專利名稱：一種鹽酸伊立替康注射液及其制備方法
技術領域：
本發(fā)明屬于西藥制劑技術領域，特別涉及一種鹽酸伊立替康注射液及其制備方法。
背景技術：
癌癥是常見多發(fā)病，嚴重危害著人民的生命和身體健康，由于癌癥發(fā)病的部位不同，可有各種不同的癌癥，如胃癌、食管癌、肺癌、骨癌、皮膚癌、腸癌、胃癌等等。我國腫瘤引起的死亡率在所有病因中居第2位(占17. 9%)，并且發(fā)病率呈上升趨勢，其中肺癌、腸癌的發(fā)病率較高。鹽酸伊立替康(Irinotecan hydrochloride)是喜樹堿的半合成衍生物能特異性抑制DNA拓撲異構酶I，從而達到抗腫瘤效果。它在大多數組織中被羧酸酯酶代謝為SN-38，而后者作用于提純的拓撲異構酶I的活性比伊立替康更強，且對幾種鼠和人腫瘤細胞系的細胞毒性也強于伊立替康。SN-38或伊立替康可誘導單鏈DNA損傷，從而阻斷DNA復制叉，由此產生細胞毒性。這種細胞毒性是時間依賴性的，并特異性作用于S期。在體外實驗中，并未發(fā)現伊立替康和SN-38可被P-糖蛋白MDR有效識別，且顯示出對阿霉素和長春花堿耐藥的細胞系仍有細胞毒作用。另外，在體內實驗中，伊立替康對鼠腫瘤模型顯示了廣譜的抗瘤活性(PP03胰導管腺癌，MA - 16/C乳腺癌，C38和C51結腸腺癌)并有抗人異種移植腫瘤的活性(C003胰導管腺癌，MA-16 /C乳腺癌，C38和C51結腸腺癌)并有抗人異種移植腫瘤的活性(Co-4結腸腺癌，MX-I乳腺癌，St-15和SC-6胃腺癌)，伊立替康對表達P-糖蛋白MDR的腫瘤(長春新堿和阿霉素耐藥的P3-88白血病)也有抗瘤活性。英國納普朗克 樂安公司在國內上市了鹽酸伊立替康注射液(商品名開普拓CAMPT0SAR )，有40mg和IOOmg(以鹽酸伊立替康三水合物計)等兩個規(guī)格。鹽酸伊立替康的化學名稱為(+)-(4S)_4，11-二乙基-4-羥基-9 [(4-哌啶基哌啶)羰基]-IH吡喃并[3，4，6，7]吲哚嗪[l，2b]喹啉-3，14-(4H-12H) - 二酮鹽酸鹽三水合物?；瘜W結構式為
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QH O遲發(fā)性腹瀉是鹽酸伊立替康的主要不良反應。在伊立替康化療期間，可能會發(fā)生2種類型的腹瀉早發(fā)性腹瀉(又稱乙酰膽堿能綜合征)和遲發(fā)性腹瀉。所謂遲發(fā)性腹瀉，是指在使用伊立替康24小時之后出現的與藥物相關的腹瀉。遲發(fā)性腹瀉會使患者發(fā)生以下情況①每天大便的次數超過化療前的正常大便次數；②出現軟便、稀便或水樣大便；③頻繁的腹痛和(或)腹部脹氣；④胃部疼痛；⑤感覺乏力，虛弱。在Saltz LB等人的研究中，伊立替康聯(lián)合5-FU/LV治療轉移性結直腸癌患者，遲發(fā)性腹瀉發(fā)生率為85%(I 4級)，其中3級為15%，4級為8%。在Douillard JY等人的研究中，伊立替康聯(lián)合5- FU/LV治療轉移性結直腸癌患者中遲發(fā)性腹瀉發(fā)生率為72%(1 4級)，其中，3級為10%，4級為4%。因此，通過制劑研究降低鹽酸伊立替康所產生的遲發(fā)性腹瀉不良反應，對癌癥病人的用藥依存性和治療效果均有積極的促進作用。CN101953781A公開了一種鹽酸伊立替康溶液型注射劑及其制備方法，該注射劑含緩沖鹽，不含穩(wěn)定劑山梨醇，緩沖鹽優(yōu)選乳酸及其鹽。 W02005117878公開了一種伊立替康制劑，是在由脂質膜形成的封閉囊泡中以至少0. 07mol/mol (藥物mol/膜總脂質mol)的濃度包埋伊立替康及/或其鹽制備而成。CN1994279A公開了一種注射用鹽酸伊立替康脂質體的制備方法，該方法通過將一定摩爾比的脂質混合物溶解于有機溶劑中，脂質溶液與緩沖液按照一定體積比混合，通過聚碳酸脂膜擠壓統(tǒng)一粒徑，并通過超濾除去有機溶劑，得到空白脂質體，加入鹽酸伊立替康溶液，并用PH調節(jié)劑調節(jié)pH值至堿性，制成載藥脂質體。上述兩種脂質體制劑的制備工藝復雜，且引入了有機溶劑，可能給注射劑帶來安全風險。綜上所述，現有技術公開的僅僅是如何解決鹽酸伊立替康制劑的穩(wěn)定性問題，尚沒有報道如何通過制劑手段降低伊立替康所產生的遲發(fā)性腹瀉不良反應。

發(fā)明內容
本發(fā)明的目的在于提供一種能夠降低由伊立替康所引起的遲發(fā)性腹瀉不良反應的鹽酸伊立替康注射液。本發(fā)明的具體技術方案如下
一種鹽酸伊立替康注射液，其組成為鹽酸伊立替康15g/L 25g/L，山梨醇17. 5g/L 22. 5g/L，其余為磷酸和注射用水，所述磷酸調節(jié)注射液pH至3. 0 3. 8。優(yōu)選的鹽酸伊立替康在溶液中的濃度為20g/L。所述磷酸的濃度為0. 3mol/L。本發(fā)明還涉及上述鹽酸伊立替康注射液的制備方法，包括如下步驟
(1)取處方量總體積75%-85%的注射用水于配料罐中，加入處方量的山梨醇，攪拌，再加入處方量的鹽酸伊立替康，于70°C ±5°C的溫度條件下攪拌混合；
(2)將步驟(I)得到的溶液降溫至30°C以下，加磷酸調節(jié)溶液的pH值至3.0 3. 8，加余量的注射用水定容；
(3)向步驟(2)得到的溶液中加入針用活性炭，攪拌15-45分鐘后過濾脫炭；
(4)步驟(3)得到的藥液經0.45Mm和0. 22Mfli的微孔濾膜過濾后，灌裝，加塞，軋口，滅菌，即得成品。步驟(2)中用于定容的注射用水的溫度低于30°C。步驟(3)中針用活性炭的加入量為溶液總重量的0. 1%。步驟(4)中的滅菌是在121°C的條件下滅菌15min。與現有技術相比，本發(fā)明涉及的鹽酸伊立替康注射液具有如下優(yōu)點(1)不良反應降低。通過動物試驗發(fā)現，本發(fā)明的鹽酸伊立替康注射液可以顯著降低伊立替康所產生的遲發(fā)性腹瀉的不良反應，這對癌癥病人的用藥依存性和治療效果均有積極的促進作用。
(2)穩(wěn)定性高。通過加速試驗驗證后發(fā)現，本發(fā)明的鹽酸伊立替康注射液在加速條件下，其性狀、酸度、溶液澄清度與顏色、不溶性微粒、可見異物、水分、有關物質、含量均符合規(guī)定。
(3)制作方法簡單，利于工業(yè)化大生產。
具體實施例方式以下通過實施例形式，對本發(fā)明涉及的鹽酸伊立替康注射液及其制備方法作進一步的詳細說明，但不應將此理解為本發(fā)明上述主題的范圍僅限于以下的實例，凡基于本發(fā)明上述內容所實現的技術均屬于本發(fā)明的范圍。實施例1-5鹽酸伊立替康注射液的制備
權利要求
1.一種鹽酸伊立替康注射液，其特征在于其組成為鹽酸伊立替康15g/L 25g/L，山梨醇17. 5g/L 22. 5g/L，其余為磷酸和注射用水，所述磷酸調節(jié)注射液pH至3. O 3. 8。
2.根據權利要求I所述的鹽酸伊立替康注射液，其特征在于鹽酸伊立替康在溶液中的濃度為20g/L。
3.根據權利要求I或2所述的鹽酸伊立替康注射液，其特征在于所述磷酸的濃度為O.3mol/L。
4.上述任ー權利要求所述的鹽酸伊立替康注射液的制備方法，其特征在于包括如下步驟 (1)取處方量總體積75%-85%的注射用水于配料罐中，加入處方量的山梨醇，攪拌，再加入處方量的鹽酸伊立替康，于70°C ±5°C的溫度條件下攪拌混合； (2)將步驟(I)得到的溶液降溫至30°C以下，加磷酸調節(jié)溶液的pH值至3.O 3. 8，加余量的注射用水定容； (3)向步驟(2)得到的溶液中加入針用活性炭，攪拌15-45分鐘后過濾脫炭； (4)步驟(3)得到的藥液經O.45ΜΠ1和O. 22Mm的微孔濾膜過濾后，灌裝，加塞，軋ロ，滅菌，即得成品。
5.根據權利要求4所述的鹽酸伊立替康注射液的制備方法，其特征在于步驟(2)中用于定容的注射用水的溫度低于30°C。
6.根據權利要求4或5所述的鹽酸伊立替康注射液的制備方法，其特征在于步驟(3)中針用活性炭的加入量為溶液總重量的O. I %。
7.根據權利要求4所述的鹽酸伊立替康注射液的制備方法，其特征在于步驟(4)中的滅菌是在121°C的條件下滅菌15min。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種鹽酸伊立替康注射液，其組成為鹽酸伊立替康15g/L～25g/L，山梨醇17.5g/L～22.5g/L，其余為磷酸和注射用水，所述磷酸調節(jié)注射液pH至3.0～3.8。本發(fā)明還涉及鹽酸伊立替康注射液的制備方法，與現有技術相比，本發(fā)明具有如下優(yōu)點(1)不良反應降低。通過動物試驗發(fā)現，本發(fā)明的鹽酸伊立替康注射液可以顯著降低伊立替康所產生的遲發(fā)性腹瀉的不良反應，這對癌癥病人的用藥依存性和治療效果均有積極的促進作用。(2)穩(wěn)定性高。通過加速試驗驗證后發(fā)現，其性狀、酸度、溶液澄清度與顏色、不溶性微粒、可見異物、水分、有關物質、含量均符合規(guī)定。(3)制作方法簡單，利于工業(yè)化大生產。
文檔編號A61K31/4745GK102670500SQ20121019523
公開日2012年9月19日 申請日期2012年6月14日 優(yōu)先權日2012年6月14日
發(fā)明者郭昭 申請人:南京臣功制藥股份有限公司