專利名稱：大黃素衍生物及其制備方法和應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物化合物技術(shù)領(lǐng)域，涉及ー種大黃素衍生物及其制備方法和應(yīng)用。
背景技術(shù)：
腫瘤多藥耐藥性(Multidrug Resistance, MDR)是指腫瘤細(xì)胞對(duì)一種抗腫瘤藥物產(chǎn)生耐藥性的同時(shí),對(duì)結(jié)構(gòu)和作用機(jī)制完全不同的多種抗腫瘤藥物也產(chǎn)生交叉耐藥性。臨床上常用的抗腫瘤藥物常常因MDR造成化療失敗，克服/逆轉(zhuǎn)腫瘤多藥耐藥機(jī)制成為當(dāng)前腫瘤化療藥物研究的熱點(diǎn)。經(jīng)典的MDR機(jī)制研究表明，細(xì)胞膜載體蛋白關(guān)聯(lián)，借助于ATP水解提供能量，轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白能將抗腫瘤藥物排出體外，從而降低細(xì)胞內(nèi)藥物濃度，使細(xì)胞產(chǎn)生耐藥，包括P-糖蛋白(P-gp)、多藥耐藥相關(guān)蛋白(MRP)、肺耐藥相關(guān)蛋白(LRP)、乳腺癌抗藥性蛋白(BCRP)等。 其中，P-糖蛋白((P-glycoprotein, P_gp)介導(dǎo)的耐藥機(jī)制MDR機(jī)制較為深入,藥物擴(kuò)散進(jìn) 入細(xì)胞后，與P-gp結(jié)合，ATP水解提供能量，將藥物從胞內(nèi)排出，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)藥物濃度不斷下降，其細(xì)胞毒作用下降。非經(jīng)典的MDR機(jī)制與谷胱甘肽S轉(zhuǎn)移酶(GST)和谷胱甘肽(GSH)的升高、拓?fù)洚悩?gòu)酶(TOP)活力降低以及膜離子通道、蛋白激酶C (PKC)、磷酸化水平變化等因素相關(guān)。目前，腫瘤多藥耐藥逆轉(zhuǎn)劑主要針對(duì)P-gp進(jìn)行設(shè)計(jì)，已發(fā)展到第三代。維拉帕米(Verapamil, VRP)第一個(gè)用于臨床的腫瘤細(xì)胞MDR逆轉(zhuǎn)劑，也是第一類MDR逆轉(zhuǎn)劑的代表藥物。該類MDR逆轉(zhuǎn)劑本身就是P-gp的底物，可與細(xì)胞毒化合物競(jìng)爭(zhēng)性地與P-gp結(jié)合，使細(xì)胞毒化合物的外排減少。目前使用的腫瘤MDR逆轉(zhuǎn)化劑大多毒副作用較大，限制了其臨床應(yīng)用，需要開發(fā)大量低毒、高效的新型逆轉(zhuǎn)劑。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的在于提供ー種新型的天然大黃素衍生物、制備方法及其在制備抗腫瘤藥物多藥耐藥逆轉(zhuǎn)劑方面的應(yīng)用。為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案
ー種大黃素衍生物，為以下通式化合物
權(quán)利要求
1.一種大黃素衍生物，其特征在于，為以下通式化合物其中，111 = 0、1或2,1 = 11或氨丙基,p=2或3 ;當(dāng)R = H時(shí)p=2 ;當(dāng)R =氨丙基時(shí)p=3。
2.權(quán)利要求I所述的大黃素衍生物，當(dāng)R= H、p=2時(shí)，其制備方法如下 (1)以大黃素為原料，丙酮為溶劑，在K2CO3作用下，與硫酸二甲酯反應(yīng)得到化合物I; (2)將化合物I溶于四氯化碳溶劑中，在過氧化苯甲酰(BPO)作用下與N-溴代丁二甲酰亞胺(NBS)反應(yīng)得到化合物2 ； (3)化合物2溶于乙腈溶劑中，用K2CO3作為縛酸劑，與Boc單側(cè)保護(hù)的乙二胺、丙二胺或丁二胺控溫至40 C攪拌反應(yīng)，產(chǎn)物粗提后，轉(zhuǎn)溶于乙醇溶劑中，經(jīng)鹽酸酸化脫去保護(hù)基分別得到化合物3a、3b或3c。
3.權(quán)利要求I所述的大黃素衍生物，當(dāng)R=氨丙基、p=3時(shí)，其制備方法如下 (1)在乙腈溶劑中，用K2CO3作為縛酸劑，N-溴代乙基鄰苯二甲酰胺、N-溴代丙基鄰苯二甲酰胺或N-溴代丁基鄰苯二甲酰胺與Boc單側(cè)保護(hù)的丙二胺控溫40 C攪拌反應(yīng)得淡黃色油狀物，將該淡黃色油狀物溶于甲醇，與Boc2O反應(yīng)得化合物4 ； (2)化合物4在無水乙醇中肼解得到化合物5； (3)在乙腈溶劑中，用K2CO3作為縛酸劑，化合物2與化合物5控溫至40C攪拌反應(yīng)，產(chǎn)物粗提后，轉(zhuǎn)溶于乙醇溶劑中，用鹽酸溶液脫去保護(hù)基得到化合物6a、6b或6c。
4.權(quán)利要求I所述大黃素衍生物在制備抗腫瘤藥物多藥耐藥逆轉(zhuǎn)劑方面的應(yīng)用。
5.權(quán)利要求I所述大黃素衍生物在制備P-糖蛋白抑制劑方面的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種天然大黃素衍生物，為以下通式化合物其中，m＝0、1或2，R＝H或氨丙基，p=2或3；當(dāng)R＝H時(shí)p=2；當(dāng)R＝氨丙基時(shí)p=3。此外，本發(fā)明還公開了該大黃素衍生物的制備方法，該方法具有操作簡(jiǎn)便、條件溫和、反應(yīng)收率高等特點(diǎn)。本發(fā)明所述大黃素衍生物能較好地抑制P-糖蛋白介導(dǎo)的多藥耐藥而增加抗腫瘤藥物的作用，可用于制備抗腫瘤藥物多藥耐藥逆轉(zhuǎn)劑及P-糖蛋白抑制劑。
文檔編號(hào)A61P35/02GK102746173SQ201210209290
公開日2012年10月24日 申請(qǐng)日期2012年6月25日 優(yōu)先權(quán)日2012年6月25日
發(fā)明者何利華, 姬汴生, 岑娟, 王建紅, 白淑霞, 趙瑾 申請(qǐng)人:河南大學(xué)