一種制備氯沙坦鉀氫氯噻嗪組合物的方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種制備氯沙坦鉀氫氯噻嗪組合物的方法，該方法將氯沙坦鉀與氫氯噻嗪分別干法制粒，并將干法制粒后的氫氯噻嗪進行包衣，再將氯沙坦鉀顆粒與氫氯噻嗪包衣顆粒混合均勻，壓片或裝入膠囊。本方法可以有效控制有關(guān)物質(zhì)的含量，保證主藥的含量均勻度，降低不良反應(yīng)發(fā)生，達到良好的降壓效果。
【專利說明】一種制備氯沙坦鉀氫氯噻嗪組合物的方法
發(fā)明領(lǐng)域
[0001]本發(fā)明涉及治療高血壓藥物制劑的制備方法，具體的為氯沙坦鉀氫氯噻嗪組合物的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]高血壓是一種以動脈血壓持續(xù)升高為主要表現(xiàn)的慢性疾病，常引起心、腦、腎等重要器官的病變并出現(xiàn)相應(yīng)的后果。高血壓病的治療需要長期用藥，一般從小劑量開始，逐漸加大劑量，對于接受一種藥物治療而血壓未能控制的病人一般有3種對策，一是加大原來藥物的劑量，但將有可能帶來降壓作用不見增強而不良反應(yīng)增加的后果；二是換用另一種藥，但如果換藥之后的效果也不理想，很容易導致病人的順應(yīng)性降低；三是聯(lián)合用藥，經(jīng)研究表明，血壓控制良好的病人中有2/3是聯(lián)合用藥。聯(lián)合用藥時藥物之間有協(xié)同作用，增加降壓的效果，還可以避免某一種藥物用量過大而增大不良反應(yīng)。
[0003]氯沙坦鉀為血管緊張素II受體阻斷藥，為強效的血管收縮劑，血管緊張素II受體分為ATl受體和AT2受體，氯沙坦鉀競爭性阻斷ATl受體，產(chǎn)生血管收縮和醛固酮釋放在內(nèi)的多種重要的生物學效應(yīng)，氯沙坦鉀及其具有藥理活性的羧酸代謝產(chǎn)物可以阻斷任何來源或任何途徑合成的血管緊張素II受體所產(chǎn)生的相應(yīng)的生理作用。
[0004]氫氯噻嗪為利尿藥，由于排鈉將血管壁細胞內(nèi)鈉離子含量減少，經(jīng)Na+-Ca2+交換機制，使細胞內(nèi)Ca2+減少，因而血管平滑肌舒張；細胞內(nèi)Ca2+的減少使血管平滑肌對收縮血管物質(zhì)如去甲腎上腺素等的反應(yīng)性降低。氫氯噻嗪可降低高血壓并發(fā)癥如腦卒中和心力衰竭的并發(fā)率和死亡率，與其他降壓藥聯(lián)合使用可以增強其他降壓藥的作用。
[0005]氯沙坦鉀與氫氯噻嗪聯(lián)合用藥可以對降低血壓有協(xié)同作用，與單獨使用其中任一成份相比，降低血壓效果更好。作 為利尿作用的結(jié)果，氫氯噻嗪增加血漿腎素活性、增加醛固酮分泌、降低血鉀、增加血管緊張素II水平，而氯沙坦可阻斷所有與血管緊張素II有關(guān)的生理作用，并通過抑制醛固酮而減少與利尿劑相關(guān)的鉀丟失；氯沙坦有輕微和短暫的促尿酸尿作用，氫氯噻嗪可引起尿酸中度升高，聯(lián)合使用氯沙坦和氫氟噻嗪可減輕利尿劑所致的高尿酸血癥。
[0006]已有文獻報道了解決氯沙坦鉀氫氯噻嗪在制備過程中遇到的技術(shù)問題，氫氯噻嗪易發(fā)生降解，主要降解產(chǎn)物:4_氨基-6-氯-1，3-苯二磺酰胺(DSA)，濕法制粒無法得到穩(wěn)定的氫氯噻嗪，在進行影響因素高溫試驗及加速試驗過程中，DSA會不斷升高，CN201010597431.2中公開了在處方中加入少量的酸性物質(zhì)的方法，該方法可以防止DSA升高。為了克服在制備氯沙坦鉀和氫氯噻嗪過程中，藥物間相互作用，影響藥物釋放，CN201010560566.1中公開了采用濕法制粒工藝制備兩種顆粒，使氯沙坦鉀和氫氯噻嗪有較高的穩(wěn)定性和生物利用度。
[0007]CN201010597431.2中公開了將氯沙坦鉀和氫氯噻嗪與藥用輔料混合均勻，干法制粒，壓片。由于氫氯噻嗪性質(zhì)不穩(wěn)定，在與氯沙坦鉀和其他輔料長期接觸過程中，容易發(fā)生反應(yīng)，而使藥物的有關(guān)物質(zhì)增加，藥物含量降低，增大不良反應(yīng)發(fā)生的幾率。主藥與輔料的直接混合也加大了物料混勻的難度，容易導致藥物的含量均勻度差。
[0008]CN200910070305.9中公開了將氯沙坦鉀與氫氯噻嗪分別與藥用輔料進行濕法制粒，再將兩種顆?；旌蠅浩?，包衣，得氯沙坦鉀氫氯噻嗪片。該方法將氯沙坦鉀與氫氯噻嗪分別進行制粒，然后再混合，壓片，減少了氫氯噻嗪與氯沙坦鉀和其他輔料接觸的機會，但是采用濕法制粒時，氫氯噻嗪與水接觸，對于氫氯噻嗪不穩(wěn)定性質(zhì)，在水的媒介作用下，更容易發(fā)生反應(yīng)，從而使氯沙坦鉀氫氯噻嗪片的質(zhì)量降低，給患者用藥的療效和安全性帶來風險。
[0009]本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知，片劑或膠囊是藥用活性成分口服給藥的典型制劑和臨床應(yīng)用最廣泛的劑型之一，其制備方法主要包括直接壓片、濕法制?；蚋煞ㄖ屏：髩浩蛑苯友b入膠囊。其中所選擇的制備方法和輔料的種類均要求其能夠保持藥用成分的穩(wěn)定性，并且能夠保證所述制劑具有良好的崩解能力和溶出度。
[0010]上述制備方法中，直接壓片法不用制粒、干燥等過程，能夠減少有關(guān)物質(zhì)的產(chǎn)生并降低生產(chǎn)成本，提高片劑質(zhì)量，但此方法粉末流動性差、片重差異大、容易出現(xiàn)裂片及脆碎度不合格等現(xiàn)象；濕法制粒的顆粒具有外形美觀、流動性好、壓縮成型性好等優(yōu)點，但對于熱敏性和濕敏性的活性成分不宜采用此方法；干法制粒的最大優(yōu)點在于物料不需經(jīng)過濕熱的過程，可以縮短工時，并可減少生產(chǎn)設(shè)備，尤其對受濕熱易變質(zhì)的藥物來說，可提高產(chǎn)品的質(zhì)量，并且該法所需輔料少，有利于提高制劑的穩(wěn)定性、崩解度，應(yīng)用此方法的關(guān)鍵是輔料和制備方法的選擇。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0011]本發(fā)明人通過大量試驗，開發(fā)出氯沙坦鉀氫氯噻嗪組合物制備的新方法，該方法可以減少有關(guān)物質(zhì)的產(chǎn)生，提高藥物含量均勻度等。本發(fā)明是將氯沙坦鉀與氫氯噻嗪分別干法制粒，并將干法制粒后的氫氯噻嗪進行包衣，再將氯沙坦鉀顆粒與氫氯噻嗪包衣顆?；旌暇鶆?，壓片或裝入膠囊。 氫氯噻嗪性質(zhì)不穩(wěn)定，易受外界因素影響而發(fā)生降解反應(yīng)，將氯沙坦鉀與氫氯噻嗪分別制粒，可以減少在制備過程中氫氯噻嗪與其他主藥和輔料的接觸，減少有關(guān)物質(zhì)產(chǎn)生。將氫氯噻嗪顆粒包衣，既可以減少氫氯噻嗪與氯沙坦鉀和其他輔料接觸，也減少氫氯噻嗪與外界光、熱、濕度的影響而發(fā)生降解反應(yīng)，在長期貯存情況下能保證含量的穩(wěn)定，減少有關(guān)物質(zhì)產(chǎn)生，本發(fā)明所需包衣材料簡單易得并能達到良好的效果，采用的包衣步驟簡單易操作，適合工業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)。制粒過程中采用干法制粒，避免氫氯噻嗪在水的媒介下發(fā)生反應(yīng)，減少有關(guān)物質(zhì)的產(chǎn)生，降低患者用藥不良反應(yīng)的發(fā)生，使氫氯噻嗪和氯沙坦鉀能更好的發(fā)揮協(xié)同作用，達到穩(wěn)定的降壓作用。另外，本發(fā)明采用氯沙坦鉀和氫氯噻嗪分別制粒的步驟，可以使兩種主藥分別與輔料先局部進行混勻，再進一步的混勻，可以使主藥與輔料很容易混勻，確保藥物有良好的含量均勻度。
[0012]具體技術(shù)方法如下:
一種制備氯沙坦鉀氫氯噻嗪組合物的方法，步驟如下:
(O 制備含氯沙坦鉀的藥物顆粒a ；
(2)制備含氫氯噻嗪的藥物顆粒b ；
(3)將步驟(2)所得藥物顆粒b包衣，得包衣顆粒c ；
(4)將藥物顆粒a和包衣顆粒c混合均勻，壓片或裝入膠囊。[0013]必要時，步驟(4)中可加入硬脂酸鎂，微粉硅膠等有潤滑作用的輔料。
[0014]上述方法步驟(1)中包括以下步驟:
(i )將氯沙坦鉀，填充劑，崩解劑混合均勻，得混粉；
(? )將步驟(i )所得混粉干法制粒，得藥物顆粒a。
[0015]上述方法步驟(2)中包括以下步驟:
(i )將氫氯噻嗪，填充劑，粘合劑，崩解劑混合均勻，得混合物；
(ii)將步驟(i)所得混合物干法制粒，得藥物顆粒b。
[0016]上述方法步驟(3 )中的包衣步驟包括:
(i )選擇羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、聚甲基丙烯酸酯中的一種或幾種作為包衣材料，制成包衣溶液；
(? )將藥物顆粒b置于包衣機內(nèi)，當包衣機內(nèi)溫度達40-45°C時噴入包衣液；
(iii)篩選20-40目間顆粒，即包衣顆粒C。
[0017]上述方法中所述的填充劑為微晶纖維素、預膠化淀粉、乳糖中的一種或幾種；崩解劑為羧甲淀粉鈉、交聯(lián)羧甲纖維素鈉、交聯(lián)聚維酮中的一種或幾種；粘合劑為聚維酮。
[0018]上述方法步驟(1)中各組分用量為:氯沙坦鉀50份，填充劑80-120份，崩解劑4-6份。
[0019]上述方法步驟(2)中各組分用量為氫氯噻嗪12.5份，填充劑90-130份，粘合劑2-4份，崩解劑2-4份。
【具體實施方式】
[0020]實施例1
(1)將50g氯沙坦鉀，80g微晶纖維素，20g乳糖，5g交聯(lián)羧甲纖維素鈉混合均勻，干法制粒，得含氯沙坦鉀的藥物顆粒a ；
(2)將12.5g氫氯噻嗪，70g預膠化淀粉，40g微晶纖維素，3g聚維酮，3g羧甲淀粉鈉混合均勻，干法制粒，得含藥氫氯噻嗪的藥物顆粒b ；
(3)將適量聚甲基丙烯酸酯溶于水中，制成包衣液；
(4)將藥物顆粒b置于包衣機內(nèi)，當包衣機內(nèi)溫度達40-45°C時噴入包衣液，
篩選20-40目間顆粒，即包衣顆粒c ；
(5)將藥物顆粒a和包衣顆粒c混合均勻，加入硬脂酸鎂，壓片或裝入膠囊。
[0021]實施例2
【權(quán)利要求】
1.一種制備氯沙坦鉀氫氯噻嗪組合物的方法，其特征在于，包括如下步驟: (O制備含氯沙坦鉀的藥物顆粒a ； (2)制備含氫氯噻嗪的藥物顆粒b； (3)將步驟(2)所得藥物顆粒b包衣，得包衣顆粒c； (4)將藥物顆粒a和包衣顆粒c混合均勻，壓片或裝入膠囊。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，步驟(1)包括如下步驟: (i )將氯沙坦鉀，填充劑，崩解劑混合均勻，得混粉； (? )將步驟(i )所得混粉干法制粒，得藥物顆粒a。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，步驟(2)包括如下步驟: (i )將氫氯噻嗪，填充劑，粘合劑，崩解劑混合均勻，得混合物； (ii)將步驟(i )所得混合物干法制粒，得藥物顆粒b。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，步驟(3)的包衣步驟包括: (i )選擇羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、聚甲基丙烯酸酯中的一種或幾種作為包衣材料，制成包衣溶液； (ii)將藥物顆粒b置于包衣機內(nèi)，當包衣機內(nèi)溫度達40-45°C時噴入包衣液； (iii)篩選20-40目間顆粒， 即包衣顆粒C。
5.根據(jù)權(quán)利要求2或3所述的方法，其特征在于，所述填充劑為微晶纖維素、預膠化淀粉、乳糖中的一種或幾種。
6.根據(jù)權(quán)利要求2或3所述的方法，其特征在于，所述崩解劑為羧甲淀粉鈉、交聯(lián)羧甲纖維素鈉、交聯(lián)聚維酮中的一種或幾種。
7.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于，所述粘合劑為聚維酮。
8.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于，步驟(1)中各組分用量為: 氯沙坦鉀50份，填充劑80-120份，崩解劑4-6份。
9.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于，步驟(1)中各組分用量為: 氫氯噻嗪12.5份，填充劑90-130份，粘合劑2-4份，崩解劑2_4份。
【文檔編號】A61P9/12GK103505460SQ201210202790
【公開日】2014年1月15日 申請日期:2012年6月19日 優(yōu)先權(quán)日:2012年6月19日
【發(fā)明者】耿玉先, 產(chǎn)運霞 申請人:北京萬生藥業(yè)有限責任公司