一種馬來酸匹杉瓊的脂質(zhì)體制劑及其制備工藝的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，公開了一種馬來酸匹杉瓊的脂質(zhì)體制劑及其制備工藝。本制劑由馬來酸匹杉瓊、磷脂、膽固醇及梯度建立物質(zhì)制備而成。該制備工藝包括制備空白脂質(zhì)體、梯度脂質(zhì)體、裝載藥物等步驟。制備工藝簡(jiǎn)單易行，所得制劑穩(wěn)定性好，包封率高，并可提高藥物的腫瘤靶向性并降低其毒副作用。
【專利說明】一種馬來酸匹杉瓊的脂質(zhì)體制劑及其制備工藝
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，具體涉及一種馬來酸匹杉瓊脂質(zhì)體制劑及其制備工藝。
【背景技術(shù)】
[0002]匹杉瓊(Pixantrone)是新一代蒽環(huán)類抗生素，與米托蒽醌具有相似的結(jié)構(gòu)及相當(dāng)?shù)目鼓[瘤活性，同時(shí)心臟毒性較小。它可以嵌入到DNA堿基之間從而阻斷DNA合成與轉(zhuǎn)錄，導(dǎo)致DNA鏈的交聯(lián)和鏈結(jié)構(gòu)的破壞；同時(shí)能夠抑制II型拓?fù)洚悩?gòu)酶的活性，從而導(dǎo)致基因組DNA的崩解。目前該化合物的藥用形式是其馬來酸鹽，即馬來酸匹杉瓊(BBR 2778，CAS號(hào)144675-97-8)。該藥物最初由佛蒙特州大學(xué)的研究員Miles P.Hacker以及PaulA.Krapcho合成并進(jìn)行體外細(xì)胞毒實(shí)驗(yàn),之后由意大利Novuspharma公司進(jìn)行開發(fā)并申請(qǐng)了注射劑專利(INJECTABLE PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS OF AN ANTHRACENEDIONEDERIVATIVE WITH ANT1-TUMORAL ACTIVITY.US 2006019983 IAl )，該專利提供了一種含有BBR 2778的凍干粉針劑。2003年，美國(guó)Cell Therapeutics公司并購(gòu)Novuspharma而獲得該藥物。BBR 2778的現(xiàn)有劑型為注射劑，美國(guó)FDA正在對(duì)其治療復(fù)發(fā)或頑固性侵潤(rùn)性非霍其金淋巴瘤的上市申請(qǐng)進(jìn)行復(fù)審，預(yù)計(jì)在2012年將會(huì)獲得批準(zhǔn)，BBR 2778用于實(shí)體瘤的治療亦在臨床研究當(dāng)中。
[0003]馬來酸匹杉瓊(BBR2778)的結(jié)構(gòu)見下:
【權(quán)利要求】
1.一種馬來酸匹杉瓊的脂質(zhì)體，其特征在于脂質(zhì)體含有馬來酸匹杉瓊、磷脂、膽固醇、梯度建立物質(zhì)；同時(shí)滿足，膽固醇與磷脂的重量比為1:2~1:10，磷脂與馬來酸匹杉瓊的重量比為3:1~30:1。
2.如權(quán)利要求1所述的馬來酸匹杉瓊脂質(zhì)體，其特征在于，所述磷脂為甘油磷脂或鞘磷脂，選自天然磷脂、半合成磷脂以及人工合成磷脂中的一種或多種。
3.如權(quán)利要求1所述的馬來酸匹杉瓊脂質(zhì)體，其特征在于，所述磷脂選自大豆磷脂、氫化大豆磷脂、蛋黃磷脂、氫化蛋黃磷脂、二硬脂酰磷脂酰膽堿、二棕櫚酰磷脂酰膽堿、二油酰磷脂酰膽堿、二肉豆蘧酰磷脂酰膽堿、二反式油酰磷脂酰膽堿、二肉豆蘧酰磷脂酰膽堿、二山崳酰磷脂酰膽堿、1-棕櫚酰-2-油酰磷脂酰膽堿、單棕櫚酰磷脂酰膽堿、單硬酯酰膽堿、蛋黃脂酰磷脂酰乙醇胺、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺、二棕櫚酰磷脂酰乙醇胺、二油酰磷脂酰乙醇胺、二肉豆蘧酰磷脂酰乙醇胺、蛋黃磷脂酰甘油、大豆磷脂酰甘油、二硬脂酰磷脂酰甘油、二棕櫚酰磷脂酰甘油、二油酰磷脂酰甘油、二肉豆蘧酰磷脂酰甘油、大豆磷脂酰絲氨酸、二硬脂酰磷脂酰絲氨酸、二棕櫚酰磷脂酰絲氨酸、二油酰磷脂酰絲氨酸、二肉豆蘧酰磷脂酰絲氨酸、蛋黃鞘磷脂、二硬脂酰鞘磷脂、二棕櫚酰鞘磷脂、大豆磷脂酰肌醇、二棕櫚酰磷脂酰肌醇、二油酰磷脂酰肌醇、大豆磷脂酸、蛋黃磷脂酸、二肉豆蘧酰磷脂酸、二棕櫚酰磷脂酸中的一種或多種。
4.如權(quán)利要求1所述的馬來酸匹杉瓊脂質(zhì)體，其特征在于，所述梯度建立物質(zhì)選自枸櫞酸-枸櫞酸鈉溶液、酒石酸-酒石酸鈉溶液、蘋果酸-蘋果酸鈉溶液、磷酸二氫鈉溶液、枸櫞酸銨溶液、枸櫞酸三乙胺溶液、磷酸二氫銨溶液、蔗糖八硫酸酯三乙胺溶液中的一種或多種。
5.如權(quán)利要求1所述的馬來酸匹杉瓊脂質(zhì)體，其特征在于，所述脂質(zhì)體中進(jìn)一步含有多陰離子大分子，多陰離子大分子選自海藻酸、右旋糖酐硫酸酯、硫酸葡聚糖、聚谷氨酸、植酸、乳糖酸、果糖酸、透明質(zhì)酸或它們的鹽及復(fù)合物中的一種或多種。
6.如權(quán)利要求1所述的馬來酸匹杉瓊脂質(zhì)體，其特征在于，所述梯度建立物質(zhì)選自枸櫞酸-枸櫞酸鈉溶液、酒石酸-酒石酸鈉溶液、蘋果酸-蘋果酸鈉溶液、磷酸二氫鈉溶液中的一種或多種。
7.如權(quán)利要求6所述的馬來酸匹杉瓊脂質(zhì)體，其特征在于，脂質(zhì)體中進(jìn)一步加入磷酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鈉、氫氧化鈉中的一種或多種作為PH調(diào)節(jié)劑。
8.如權(quán)利要求1所述的馬來酸匹杉瓊脂質(zhì)體，其中進(jìn)一步包含聚乙二醇與磷脂連接形成的親水性高分子脂質(zhì)衍生物、聚乙二醇與膽固醇連接形成的親水性高分子脂質(zhì)衍生物、聚乙烯吡咯烷酮與脂質(zhì)相連形成的親水性高分子脂質(zhì)衍生物，親水性高分子脂質(zhì)衍生物與磷脂的摩爾比為1:10~1:40。
9.制備權(quán)利要求1至8中任何一項(xiàng)所述的馬來酸匹杉瓊脂質(zhì)體的工藝，該工藝含有以下步驟: (a)制備空白脂質(zhì)體: 在50-70℃:下以乙醇、乙醇-水混合溶劑作為溶媒溶解磷脂、膽固醇和可以選擇性加入的親水性高分子脂質(zhì)衍生物的混合物，得到脂質(zhì)混合物，磷脂重量與溶媒的體積之比約為l:fl:6 (g/mL)；在此步驟中，脂質(zhì)混合物還可以采用如下方法制備:在5(T70 °C下使用叔丁醇或叔丁醇-水混合溶劑作為溶媒溶解磷脂、膽固醇和可以選擇性加入的親水性高分子脂質(zhì)衍生物的混合物，將此混合物進(jìn)行凍干得到脂質(zhì)混合物； 在5(T70 °C下將脂質(zhì)混合物與濃度為0.05、.4 mol/L的梯度建立物質(zhì)溶液混合并攪拌，得到脂質(zhì)體初品；將所得的脂質(zhì)體初品通過微射流、擠出、高壓均質(zhì)或超聲減小粒徑，得到空白脂質(zhì)體； (b):建立脂質(zhì)體跨膜離子梯度，獲得梯度脂質(zhì)體； (c):將(b)所得的梯度脂質(zhì)體混懸液與馬來酸匹杉瓊?cè)芤夯旌?，?5-65°C下孵育8-30min,得到馬來酸匹杉瓊脂質(zhì)體。
10.一種藥物組合物，其含有權(quán)利要求1至權(quán)利要求9中任何一項(xiàng)中所述的馬來酸匹杉瓊脂質(zhì)體以及至少一種藥學(xué)上可接受的附加劑。
【文檔編號(hào)】A61K9/127GK103479578SQ201210195910
【公開日】2014年1月1日 申請(qǐng)日期:2012年6月14日 優(yōu)先權(quán)日:2012年6月14日
【發(fā)明者】鄧意輝, 翟文君, 駱翔, 佘振南, 歐瀚杰 申請(qǐng)人:沈陽(yáng)藥科大學(xué)