曲札茋苷在制備改善微循環(huán)障礙藥物中的應用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種曲札茋苷在制備改善微循環(huán)障礙藥物中的應用，以曲札茋苷作為有效活性成分，其結(jié)構(gòu)式為：再添加藥學上可以接受的一種或多種助劑，特別是天麻素和/或水溶性環(huán)糊精衍生物以及PEG400和甘露醇。以曲札茋苷作為有效活性成分，用于改善腦微血管損傷所致的障礙和/或缺血再灌注損傷所致的障礙和/或白細胞粘附損傷所致的障礙和/或過氧化物所致的障礙藥物中的應用。本發(fā)明用昆明種正常小鼠和人工誘導微循環(huán)障礙模型小鼠，尾靜脈注射給藥，微循環(huán)顯微儀下觀察微動脈和微靜脈收縮及毛細血管網(wǎng)表明：對正常小鼠血管均有明顯擴張作用，可明顯對抗微循環(huán)障礙模型小鼠微動脈和微靜脈收縮及毛細血管網(wǎng)開放數(shù)的減少，并能明顯對抗血流速度的減慢。
【專利說明】曲札芪苷在制備改善微循環(huán)障礙藥物中的應用【技術(shù)領(lǐng)域】[0001]本發(fā)明屬于藥物化學領(lǐng)域，具體涉及一種曲札芪苷在制備改善血液微循環(huán)障礙藥物中的應用。【背景技術(shù)】[0002]微循環(huán)是指微動脈和微靜脈之間的血液循環(huán)。微循環(huán)的基本功能是進行血液和組織液之間的物質(zhì)交換。正常情況下，微循環(huán)的血流量與組織器官的代謝水平相適應，保證各組織器官的血液灌流量并調(diào)節(jié)回心血量。如果微循環(huán)發(fā)生障礙，將會直接影響各器官的生理功能。微動脈、后微動脈、毛細血管前括約肌和微靜脈的管壁主要含有平滑肌，它們的舒縮活動直接影響到微循環(huán)的血流量。由于病變造成微動脈和微靜脈收縮及毛細血管網(wǎng)開放數(shù)的減少，將阻礙微循環(huán)血流的正常流動，造成組織缺血而病變。[0003]微循環(huán)障礙是血液成份的改變或血管病變，使管腔狹窄，血液流速或減慢或血栓形成，使局部組織缺血缺氧甚至壞死，引起的一系列臨床癥狀。如果微循環(huán)內(nèi)的血小板、白細胞或纖維蛋白相互粘集形成微血栓，隨著血液流向全身，或沉積在血管內(nèi)膜上，當拴子導致局部血流障礙后就會引起一系列癥狀，其相應的組織系統(tǒng)或內(nèi)臟器官就會受到影響而不能發(fā)揮正常功能，就容易導致人體的衰老、免疫功能的紊亂以及疾病的發(fā)生。研究表明，改善微循環(huán)在防治短暫性腦缺血的事實上有較好作用，改善微循環(huán)與溶栓、抗氧化、抗興奮氨基酸毒性、抗鈣超載、抗炎、抗凋亡等密切相關(guān)?！端貑?五臟生成論》中記載:“眼受血而能視，足受血而能步，掌受血而能握，指受血而能攝”，說明器官只有得到健康的血液供應才能發(fā)揮正常的功能。俗話說:“微循環(huán)通，人不得中風；微循環(huán)好，心肌梗塞少；微循環(huán)流暢，全身健康?！蔽⒀h(huán)幾乎是百病之源，健全的微循環(huán)功能是保證體內(nèi)重要器官執(zhí)行正常功能的首要前提?，F(xiàn)代醫(yī)學已證明:人體的衰老，腫瘤的發(fā)生，高血壓、糖尿病及許多心腦血管等疾病，主要是微循環(huán)障礙所致，因此微循環(huán)正常與否，是人體是否健康的重要標志。[0004]目前，針對微 循環(huán)障礙臨床主要采用藥物治療和非藥物治療方法。藥物主要有:微循環(huán)血管保護藥，如2，5- 二羥基苯磺酸鈣、恩必普、遞法明等；抗凝血藥，如肝素、速碧林、 華法林等；溶栓去纖藥,如鏈激酶、尿激酶、組織型纖溶酶原激活物等；抗血小板藥,如阿司匹林、潘生丁、噻氯匹定等；血管擴張藥，如己酮可可堿、馬來酸桂哌齊特、胰激肽原酶等； 降低血粘度藥，如低分子右旋碳酐、洛伐他汀、辛伐他汀等；中藥制劑，如地奧心血康、步長腦心通、復方丹參滴丸、血栓通等。無論是西藥，還是中藥制劑，大多只能治療特定部位微循環(huán)障礙形成的癥狀，如腦部、心臟等器官的微循環(huán)障礙癥狀，雖然已有能夠改善全身微循環(huán)障礙癥狀的藥物，但容易顧此失彼，或者作用不明顯，或者毒副作用大。由于微循環(huán)障礙大多中早期無癥狀或癥狀不明顯，一般情況下容易忽略，但形成微循環(huán)障礙的誘因又是對整個人體微循環(huán)系統(tǒng)都有潛在的影響，只不過部分部位的微循環(huán)障礙表征的癥狀較明顯，因此，容易形成“頭痛醫(yī)頭、腳痛醫(yī)腳”的應付式治療，只有針對整個人體微循環(huán)系統(tǒng)都有效的藥物，才是治療和預防微循環(huán)障礙的優(yōu)先選擇。[0005]曲札芪苷，化學名為(E)-1- (3，5_ 二羥苯基)-2_ (3-羥基-4-0-β-?-吡喃葡萄糖苯基)乙烯或3，5，3’，4’ -四羥基芪-3’ -O-β -葡萄糖苷(又有稱3，5，4’ -三羥基-芪-3’ -O-葡萄糖苷)，因其植物來源拉薩大黃根莖，拉薩大黃在藏藥中又名曲札(《新修晶珠本草》，羅達尚主編，四川科學技術(shù)出版社，2004)，故稱該化合物為曲札芪苷。安全性研究表明曲札芪苷安全性良好，急性毒性試驗中，24小時內(nèi)給小鼠單次灌胃最大給藥量為13.33g/kg.bw,比格犬為5g/kg.bw,未見動物出現(xiàn)毒副反應和死亡。遺傳毒性試驗中未見致染色體畸變、致突變作用。專利申請?zhí)?201010116358.2公開了名稱為“曲札芪苷在制備防治心腦缺血疾病制劑中的應用及其制備方法”，認為曲札芪苷能夠縮小心肌梗死， 抑制血小板聚集，對心肌缺血具有保護作用，同時能夠減少大鼠腦梗塞范圍；專利申請?zhí)? 201110166486.2公開了名稱為“一種曲札芪苷晶體及其制備方法與應用”，實驗表明曲札芪苷能夠改善大鼠神經(jīng)功能障礙和減少腦梗塞范圍，并且認為曲札芪苷具有較強的自由基清除活性，對預防和治療心腦缺血方面具有應用價值；專利申請?zhí)?02134928.2公開了名稱為“含虎杖甙或其鹽的藥用組合物及其在藥物制備中的用途”，認為虎杖甙或其鹽具有治療和預防微循環(huán)障礙的作用。由于曲札芪苷的水溶性較差，因此雖然有曲札芪苷的應用報道， 但都沒有很好的解決曲札芪苷在藥品中及人體吸收過程中的溶解問題。本發(fā)明經(jīng)研究證實，天麻素和/或水溶性環(huán)糊精衍生物能夠大幅提高曲札芪苷的溶解度，有助于藥品的制備過程及人體的溶解吸收。[0006]現(xiàn)有公開資料均指向曲札芪苷等芪類化合物具有抗炎、抗HIV、抗氧化、抗癌和治療心腦血管疾病等多方面的活性應用，對于心腦血管疾病的預防與治療，雖然有具體的實驗結(jié)論，但未見揭示對微循環(huán)系統(tǒng)的影響。雖然有虎杖甙或其鹽對治療和預防微循環(huán)障礙的應用公開，但對于曲札芪苷對除心腦血管以外的微循環(huán)障礙藥物中的用途未見報道。[0007]針對目前治療微循環(huán)障礙藥物功能單一、療效差、毒副作用大的缺陷，人們更加關(guān)注從傳統(tǒng)醫(yī)學的植物藥中尋找、研究和開發(fā)治療微循環(huán)障礙的理想藥物。雖然近年來也陸續(xù)開發(fā)了虎杖甙或其鹽、三七總皂苷、人參皂苷單體Rb2、羥苯磺酸鈣和葛根黃酮組合物、人參皂苷和燈盞花素組合物等在治療微循環(huán)障礙藥物中的用途，但仍然存在臨床治療效果不明顯、副作用大、成癮性難控制等方面的不足。如果能夠從中華傳統(tǒng)藥物中尋找到一種藥理明確、治療效果明顯、適應癥廣、無毒副作用或低毒副作用的化合物，將能夠展示中華傳統(tǒng)醫(yī)學的魅力，為預防和治療微循環(huán)障礙開辟新的治療途徑。
【發(fā)明內(nèi)容】
[0008]本發(fā)明的目的在于提供一種具有藥理明確、治療效果明顯、適應癥廣、無毒副作用或低毒副作用的曲札芪苷在制備改善微循環(huán)障礙藥物中的新應用。[0009]本發(fā)明的曲札芪苷在制備改善微循環(huán)障礙藥物中的應用，所述的曲札芪苷為具有如下結(jié)構(gòu)的(E)-1-(3，5- 二羥苯基)-2-(3-羥基-4-0-β -D-吡`喃葡萄糖苯基)乙烯:
【權(quán)利要求】
1.曲札芪苷在制備改善微循環(huán)障礙藥物中的應用，所述的曲札芪苷為具有如下結(jié)構(gòu)的 (E)-1-(3，5- 二羥苯基)-2- (3-羥基-4-0- β -D-吡喃葡萄糖苯基)乙烯:
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的曲札芪苷在制備改善微循環(huán)障礙藥物中的應用，其特征在于:所述的改善微循環(huán)障礙藥物是包括曲札芪苷和藥學上可以接受的一種或多種助劑組成的制劑。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的曲札芪苷在制備改善微循環(huán)障礙藥物中的應用，其特征在于:所述的改善微循環(huán)障礙藥物中曲札芪苷含量按質(zhì)量比為1:0.1~80。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的曲札芪苷在制備改善微循環(huán)障礙藥物中的應用，其特征在于:所述的改善微循環(huán)障礙藥物中包括曲札芪苷與天麻素和/或水溶性環(huán)糊精衍生物或與 PEG400和甘露醇。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的曲札芪苷在制備改善微循環(huán)障礙藥物中的應用，其特征在于:所述的水溶性環(huán)糊精衍生物包括各種取代度的α-環(huán)糊精衍生物、β_環(huán)糊精衍生物、 Y-環(huán)糊精衍生物中的一種或幾種的組合。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的曲札芪苷在制備改善微循環(huán)障礙藥物中的應用，其特征在于:所述的水溶性環(huán)糊精衍生物包括甲基-環(huán)糊精、羥丙基-環(huán)糊精、硫醚基-環(huán)糊精、磺丁基醚-β -環(huán)糊精中的一種或幾種的組合。
7.根據(jù)權(quán)利要求4所述的曲札芪苷在制備改善微循環(huán)障礙藥物中的應用，其特征在于:所述的水溶性環(huán)糊精衍生物在藥物配制溶液中的濃度為(質(zhì)量體積比)2%~60% ;所述天麻素在藥物配制溶液中的濃度為(質(zhì)量體積比)2%~60%。
8.根據(jù)權(quán)利要求4所述的曲札芪苷在制備改善微循環(huán)障礙藥物中的應用，其特征在于:所述的水溶性環(huán)糊精衍生物在藥物配制溶液中的濃度為(質(zhì)量體積比)3%~45% ;所述天麻素在藥物配制溶液中的濃度為(質(zhì)量體積比)3%~50%。
9.根據(jù)權(quán)利要求4所述的曲札芪苷在制備改善微循環(huán)障礙藥物中的應用，其特征在于:所述的PEG400在在藥物配制溶液中的濃度為(質(zhì)量體積比)0.1%~20% ;所述的甘露醇在藥物配制溶液中的濃度為(質(zhì)量體積比)1%~20%。
10.根據(jù)權(quán)利要求1至9任意一項所述的曲札芪苷在制備改善微循環(huán)障礙藥物中的應用，其特征在于:所述的微循環(huán)障礙包括腦微血管損傷所致的障礙和/或缺血再灌注損傷所致的障礙和/或白細胞粘附損傷所致的障礙和/或過氧化物所致的障礙。
【文檔編號】A61P9/14GK103505468SQ201210202957
【公開日】2014年1月15日 申請日期:2012年6月19日 優(yōu)先權(quán)日:2012年6月19日
【發(fā)明者】陳云建, 劉一丹, 朱澤, 楊兆祥, 尚建華, 楊旭娟 申請人:昆明制藥集團股份有限公司