專利名稱：一種溶媒結晶法制備的丙氨酰谷氨酰胺和復方氨基酸的藥物組合物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種丙氨酰谷氨酰胺和復方氨基酸的藥物組合物，具體涉及ー種溶媒結晶法制備的注射用丙氨酰谷氨酰胺無菌粉末和復方氨基酸注射液的組合應用包裝，屬于醫(yī)藥技術領域。
背景技術：
L-谷氨酰胺(L-Glutamine，Gln)是ー種體內(nèi)必需的氨基酸，也是人體內(nèi)含量最多的氨基酸，在蛋白質、核酸合成中具有重要作用。Gln在血漿中的含量高達O. 8^0. 9毫摩爾/升，約占游離氨基酸總量的20%。Gln是腸粘膜上皮細胞、腎小管上皮細胞和免疫活性細胞等代謝活躍細胞的能量來源；被認為是機體的氮源運載工具，在體內(nèi)各組織間轉運氮源，發(fā)揮清除氨等有毒物質等重要功能。
丙氨酰谷氨酰胺在體內(nèi)經(jīng)ニ肽酶作用迅速分解釋放出L-谷氨酰胺，供給機體物質合成或能量消耗使用，其生物利用度高，沒有積累作用。注射用丙氨酰谷氨酰胺為丙氨酰谷氨酰胺的無菌凍干粉末，為白色或類白色無菌粉末，是ー種腸外營養(yǎng)藥，為接受腸外營養(yǎng)的病人提供谷氨酰胺。丙氨酰谷氨酰胺由德國費森尤斯公司研制，1999年進ロ到中國，又稱丙谷ニ肽。丙氨酰谷氨酰胺在輸注前，一般是與可配伍的氨基酸溶液或含有氨基酸的輸液按O. 2g/ml進行溶解并稱為一體積，然后與載體溶液一起輸注。I體積丙氨酰谷氨酰胺應與至少5體積的載體溶液混合(例如20g/100ml丙氨酰谷氨酰胺應加入至少500ml載體溶液)。劑量根據(jù)分解代謝的程度和氨基酸的需要量而定。為腸外營養(yǎng)每天供給氨基酸的最大劑量為2g/kg體重，通過丙氨酰谷氨酰胺供給的丙氨酸和谷氨酰胺量應計算在內(nèi)。通過丙氨酰谷氨酰胺供給的氨基酸量不應超過全部氨基酸供給量的20%。目前，國內(nèi)關于注射用丙氨酰谷氨酰胺和復方氨基酸注射液的配伍應用都是由用藥單位分別從不同的生產(chǎn)廠家采購，臨床應用時配伍到一起，這樣由于生產(chǎn)廠家的不同造成藥品質量的差異很大，配伍應用嚴重影響了最終的藥品質量，進ー步影響了患者的治療。專利文獻CN201223558Y公開了ー種盛裝氨基酸注射液和丙氨酰谷氨酰胺注射液的雙室輸液袋，但是丙氨酰谷氨酰胺以溶液的形式存在，長時間放置不穩(wěn)定，會產(chǎn)生降解。周新等人研究指出丙氨酰谷氨酰胺加復方氨基酸注射液致肝損傷，這也是不利于丙氨酰谷氨酰胺和氨基酸組合的廣泛應用。為了克服現(xiàn)有技術中丙氨酰谷氨酰胺和復方氨基酸組合存在的難以解決的技術問題，本發(fā)明人提出了一種新的丙氨酰谷氨酰胺和復方氨基酸的藥物組合物及其應用包裝。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的之一，提供了一種新的丙氨酰谷氨酰胺和復方氨基酸的藥物組合物，包含溶媒結晶法制備的注射用丙氨酰谷氨酰胺無菌粉末和復方氨基酸注射液。本發(fā)明的目的之一，提供了ー種溶媒結晶法制備的注射用丙氨酰谷氨酰胺無菌粉末和復方氨基酸注射液的組合應用包裝，包括注射用丙氨酰谷氨酰胺無菌粉末和復方氨基酸注射液。進ー步地，該組合包裝中還可包含注射用丙氨酰谷氨酰胺無菌粉末、注射用水和復方氨基酸注射液，這樣就避免了一起配伍應用時由生產(chǎn)的質量差異造成的質量影響，大大提高了患者應用的安全性，同時對用藥單位的采購和配藥也提供了很大的方便，節(jié)約了成本。本發(fā)明提供的組合應用包裝，用法為先將注射用丙氨酰谷氨酰胺無菌粉末先用注射用水完全溶解，再加上復方氨基酸注射液混合均勻，靜脈滴注即可。本發(fā)明提供一種含丙氨酰谷氨酰胺和復方氨基酸的藥物組合物，其中丙氨酰谷氨酰胺為溶媒結晶法制備的注射用丙氨酰谷氨酰胺無菌粉末、復方氨基酸為可配伍的氨基酸 溶液或含有氨基酸的輸液。本發(fā)明所述的藥物組合物，還可以包含注射用水，其中，包裝規(guī)格為注射用丙氨酰谷氨酰胺10_20g，注射用水，復方氨基酸注射液50-1000ml。作為本發(fā)明一優(yōu)選實施方案，本發(fā)明的包裝規(guī)格為注射用丙氨酰谷氨酰胺無菌粉末10g，注射用水50ml和復方氨基酸注射液250ml。作為本發(fā)明一優(yōu)選實施方案，本發(fā)明的包裝規(guī)格為注射用丙氨酰谷氨酰胺無菌粉末20g，注射用水IOOml和復方氨基酸注射液500ml。本發(fā)明提供的注射用丙氨酰谷氨酰胺為白色或類白色的無菌粉末。其制備方法為(I)在萬級潔凈區(qū)配料室內(nèi)，將丙氨酰谷氨酰胺加50%こ醇溶液加熱溶解，配成約12-13%的溶液，加入配液量約O. 2% (w/v)的藥用活性炭，攪拌吸附30分鐘，粗濾脫炭，再經(jīng)O. 22 μ m微孔濾膜精濾，濾液置于低溫0-4°C條件下靜置20小吋，析出大量結晶，過濾，抽干，然后將濾餅于50°C減壓干燥4小時，得丙氨酰谷氨酰胺無菌粉末。(2)在百級潔凈區(qū)，控制相対濕度低于約45%，用自動分裝機進行無菌分裝，加塞，軋蓋。本發(fā)明提供的注射用水為按注射劑生產(chǎn)エ藝制得的滅菌注射用水。其制備方法為取新鮮的注射用水灌裝，封ロ，滅菌，即得。本發(fā)明提供的復方氨基酸注射液為18種結晶氨基酸配制而成的滅菌水溶液，具體組分包括酪氨酸O. 11-0. 35g，丙氨酸I. 88-6. 20g,亮氨酸3. 79-12. 50g,脯氨酸I. 0-3. 3g，異亮氨酸I. 7-5. 6g，甘氨酸3. 24-10. 70g,苯丙氨酸2. 83-9. 35g,色氨酸 O. 39-1. 30g,纈氨酸 I. 36-4. 50g,蛋氨酸 I. 06-3. 50g,門冬氨酸 I. 15-3. 80g,半胱氨酸O. 44-1. OOg,谷氨酸I. 97-6. 50g,精氨酸2. 63-7. 90g,組氨酸2_6g，鹽酸賴氨酸3. 33-12. 40g,蘇氨酸I. 97-6. 50g,絲氨酸O. 67-2. 20g,依地酸ニ鈉O. 1-0. 2g，亞硫酸氫鈉l_2g，山梨醇20-40g，注射用水1000ml。本發(fā)明所采用的復方氨基酸注射液的制備方法為(I)取約全量的約60%注射用水煮沸加入適量山梨醇使溶解，再加入約O. 15% (g/ml)活性炭煮沸20分鐘，回濾脫色20分鐘后濾入稀配灌。
(2)稀配罐中濾入山梨醇液后隨即通入氮氣，同時再加入另外約全量40%的已經(jīng)用O. 15 (g/ml)活性炭煮沸吸附20分鐘預處理過的注射用水與山梨醇液合并，開冷卻水使合并液冷卻至60°C時開始投料。(3)先將適量的混合均勻的依地酸ニ鈉和亞硫酸氫鈉的穩(wěn)定劑分為二等份，將其中ー份穩(wěn)定劑投入合并液中，然后按上述配方順序將各氨基酸逐個投入使溶解，至色氨酸時應控制溫度在約50°C以下方能投入，氨基酸投料完畢，加入另ー份穩(wěn)定劑與胱氨酸。(4)用約10%氫氧化鈉液緩緩加入以調節(jié)pH值5. 8-6. 2，添加注射用水至全量，カロ入O. 15% (g/ml)活性炭攪拌脫色20分鐘，循環(huán)過濾30分鐘。( 5 )濾至可見異物合格后，灌裝，封ロ，滅菌，即得。本發(fā)明提供了一種制備復方氨基酸注射液的方法，步驟為將上述各種氨基酸順序加入，溶解，調節(jié)PH值，碳吸附，灌裝，封ロ，滅菌。 本發(fā)明提供了ー種溶媒結晶法制備注射用丙氨酰谷氨酰胺無菌粉末的方法，其步驟為將丙氨酰谷氨酰胺加水溶解，碳吸附，脫碳，精濾，析晶，抽濾，干燥，無菌分裝，加塞，軋蓋。本發(fā)明還提供了ー種溶媒結晶法制備的注射用丙氨酰谷氨酰胺無菌粉末和復方氨基酸注射液的組合應用包裝在制備治療氨基酸類營養(yǎng)補充藥物中的應用，具有促進人體蛋白質代謝正常，糾正負氮平衡，補充蛋白質，加快傷ロ愈合的作用?，F(xiàn)有技術中丙氨酰谷氨酰胺和復方氨基酸組合已經(jīng)廣泛應用，但是兩者幾乎都是以液體形式存在，特別是丙氨酰谷氨酰胺的注射液在貯藏期間的更容易產(chǎn)生分解，因此再混合使用后，產(chǎn)生難以預料的副作用。本發(fā)明所述的藥物組合物，使用時先將注射用丙氨酰谷氨酰胺無菌粉末用注射用水溶解，再與可配伍的氨基酸溶液或含有氨基酸的輸液混合，靜脈滴注。更為嚴重地，周新等人研究指出丙氨酰谷氨酰胺加復方氨基酸注射液致肝損傷，通過發(fā)明人的長期研究，產(chǎn)生肝損的根本原因也是由于丙氨酰谷氨酰胺的注射液和復方氨基酸的注射液的質量發(fā)生變化而導致。因此，由于部分氨基酸的溶解性較差，復方氨基酸注射液不適應制成無菌粉針，發(fā)明人產(chǎn)生了將更容易發(fā)生降解的丙氨酰谷氨酰胺注射液制成無菌粉末単獨保藏，通過下文的比較試驗證明了本發(fā)明的產(chǎn)品具有預料不到的降低肝損的副作用。申請人:在其優(yōu)先權文件201110267409. 6中披露了使一種凍干法制備的注射用丙氨酰谷氨酰胺無菌粉末和復方氨基酸注射液的組合應用包裝，在后續(xù)的研究中，申請人發(fā)現(xiàn)使用溶媒結晶法制備的注射用丙氨酰谷氨酰胺無菌粉末和復方氨基酸注射液的組合應用包裝具有更好的穩(wěn)定性和療效，可能的原因是溶媒結晶法相比于凍干法，活性成分低溫自然結晶，晶型溶解性性更好，更快，更穩(wěn)定，療效起效更快；而且溶媒結晶法制備過程簡單，大大節(jié)約了生產(chǎn)成本；同時溶媒結晶法制得的無菌粉末粒徑較大，流動性好，更容易分裝。本發(fā)明益處( I)本發(fā)明的組合應用包裝大大方便了臨床用藥的需要。(2)本發(fā)明的組合應用包裝對用藥単位的采購和配藥也提供了很大的方便，節(jié)約了成本。
(3)本發(fā)明的組合應用包裝現(xiàn)用現(xiàn)配，對每個單獨藥物的穩(wěn)定性大有好處，可以提高藥品的臨床應用質量和生物利用度。(4)本發(fā)明的組合具有顯著地降低肝損傷的益處。
具體實施例方式實施例I組合包裝藥物的制備組合注射用丙氨酰谷氨酰胺無菌粉末10g，注射用水50ml和復方氨基酸注射液250ml制備過程I、注射用丙氨酰谷氨酰胺的制備(I)在萬級潔凈區(qū)配料室內(nèi)，將IOOOg丙氨酰谷氨酰胺加50%こ醇溶液8000ml加熱溶解，配成約12. 5%的溶液，加入16g的藥用活性炭，攪拌吸附30分鐘，粗濾脫炭，再經(jīng)O. 22 μ m微孔濾膜精濾，濾液置于低溫0-4°C條件下靜置20小吋，析出大量結晶，過濾，抽干，然后將濾餅于50°C減壓干燥4小時，得丙氨酰谷氨酰胺無菌粉末。(2)百級潔凈區(qū)，在百級條件下，控制相対濕度低于45%，用自動分裝機進行無菌分裝，IOg/瓶，加塞，軋蓋。2、注射用水的制備取新鮮的注射用水灌裝，IOml/支，封ロ，121°C熱壓滅菌20分鐘，即得。3、復方氨基酸注射液的制備(I)取60L注射用水煮沸加入山梨醇2000g使溶解，再加入90g活性炭煮沸20分鐘，回濾脫色20分鐘后濾入稀配灌。(2)稀配罐中濾入山梨醇液后隨即通入氮氣，同時再加入另外40L經(jīng)用60g活性炭煮沸吸附20分鐘預處理過的注射用水與山梨醇液合井，開冷卻水使合并液冷卻至60°C時開始投料。(3)先將混合均勻的依地酸ニ鈉IOg和亞硫酸氫鈉200g —分為ニ份，將其中ー份投入合并液中，然后按順序將酪氨酸O. Ilg，丙氨酸I. 88g，亮氨酸3. 79g，脯氨酸I. Og,異亮氨酸I. 7g,甘氨酸3. 24g，苯丙氨酸2. 83g，色氨酸O. 39g，纈氨酸I. 36g，蛋氨酸I. 06g,門冬氨酸I. 15g，半胱氨酸O. 44g，谷氨酸I. 97g，精氨酸2. 63g，組氨酸2g，鹽酸賴氨酸3. 33g，蘇氨酸I. 97g，絲氨酸O. 67g，逐個投入使溶解，至色氨酸時應控制溫度在50°C以下方能投入，氨基酸投料完畢，加入另ー份穩(wěn)定劑與胱氨酸。(4)用10%氫氧化鈉液緩緩加入以調節(jié)pH值5. 9，添加注射用水至全量，加入150g活性炭攪拌脫色20分鐘，循環(huán)過濾30分鐘。(5)濾至可見異物合格后，灌裝，250ml/瓶，封ロ，121°C熱壓滅菌20分鐘，即得。實施例2組合包裝藥物的制備組合注射用丙氨酰谷氨酰胺粉末20g，注射用水IOOml和復方氨基酸注射液500ml 制備過程I、注射用丙氨酰谷氨酰胺的制備(I)在萬級潔凈區(qū)配料室內(nèi)，將2000g丙氨酰谷氨酰胺加50%こ醇溶液16000ml加熱溶解，配成約12. 5%的溶液，加入32g的藥用活性炭，攪拌吸附30分鐘，粗濾脫炭，再經(jīng)O. 22 μ m微孔濾膜精濾，濾液置于低溫0-4°C條件下靜置20小吋，析出大量結晶，過濾，抽干，然后將濾餅于50°C減壓干燥4小時，得丙氨酰谷氨酰胺無菌粉末。(2)百級潔凈區(qū)，在百級條件下，控制相対濕度低于45%，用自動分裝機進行無菌分裝，20g/瓶，加塞，軋蓋。2、注射用水的制備取新鮮的注射用水灌裝，20ml/支，封ロ，121°C熱壓滅菌20分鐘，即得。3、復方氨基酸注射液的制備(I)取60L注射用水煮沸加入山梨醇4000g使溶解，再加入90g活性炭煮沸20分鐘，回濾脫色20分鐘后濾入稀配灌。
(2)稀配罐中濾入山梨醇液后隨即通入氮氣，同時再加入另外40L經(jīng)用60g活性炭煮沸吸附20分鐘預處理過的注射用水與山梨醇液合井，開冷卻水使合并液冷卻至60°C時開始投料。(3)先將混合均勻的依地酸ニ鈉20g和亞硫酸氫鈉IOOg —分為ニ份，將其中ー份投入合并液中，然后按順序將酪氨酸O. 35g，丙氨酸6. 20g,亮氨酸12. 50g,脯氨酸3. 3g，異亮氨酸5. 6g,甘氨酸10. 70g,苯丙氨酸9. 35g,色氨酸L 30g,繳氨酸4. 50g,蛋氨酸3. 50g,門冬氨酸3. 80g,半胱氨酸I. OOg,谷氨酸6. 50g,精氨酸7. 90g,組氨酸6g，鹽酸賴氨酸12. 40g,蘇氨酸6. 50g,絲氨酸2. 20g,逐個投入使溶解，至色氨酸時應控制溫度在50°C以下方能投入，氨基酸投料完畢，加入另ー份穩(wěn)定劑與胱氨酸。(4)用10%氫氧化鈉液緩緩加入以調節(jié)pH值6. 2，添加注射用水至全量，加入150g活性炭攪拌脫色20分鐘，循環(huán)過濾30分鐘。(5)濾至可見異物合格后，灌裝，500ml/瓶，封ロ，121°C熱壓滅菌20分鐘，即得。實驗例3穩(wěn)定性試驗按201110267409. 6實施例I制備樣品ー批，和本發(fā)明實施例I制備樣品進行比較，在高溫40°C，相対濕度75%±5%條件下6個月，進行加速試驗考察，結果見表I。表I穩(wěn)定性和溶解速度測定結果
時間樣品性狀溶解速度總雜質U) 含量( )
201110267409. 6 白色結晶性粉末122sO. 5299.9
實施例I白色結晶性粉末54s0. 4299.7
201110267409. 6 白色結晶性粉末126sO. 5399.7
_ _實施例I_白色結晶性粉末_56s _O. 41 _ 99. 7 _
2 @ 201 1 10267409. 6 白色結晶性粉末133sO. 5599.7
_ _實施例I _白色結晶性粉末_62s _O. 43 _ 99. 6 _
201110267409. 6 白色結晶性粉末 150s O. 58 99.6實施例I 白色結晶性粉末 65s 0. 45 99.6201110267409. 6 白色結晶性粉末 174s O. 66 99.4___實施例I__白色結晶性粉末__72s__O. 49__99. 4 _由表I可知，201110267409. 6實施例I制備的樣品，溶解速度顯著很慢，加速6月時有關物質升高；而本發(fā)明實施例I制備的樣品溶解速度很快，加速6個月后有關物質變化較小。充分說明了本發(fā)明在提高穩(wěn)定性和溶解速度方面的優(yōu)越性。
實驗例4臨床用藥試驗對30例入院使用丙氨酰谷氨酰胺和復方氨基酸的藥物組合物的患者進行調查，ー組為使用注射用丙氨酰谷氨酰胺無菌粉末和復方氨基酸注射液(本發(fā)明實施例I的產(chǎn)品)10例(簡稱組合I)。ー組使用來自201110267409. 6實施例I的產(chǎn)品(簡稱組合2)。ー組為使用丙氨酰谷氨酰胺注射液和復方氨基酸注射液(與本發(fā)明的實施例I的產(chǎn)品等濃度的市售產(chǎn)品，山東魯抗辰欣藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，批號20110701) 10例(簡稱組合3)，三組使用的組合物藥品均為同一批號，使用時間為生產(chǎn)日期后6個月。使用療程為3天，使用前后分別對三組患者肝功能進行檢查，10例患者平均檢查結果如下表2肝功能檢查結果
權利要求
1.一種含丙氨酰谷氨酰胺和復方氨基酸的藥物組合物，其特征在于丙氨酰谷氨酰胺為溶媒結晶法制備的注射用丙氨酰谷氨酰胺無菌粉末、復方氨基酸為可配伍的氨基酸溶液或含有氨基酸的輸液。
2.根據(jù)權利要求I所述的藥物組合物，其特征在于其中還可以包含注射用水，其中，包裝規(guī)格為注射用丙氨酰谷氨酰胺10-20g，注射用水，復方氨基酸注射液50-1000ml。
3.一種制備復方氨基酸注射液的方法，其特征在于步驟為將各種氨基酸按一定順序加入，溶解，調節(jié)PH值，碳吸附，灌裝，封口，滅菌。
4.一種溶媒結晶法制備注射用丙氨酰谷氨酰胺無菌粉末的方法，其特征在于步驟為將丙氨酰谷氨酰胺加水溶解，碳吸附，脫碳，精濾，析晶，抽濾，干燥，無菌分裝，加塞，軋蓋。
5.根據(jù)I所述的藥物組合物，其特征在于該藥物組合物可以為組合應用包裝。
6.根據(jù)權利要求1-5任一項所述的藥物組合物在制備治療氨基酸類營養(yǎng)補充藥物中的應用，具有促進人體蛋白質代謝正常，糾正負氮平衡，補充蛋白質，加快傷口愈合的作用。
7.根據(jù)權利要求I所述的藥物組合物，使用時先將注射用丙氨酰谷氨酰胺無菌粉末用注射用水溶解，再與可配伍的氨基酸溶液或含有氨基酸的輸液混合，靜脈滴注。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種溶媒結晶法制備的注射用丙氨酰谷氨酰胺無菌粉末和復方氨基酸注射液的藥物組合物，尤其是組合應用包裝，包括注射用丙氨酰谷氨酰胺無菌粉末、注射用水和復方氨基酸注射液。本發(fā)明的組合應用包裝大大方便了臨床用藥的需要；對用藥單位的采購和配藥也提供了很大的方便，節(jié)約了成本；本發(fā)明的組合應用包裝現(xiàn)用現(xiàn)配，對每個單獨藥物的穩(wěn)定性大有好處，可以提高藥品的臨床應用質量和生物利用度；本發(fā)明的組合具有顯著地降低肝損傷的益處。
文檔編號A61K31/4172GK102698247SQ20121020771
公開日2012年10月3日 申請日期2012年6月20日 優(yōu)先權日2012年6月20日
發(fā)明者陶靈剛 申請人:海南靈康制藥有限公司