專(zhuān)利名稱(chēng)：一種伊拉地平控釋片、制備方法及其應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及ー種藥物制劑，更具體的說(shuō)涉及一種伊拉地平控釋片、制備方法及其應(yīng)用。
背景技術(shù)：
伊拉地平(又名依拉地平、易拉地平)，化學(xué)名異丙基甲基(±)-4-(4_苯駢呋咱基)-1，4- ニ氫-2，6- ニ甲基-3，6-吡啶ニ羧酸酷。是ー種新型的ニ氫吡啶類(lèi)鈣通道阻滯齊U，如其它ニ氫吡啶類(lèi)藥物一祥，通過(guò)阻滯跨膜鈣離子內(nèi)流，有效地選擇性抑制去極化引起的收縮.而在心肌和血管平滑肌上發(fā)揮作用。本品具有較強(qiáng)的血管擴(kuò)張作用，而無(wú)心臟抑制作用，幾乎不引起反射性心動(dòng)過(guò)速。臨床和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明，該藥具有明顯的降壓作用和抗動(dòng)脈粥樣硬化作用，通過(guò)維持或恢復(fù)左心室內(nèi)皮下的血流，防止局部缺血性損害，改善心絞 痛及充血性心カ衰竭病人的運(yùn)動(dòng)量，在治療高血壓的同吋，對(duì)心臟有保護(hù)作用。伊拉地平能増加鈉離子和水的排泄，有利尿作用，能擴(kuò)張腎輸出動(dòng)脈和輸出動(dòng)脈，減少腎毛細(xì)血管壓，對(duì)腎有保護(hù)作用。中國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)(201110308497. X)公開(kāi)了ー種伊拉地平緩釋片及其制備方法，通過(guò)將伊拉地平加入適當(dāng)?shù)妮o料制備成單室雙層型滲透泵制劑，使的伊拉地平以近似恒定的速度釋放，達(dá)到血藥濃度穩(wěn)定持久，降低峰谷現(xiàn)象，減少服藥次數(shù)的目的。該制劑的特點(diǎn)是由半透膜包裹，內(nèi)含由伊拉地平及可吸收水分的霧藥理活性的成分制成的含藥層、由可溶脹物質(zhì)組成的助推層，藥片在吸收水分后膨脹，伊拉地平從激光打制的小孔釋放出來(lái)。擇時(shí)釋藥系統(tǒng)是近年來(lái)發(fā)展的新型控釋制劑，該系統(tǒng)可在疾病發(fā)作的重要時(shí)刻，自動(dòng)釋放有效劑量的藥物，保證療效，并降低毒副作用。心血管類(lèi)疾病具有明顯的時(shí)辰依賴(lài)性，科學(xué)家通過(guò)大量的臨床實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，從凌晨特別是起床前后至中午11，12點(diǎn)鐘左右，此類(lèi)疾病的發(fā)作頻率較高。專(zhuān)家建議最好在這段時(shí)間內(nèi)提供有效血濃，以達(dá)到預(yù)防和治療的效果。目前研究較多的脈沖式釋藥系統(tǒng)雖然具有擇時(shí)效果，但釋藥時(shí)間很短，無(wú)法滿(mǎn)足治療需求，因而延遲起釋型控釋片(成為ロ服擇時(shí)釋藥系統(tǒng)研究的新方向。

發(fā)明內(nèi)容
為解決治療心血管疾病藥物需要擇時(shí)釋藥的問(wèn)題，本發(fā)明提供了一種片芯緩釋骨架與外出控釋包衣相結(jié)合的延時(shí)控釋片劑；控釋包衣的存在，不僅造成釋藥時(shí)滯，而且可影響內(nèi)芯片的釋放動(dòng)力學(xué)。當(dāng)該釋藥系統(tǒng)置于溶出介質(zhì)中，在溶媒的作用下，外衣層不斷被溶蝕剝落，當(dāng)溶蝕到一定厚度時(shí)，溶媒滲入片芯，片芯表面藥物溶解，擴(kuò)散通過(guò)殘存的外衣層釋放，隨著溶媒的進(jìn)ー步滲入，整個(gè)骨架不斷溶蝕，藥物在骨架的溶蝕過(guò)程中近似于恒速釋放。通過(guò)改變外衣層的組成，可調(diào)節(jié)外衣層的水化速度、溶蝕速度及溶脹速度，最終制得具有不同釋藥時(shí)滯和釋藥速率的伊拉地平控釋片。同時(shí)，作為片芯緩釋材料的磷脂酰膽堿還具有分解油脂的作用，可增進(jìn)血液循環(huán)，改善血清脂質(zhì)，清除過(guò)氧化物，使血液中膽固醇及中性脂肪含量降低，減少脂肪在血管內(nèi)壁的滯留時(shí)間，促進(jìn)粥樣硬化斑的消散，防止由膽固醇引起的血管內(nèi)膜損傷。研究證明，服用磷脂酰膽堿對(duì)高血脂和高膽固醇具有顯著的功效，因而可預(yù)防和治療高血壓、心肌梗塞、腦溢血等動(dòng)脈硬化癥。另外，磷脂酰膽堿不但可以預(yù)防脂肪肝，還能促進(jìn)肝細(xì)胞再生，同時(shí)，磷脂酰膽堿可降低血清膽固醇含量，防止肝硬化并有助于肝和腎臟功能的恢復(fù)。本發(fā)明所提供的控釋片通過(guò)延緩水分滲入片芯的時(shí)間來(lái)控制釋藥時(shí)滯，為此需要在外衣層中加入大量疏水性物質(zhì)，鑒于脂蠟類(lèi)物質(zhì)在胃腸道中溶蝕不規(guī)則，且消耗膽汁，增加胃腸道負(fù)擔(dān)，我們選用了こ基纖維素(EC)?？紤]到EC偏于剛性，片芯的輕微膨脹即可將其撐破，需要在外衣層中加入適量的親水凝膠類(lèi)物質(zhì)如羥丙基甲基纖維素(HPMC)，利用凝膠的彈變性改善外衣層的物理性質(zhì)，以達(dá)到預(yù)期的釋藥效果。處方中大量的EC造成了制粒的困難，適量聚こ烯吡咯烷酮(PVP)的加入可明顯改善這種狀況，微晶纖維素(MCC)的加入改善了衣層的可壓性及光潔度。
一種伊拉地平控釋片，所述控釋片由含有伊拉地平的控釋片芯和控釋包衣兩部分組成。所述控釋片芯包括伊拉地平、磷脂酰膽堿、こ基纖維素和羥丙基甲基纖維素。所述控釋片芯由伊拉地平、磷脂酰膽堿、こ基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚こ烯吡咯烷組成和硬脂酸鎂。所述控釋包衣由羥丙基甲基纖維素、こ基纖維素、聚こ烯吡咯烷酮和、微晶纖維素和硬脂酸鎂組成。所述的羥丙基甲基纖維素的用量為控釋包衣質(zhì)量的的5-20%。一種伊拉地平控釋片的制備方法，為將伊拉地平、磷脂酰膽堿、こ基纖維素、羥丙基甲基纖維素和聚こ烯吡咯烷混合均勻，濕法制粒，干燥，加入硬脂酸鎂壓片制成片芯；將控釋包衣原料中的羥丙基甲基纖維素、こ基纖維素、聚こ烯吡咯烷酮和微晶纖維素濕法制粒，干燥，混入硬脂酸鎂，得到包衣混合料；取包衣混合料中的一半，放入沖模內(nèi)，將片芯放在在沖模中心，再放入另外一半的包衣混合料，壓片的到伊拉地平控釋片。所述壓片的壓カ為9kg · Iimr1-Ilkg · mnT1。上述的伊拉地平控釋片在制備治療糖尿病腎病藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明的有益技術(shù)效果是本發(fā)明提供了ー種具有延遲釋放時(shí)間的控釋片劑，解決了心血管疾病具有明顯的時(shí)辰依賴(lài)性的給藥問(wèn)題，同時(shí)在片劑中添加了磷脂酰膽堿，控釋片劑對(duì)糖尿病腎病具有一定的治療效果。


圖I壓片包衣和片芯在體外釋放的比較；圖2不同濃度控釋片芯(PE)對(duì)PPARP的相對(duì)激活效應(yīng)；圖3不同濃度控釋片芯(PE)對(duì)PPAR Y的相對(duì)激活效應(yīng)。
具體實(shí)施例方式實(shí)施例I伊拉地平控釋片的制備 控釋片芯的處方為伊拉地平20mg，磷脂酰膽堿40mg，HPMC K15M 40mg, EC100cp30mg, PVP K3020mg ;控釋包衣的處方為HPMC K15M 37. 5mg, EC 0. OlPa · s 112. 5mg,PVP K3060mg, MCC 90mg。將伊拉地平、磷脂酰膽堿、こ基纖維素、羥丙基甲基纖維素和聚こ烯吡咯烷混合均勻，濕法制粒，干燥，加入硬脂酸鎂壓片制成控釋片芯；將控釋包衣原料中的羥丙基甲基纖維素、こ基纖維素、聚こ烯吡咯烷酮和微晶纖維素濕法制粒，干燥，混入硬脂酸鎂，得到包衣混合料；取包衣混合料中的一半，放入沖模內(nèi)，將控釋片芯放在在沖模中心，再放入另外一半的包衣混合料，壓片的到伊拉地平控釋片。實(shí)施例2伊拉地平控釋片和控釋片芯的體外釋放比較取實(shí)施例提供的伊拉地平控釋片和控釋片芯，通過(guò)的用中國(guó)藥典2010年版溶出度測(cè)定法第一法的裝置，以蒸餾水900mL為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為IOOr IirT1,溫度為(37 ± O. 5) °C，依法操作，于I，2，3，4，5，6，8，10，12和14h分別取溶液5mL,濾過(guò)，并即時(shí)補(bǔ)充水5mL。部分樣品溶液用蒸餾水進(jìn)行稀釋?zhuān)笥?36nm處測(cè)定紫外吸光度，通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)曲線計(jì)算不同時(shí)間點(diǎn)藥物釋放百分率。 延遲起釋型控釋片中最關(guān)鍵的指標(biāo)是釋藥時(shí)滯(Tlag)，釋藥時(shí)滯可通過(guò)如下方法確定藥物開(kāi)始釋放后，基本維持零級(jí)釋放，將此段曲線進(jìn)行線性模擬后延長(zhǎng)，其與時(shí)間軸的交點(diǎn)即為T(mén)lag另ー考察指標(biāo)是釋藥時(shí)滯后的釋藥速率，將體外釋放數(shù)據(jù)用零級(jí)動(dòng)力學(xué)方程處理R% = k (t~TlaJ +bR%為累積釋放百分率，k為釋藥速率。分別采用Higuchi模型、Hixson-Crowell溶蝕模型和Peppa’s方程對(duì)藥物釋放曲線進(jìn)行擬合，根據(jù)釋藥參數(shù)推測(cè)釋藥機(jī)制。通過(guò)測(cè)定伊拉地平控釋片在釋藥時(shí)滯后不同時(shí)間點(diǎn)的體積，建立體積同釋藥比例間的關(guān)系。體積測(cè)定精密移取蒸餾水5mL至ー潔凈的離心管中，稱(chēng)量水的重量，得水的密度。依制備項(xiàng)下所述壓制包芯片，按釋放度測(cè)定條件進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，分別與加樣后5，6，7，8，9，10和Ilh取出藥片，小心放入盛有蒸餾水5mL的離心管中，記錄液面體積變化。然后將該離心管洗浄、烘干，加入至液面體積的水，稱(chēng)重，即可求得測(cè)試片在不同時(shí)刻的體積。實(shí)施例3不同控釋包衣對(duì)伊拉地平控釋片釋藥行為的影響固定實(shí)施I提供的伊拉地平控釋片的控釋片芯處方，單獨(dú)考察控釋包衣中聚合物的類(lèi)型、規(guī)格、用量及壓片壓力對(duì)釋藥行為的影響。羥丙基甲基纖維素(HPMC)用量按照伊拉地平控釋片制備方法，分別制備衣層含5%,7. 5%, 10%, 12. 5%, 15%, 17. 5%, 20% HPMCK4M的伊拉地平控釋片并測(cè)定藥物釋放曲線；羥丙基甲基纖維素(HPMC)粘度按照伊拉地平控釋片的制備方法，分別用不同粘度的HPMC (E50，K4M，K15M，K100M)制備伊拉地平控釋片并測(cè)定藥物釋放曲線；聚こ烯吡咯烷酮K30用量按照伊拉地平控釋片的制備方法，分別制備衣層含10%, 15%,20%,25%,30% PVP K30的伊拉地平控釋片并測(cè)定藥物釋放曲線；こ基纖維素(EC)粘度按照伊拉地平控釋片的制備方法.分別用不同粘度的EC(ethocel7X 10_3，IX 10_2和IOPa · S)制備伊拉地平控釋片并測(cè)定藥物釋放曲線；壓片壓力分別在不同壓カ下制備不同硬度的伊拉地平控釋片并測(cè)定藥物釋放曲線。
處方設(shè)計(jì)的基本思路是通過(guò)延緩水分滲入片芯的時(shí)間來(lái)控制釋藥時(shí)滯，為此需要在外衣層中加入大量疏水性物質(zhì)，鑒于脂蠟類(lèi)物質(zhì)在胃腸道中溶蝕不規(guī)則，且消耗膽汁，增加胃腸道負(fù)擔(dān)，我們選用了乙基纖維素(EC)?？紤]到EC偏于剛性，片芯的輕微膨脹即可將其撐破，需要在外衣層中加入適量的親水凝膠類(lèi)物質(zhì)如羥丙基甲基纖維素(HPMC)，利用凝膠的彈變性改善外衣層的物理性質(zhì)，以達(dá)到預(yù)期的釋藥效果。處方中大量的EC造成了制粒的困難，適量聚乙烯吡咯烷酮(PVP)的加入可明顯改善這種狀況，微晶纖維素(MCC)的加入改善了衣層的可壓性及光潔度。伊拉地平伊拉地平控釋片和內(nèi)芯片兩種制劑的體外釋放曲線見(jiàn)圖I所示。伊拉地平控釋片不僅具有明顯的時(shí)滯，而且釋放動(dòng)力學(xué)發(fā)生了變化；內(nèi)芯片釋放符合Higuchi模型R% = O. 04+34. 66t1/2，Y = O. 996 ；伊拉地平控釋片的釋放，在釋藥時(shí)滯后，近似于零級(jí)釋放R% = 6. 50+9. 601 (t_Tlag)，Y = O. 993。用Peppa’s方程(Qt = ktn, Qt為藥物在t時(shí)刻的累積釋放百分?jǐn)?shù),t為釋藥時(shí)間， k為釋藥速率常數(shù))對(duì)兩種制劑釋放數(shù)據(jù)進(jìn)行擬合，釋藥參數(shù)η分別為O. 499和O. 795，介于O. 45 O. 89，理論上都屬于藥物擴(kuò)散和骨架溶蝕的協(xié)同作用。分別用擴(kuò)散模型和溶蝕模型對(duì)以上兩組數(shù)據(jù)進(jìn)行擬合，可得內(nèi)芯片R%=O. 04+0. 3466t1/2，Y = O. 996 (擴(kuò)散模型) 伊拉地平控釋片(1_R%)1/3 = I. 03-0. 0685 (t_Tlag)，Y = O. 995(溶蝕模型)內(nèi)芯片的釋放用擴(kuò)散模型嵌合線性良好，伊拉地平控釋片的釋放用溶蝕模型嵌合線性良好，表明內(nèi)芯片中藥物釋放以擴(kuò)散機(jī)制為主，而經(jīng)干壓包衣技術(shù)制成伊拉地平控釋片后，藥物釋放以溶蝕機(jī)制為王。釋藥比例與體積之間有良好的線性關(guān)系-129. 54V+157. 48，Y=O. 996隨體積的減小，藥物釋放量增加，進(jìn)一步證明了伊拉地平控釋片中藥物主要是通過(guò)溶蝕機(jī)制釋放。Tlag及釋藥速率(k)的結(jié)果見(jiàn)表I。隨著HPMC用量或粘度增加，外衣層中凝膠層強(qiáng)度增加，溶蝕速度減慢，因而釋藥時(shí)滯延長(zhǎng)，釋藥速率減慢。釋藥時(shí)滯與HPMC的含量呈線性關(guān)系，其回歸方程為T(mén)lag=2. 20+0. 2457 X Whpmc, y=0. 992當(dāng)HPMC含量小于一定范圍時(shí)，無(wú)法形成連續(xù)性凝膠，反而是局部迅速水化、膨脹， 使外衣層快速崩解，故而時(shí)滯很短。Tlag及k見(jiàn)表I所示。PVP濃度在15% 25%時(shí)，Tlag及k幾乎一致；小于15%時(shí)， Tlag延長(zhǎng)，k減慢；大于25%時(shí)，Tlag縮短，k加快。因PVP的親水性極強(qiáng)，在溶媒的作用下， 可快速溶解，溶解后在外衣層中留下孔隙，PVP的量越大，孔隙數(shù)越多，孔徑越大，水分的攝入速率及凝膠的溶蝕速率相應(yīng)增大，因而時(shí)滯縮短、釋藥加快。當(dāng)PVP用量在15% 25% 變化時(shí)，可能不會(huì)對(duì)外衣層的溶蝕行為造成顯著性影響，因而Tlag及k幾乎無(wú)變化。表I伊拉地平控釋片的延時(shí)(Tlag)和釋放率(k)效果
權(quán)利要求
1.一種伊拉地平控釋片，其特征在干所述緩釋片由含有伊拉地平的控釋片芯和控釋包衣兩部分組成。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的伊拉地平控釋片，其特征在干所述控釋片芯包括伊拉地 平、磷脂酰膽堿、こ基纖維素和羥丙基甲基纖維素。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的伊拉地平控釋片，其特征在干所述控釋片芯由伊拉地平、磷脂酰膽堿、こ基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚こ烯吡咯烷組成和硬脂酸鎂。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的伊拉地平控釋片，其特征在于所述控釋包衣由羥丙基甲基纖維素、こ基纖維素、聚こ烯吡咯烷酮、微晶纖維素和硬脂酸鎂組成。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的伊拉地平控釋片，其特征在干所述的羥丙基甲基纖維素的用量為控釋包衣質(zhì)量的的5-20%。
6.一種伊拉地平控釋片的制備方法，其特征在于將伊拉地平、磷脂酰膽堿、こ基纖維素、羥丙基甲基纖維素和聚こ烯吡咯烷混合均勻，濕法制粒，干燥，加入硬脂酸鎂壓片制成片芯; 將控釋包衣原料中的羥丙基甲基纖維素、こ基纖維素、聚こ烯吡咯烷酮和微晶纖維素濕法制粒，干燥，混入硬脂酸鎂，得到包衣混合料； 取包衣混合料中的一半，放入沖模內(nèi)，將片芯放在在沖模中心，再放入另外一半的包衣混合料，壓片的到伊拉地平控釋片。
7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的伊拉地平控釋片的制備方法，其特征在于所述壓片的壓カ為 9kg · mm i_ll kg · mm、
8.權(quán)利要求1-4所述的伊拉地平控釋片在制備治療糖尿病腎病藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種伊拉地平控釋片,所述控釋片由含有伊拉地平的控釋片芯和緩釋包衣兩部分組成；本發(fā)明提供了一種具有延遲釋放時(shí)間的控釋片劑，解決了心血管疾病具有明顯的時(shí)辰依賴(lài)性的給藥問(wèn)題，同時(shí)在片劑中添加了磷脂酰膽堿，控釋片劑對(duì)糖尿病腎病具有一定的治療效果。
文檔編號(hào)A61P3/10GK102688215SQ201210201000
公開(kāi)日2012年9月26日 申請(qǐng)日期2012年6月18日 優(yōu)先權(quán)日2012年6月18日
發(fā)明者何遠(yuǎn)東, 姜艷紅, 李小林, 楊莉, 梅勇, 羅磊, 賀代瓊, 馬貴勇 申請(qǐng)人:重慶康刻爾制藥有限公司