_N_[2，4_雙(甲硫基)-6-甲基-3-吡啶基]乙酰胺 四鹽酸鹽 2水加成物的粉末X射線衍射的圖。圖4是2-[4-[2_(苯并咪唑-2-基硫)乙基]哌嗪_1_基]_N_[2，4_雙(甲硫基)-6-甲基-3-吡啶基]乙酰胺 四鹽酸鹽 2水加成物的TG-DSC測定的結(jié)果圖。圖5是2-[4-[2_(苯并咪唑-2-基硫)乙基]哌嗪_1_基]_N_[2，4_雙(甲硫基)-6-甲基-3-吡啶基]乙酰胺 二硫酸鹽 I. 5水加成物的粉末X射線衍射的圖。圖6是2-[4-[2_(苯并咪唑-2-基硫)乙基]哌嗪_1_基]_N_[2，4_雙(甲硫 基)-6-甲基-3-吡啶基]乙酰胺 二硫酸鹽 I. 5水加成物的TG-DSC測定的結(jié)果圖。圖7是2-[4-[2_(苯并咪唑-2-基硫)乙基]哌嗪_1_基]_N_[2，4_雙(甲硫基)-6-甲基-3-吡啶基]乙酰胺 一硫酸鹽 4水加成物的粉末X射線衍射的圖。圖8是2-[4-[2_(苯并咪唑-2-基硫)乙基]哌嗪_1_基]_N_[2，4_雙(甲硫基)-6-甲基-3-吡啶基]乙酰胺 一硫酸鹽 4水加成物的TG-DSC測定的結(jié)果圖。圖9是2-[4-[2_(苯并咪唑-2-基硫)乙基]哌嗪_1_基]_N_[2，4_雙(甲硫基)-6-甲基-3-吡啶基]乙酰胺 一硫酸鹽的粉末X射線衍射的圖。圖10是2-[4-[2-(苯并咪唑-2-基硫)乙基]哌嗪_1_基]_N_[2，4_雙(甲硫基)-6-甲基-3-吡啶基]乙酰胺 一硫酸鹽TG-DSC測定的結(jié)果圖。圖11是2-[4-[2_(苯并咪唑-2-基硫)乙基]哌嗪_1_基]_N_[2，4_雙(甲硫基)-6-甲基-3-吡啶基]乙酰胺二馬來酸鹽的粉末X射線衍射的圖。圖12是2-[4-[2-(苯并咪唑-2-基硫)乙基]哌嗪_1_基]_N_[2，4_雙(甲硫基)-6-甲基-3-吡啶基]乙酰胺 二馬來酸鹽的TG-DSC測定的結(jié)果圖。 圖13和圖14是2-[4-[2-(5，6_ 二氟苯并咪唑_2_基硫)乙基]哌嗪-I-基]-N-[2，4-雙(2，2，2-三氟乙氧基)-6-甲基_3_吡啶基]乙酰胺和其一鹽酸鹽的TG-DTA測定的結(jié)果圖。圖15和圖16是2-[4-[2-(苯并咪唑-2-基硫)乙基]哌嗪_1_基]_N_[2，4_雙(2，2，2-三氟乙氧基)-6-甲基-3-吡啶基]乙酰胺和其二鹽酸鹽的TG-DTA測定的結(jié)果圖。圖17和圖18是2-[4-[2-(苯并Hg唑-2-基硫)乙基]哌嗪_1_基]_N_[2，4_雙(2，2，2-三氟乙氧基)-6-甲基-3-吡啶基]乙酰胺和其一鹽酸鹽的TG-DTA測定的結(jié)果圖。圖19和圖20是2- [4- [2-(苯并噻唑_2_基硫)乙基]哌嗪_1_基]-N- [2，6_ 二甲基-4-三氟甲基-3-吡啶基]乙酰胺和其二鹽酸鹽的TG-DTA測定的結(jié)果圖。圖21和圖22是2-[4-[2-(5_ 二氣甲基苯并嚼卩坐~2~基硫)乙基]喊嗪-I-基]-N-[2，4-雙(甲硫基)-6-甲基-3-吡啶基]乙酰胺和其一鹽酸鹽的TG-DTA測定的結(jié)果圖。圖23和圖24是2-[4-[2-(苯并叱卩生-2-基硫)乙基]哌嗪_1_基]_N_[2_ (2_甲氧基乙氧基)-4-(2, 2, 2_ 二氣乙氧基)_6_甲基-3-卩比唳基]乙酸胺和其一鹽酸鹽的TG-DTA測定的結(jié)果圖。
具體實施例方式本發(fā)明所用的多元堿化合物是具有一個或者一個以上強(qiáng)于吡啶的堿性部位的化合物，例如可以是同一分子中具有多個哌嗪基、叔氨基、仲氨基、伯氨基等的含氮化合物。作為多元堿化合物，較好是含氮有機(jī)化合物，更好是哌嗪衍生物。作為哌嗪衍生物，較好是式⑴所示的物質(zhì)
權(quán)利要求
1. 2-[4-[2-(5，6-二氟苯并咪唑-2-基硫)乙基]哌嗪-I-基]-N-[2，4-雙(2，2，2-三氟乙氧基)-6-甲基-3-吡啶基]乙酰胺 一鹽酸鹽結(jié)晶或者其水加成物、 2-[4-[2-(苯并咪唑-2-基硫)乙基]哌嗪-I-基]-N-[2，4-雙(2，2，2_三氟乙氧基)-6-甲基-3-吡啶基]乙酰胺 二鹽酸鹽結(jié)晶或者其水加成物、 2-[4-[2-(苯并吒唑-2-基硫)乙基]哌嗪-I-基]-N-[2，4-雙(2，2，2_三氟乙氧基)-6-甲基-3-吡啶基]乙酰胺 一鹽酸鹽結(jié)晶或者其水加成物、 2-[4-[2-(苯并噻唑-2-基硫)乙基]哌嗪-I-基]-N-[2，6-二甲基-4-三氟甲基-3-吡啶基]乙酰胺 二鹽酸鹽結(jié)晶或者其水加成物、 2-[4-[2-(5_三氟甲基苯并Hg唑-2-基硫)乙基]哌嗪-I-基]-N-[2，4-雙(甲硫基)-6-甲基-3-吡啶基]乙酰胺 一鹽酸鹽結(jié)晶或者其水加成物，或者· 2-[4-[2-(苯并曝唑-2-基硫)乙基]哌嗪-I-基]-N-[2-(2-甲氧基乙氧基)-4-(2，·2，2-二氟乙氧基)-6-甲基-3-卩比唳基]乙酸胺 一鹽酸鹽結(jié)晶或者其水加成物。
全文摘要
本發(fā)明涉及多元堿化合物的酸加成鹽或者其水加成物。通過本發(fā)明可簡單適當(dāng)?shù)貙⒍嘣獕A化合物酸加成鹽的酸的加成數(shù)變換為適合于該多元堿化合物的數(shù)。
文檔編號A61P13/12GK102702171SQ20121018948
公開日2012年10月3日 申請日期2004年2月27日 優(yōu)先權(quán)日2003年2月28日
發(fā)明者扇谷忠明, 松田隆行, 渋谷公幸 申請人:興和株式會社