專利名稱：生產(chǎn)多層粒子、纖維和噴霧的系統(tǒng)和方法以及施用它們的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于生產(chǎn)含有至少一種被包囊和/或包埋的藥劑例如治療劑、顯像劑和其它成分的膠囊和粒子的系統(tǒng)和方法。更特別地，包囊在介質(zhì)、膠囊、粒子、介體或載體中的所述藥劑可以使惡性腫瘤的治療和/或顯像最大化，同時(shí)使治療和/或顯像的不良作用最小化。
背景技術(shù)：
癌癥是一類疾病或障礙，其特征為不受控制的細(xì)胞分裂以及它們通過(guò)侵襲直接生長(zhǎng)到鄰近組織或者通過(guò)轉(zhuǎn)移植入到遠(yuǎn)處位置而擴(kuò)散的能力。癌癥可影響所有年齡段的人，但是風(fēng)險(xiǎn)傾向于隨年齡增加。在發(fā)達(dá)國(guó)家癌癥是造成死亡的主要原因之一。例如在2003年,根據(jù)國(guó)立癌癥研究所(National Cancer Institute),每10000名女性中有12至13名罹患乳腺癌。盡管顯像和早期診斷工具在過(guò)去二十多年一直不斷改進(jìn)，但目前乳腺癌早期檢測(cè)遠(yuǎn)不是絕對(duì)可靠的，特別是在年輕女性中使用乳房X線照片時(shí)。雖然已經(jīng)使用或者評(píng)價(jià)了磁共振成象(MRI和超聲波)以及基于激光的顯像技術(shù)，但對(duì)任何顯像技術(shù)而言，健康組織和癌性組織之間最佳可能對(duì)比的問(wèn)題是一個(gè)長(zhǎng)期存在的問(wèn)題。目前科學(xué)家面臨的挑戰(zhàn)是確定如何設(shè)計(jì)治療或顯像劑及其介質(zhì)、介體或載體，以便使患者中的惡性癌癥的治療和顯像最大化，同時(shí)使治療的不良作用最小化。此外，向身體需要的部分選擇性遞送治療劑也是一個(gè)不小的問(wèn)題。目前的治療可能導(dǎo)致治療劑不充分的腫瘤分布，并且常常對(duì)患者造成不良作用。治療劑的全身性注射導(dǎo)致與它們?cè)谏眢w內(nèi)的非特異性分散有關(guān)的后果，并且在整個(gè)靶向的惡性腫瘤中只有有限的治療劑分布?？朔@些缺點(diǎn)的一種方法是通過(guò)制備含有所需治療劑的小泡或膠囊來(lái)設(shè)計(jì)有效的治療或顯像劑遞送介質(zhì)。形成小泡或膠囊(它們小到足以通過(guò)吸入、注射或滲透穿過(guò)皮膚的方式遞送到人體內(nèi))已經(jīng)得到重大關(guān)注。該小泡的外側(cè)表皮或者殼可能與受體和其它物種化學(xué)性地官能化，以選擇性地靶向某些器官。已有若干可以利用的方法，例如電噴射法和雙-毛細(xì)管射流系統(tǒng)以制造小囊泡。乳化-聚合技術(shù)，例如DC共軸電噴射、AC共軸電噴射以及電流體力學(xué)(EHD)是可以生產(chǎn)微米級(jí)大小的膠囊的公知方法。通常，含有待包囊的目標(biāo)化合物(也稱為“包囊物”)的溶液被乳化到另一種流體中成為溶液，該溶液具有至少一種能夠在包囊物分散的液滴的周圍形成殼或包膜的物質(zhì)。盡管乳化-聚合方法是相對(duì)可放大的，但仍然有若干與該方法相關(guān)的限制，例如不能以定量的方式包囊目標(biāo)物，并且乳液的高剪切力生產(chǎn)可能損害力學(xué)上精致的包囊物(例如生物學(xué)組分如蛋白質(zhì)、遺傳物質(zhì)和其它生物來(lái)源的分子)的完整性。共軸電噴射(其基于應(yīng)用遞送含包囊物的芯流體和形成殼的流體前體的共軸毛細(xì)管裝置與集電極表面或反電極之間的DC電勢(shì))具有產(chǎn)生微米和亞微米范圍內(nèi)的小泡的能力。盡管DC共軸電噴射對(duì)于生物 學(xué)包囊物可能相對(duì)溫和，但其主要局限在于它在設(shè)備、設(shè)計(jì)、放大能力以及成本有效性方面缺乏簡(jiǎn)單性?？梢允褂肁C電噴射法，作為基于DC的電噴射法可替代方案。例如AC電噴射法可用于生產(chǎn)包埋在生物可吸收的生物聚合物基質(zhì)例如聚乳酸中的包囊物。AC電噴射法基本上產(chǎn)生電中性的電噴射。盡管有與荷電中性有關(guān)的優(yōu)點(diǎn)，例如降低的粒子或電噴射液滴在非靶向表面上無(wú)差別吸附的能力，以及避免潛在的電荷聚集的問(wèn)題。AC電噴射法的一個(gè)缺點(diǎn)是它產(chǎn)生具有遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于I微米大小的不合乎需要大的粒子。對(duì)于許多醫(yī)學(xué)應(yīng)用，例如透過(guò)血腦屏障，AC電噴射法產(chǎn)生粒子大得不能接受。除了電噴射法，結(jié)合溶膠-凝膠(sol-gel)化學(xué)的共軸流體射流系統(tǒng)例如EHD還可用于制備小泡或膠囊。在電場(chǎng)梯度存在下，使用共軸、雙-毛細(xì)管共軸布置，以同時(shí)遞送兩種流體是本領(lǐng)域公知的。簡(jiǎn)而言之，在此方法中，兩種流體的化學(xué)和物理性質(zhì)以及變量的取值例如電場(chǎng)強(qiáng)度和兩流體的流速可以確定收集到集電極上的物質(zhì)的結(jié)構(gòu)，該集電極可位于遠(yuǎn)離雙-毛細(xì)管共軸布置出口區(qū)域的地方。在該出口區(qū)域，化合物雙-流體結(jié)構(gòu)可形成帶電彎液面，其可采用多種形狀，例如泰勒(Taylor)錐。

圖1，其說(shuō)明了由現(xiàn)有技術(shù)的雙-共軸毛細(xì)管系統(tǒng)產(chǎn)生的流體流，描繪了在電場(chǎng)梯度存在下的雙-流體流100，其中內(nèi)部流體104被外部流體106包封。準(zhǔn)圓錐形的泰勒錐結(jié)構(gòu)108放出來(lái)自其頂端110的帶電復(fù)合雙-流體射流。在此，由于相同電荷排斥作用，該帶電流體射流經(jīng)歷細(xì)化。此外，該射流的細(xì)化可能是兩種流體物理性質(zhì)，例如介電常數(shù)、粘度、電導(dǎo)率和表面張力的函數(shù)。盡管當(dāng)流體104和流體106未混合時(shí)可能出現(xiàn)分化的雙-流體結(jié)構(gòu)，它們也可能在流體104和流體106可混溶的或部分可混溶時(shí)發(fā)生，原因是兩種流體流均在所謂的層流區(qū)域下。層流可以是非-湍流的，其可使流動(dòng)的流體層之間的混合最小化。這樣，由于該兩流體未混合到形成單一流體相的程度，該細(xì)化的帶電雙-流體射流可進(jìn)入類似于振蕩現(xiàn)象的混亂的通道。在沿著其通向收集區(qū)或集電極本體112通道的某點(diǎn)上，該復(fù)合雙-流體射流可經(jīng)歷電荷振蕩現(xiàn)象，該現(xiàn)象被稱為Rayleigh不穩(wěn)定性。這可引起該復(fù)合雙-流體射流不再經(jīng)歷漸進(jìn)性細(xì)化，但是經(jīng)歷振蕩的細(xì)化和增稠方式，其可能最終導(dǎo)致射流瓦解成液滴包液滴的方式，或者復(fù)合電噴射方式。兩種流體的化學(xué)和物理性質(zhì)可以受控制，以產(chǎn)生在收集區(qū)域或集電極112處收集的多種結(jié)構(gòu)。例如，如果流體106通過(guò)溶劑蒸發(fā)和固相沉淀而產(chǎn)生固體結(jié)構(gòu)，舉例來(lái)說(shuō)，流體104可以被包囊到例如中空纖維、中空珠狀纖維或膠囊的結(jié)構(gòu)中?；蛘?，在復(fù)合荷電結(jié)構(gòu)從雙-流體帶電的彎液面運(yùn)行到收集區(qū)域112的時(shí)間期間，可以調(diào)節(jié)兩種流體的化學(xué)和物理性質(zhì)，以使得流體104和流體106的無(wú)固化、兩種流體中的一種固化或者兩種流體均固化。關(guān)于圖1，顯示了區(qū)域3、4和5。如果某些物理化學(xué)現(xiàn)象導(dǎo)致流體106在區(qū)域3中固化，則可能獲得將流體104包囊在由流體106形成的固體殼中的管狀結(jié)構(gòu)。但是，如果在流體106中的固化現(xiàn)象發(fā)生于區(qū)域4中，可能獲得含有包囊流體104的中空珠狀纖維?；蛘?，如果在流體106中的固化現(xiàn)象發(fā)生于區(qū)域5中，可能獲得含有包囊流體104的膠囊。在流體104固化但流體106不固化的情況下，濕潤(rùn) 的纖維、濕潤(rùn)的珠狀纖維或者濕潤(rùn)的粒子可分別在區(qū)域3、4和5中產(chǎn)生。當(dāng)兩流體在到達(dá)該收集區(qū)域之前固化時(shí)，可導(dǎo)致核-殼固體結(jié)構(gòu)。盡管共軸雙-毛細(xì)管系統(tǒng)可用于產(chǎn)生上文所述的核-殼結(jié)構(gòu)，但還有若干與該常規(guī)系統(tǒng)相關(guān)的缺點(diǎn)。特別是，當(dāng)嘗試將該方法直接、平行放大以增加方法處理量時(shí)，會(huì)發(fā)生微-制備問(wèn)題。例如，內(nèi)部和外部毛細(xì)管的內(nèi)徑的典型范圍分別為約O. I至約O. 3mm和約O. 3至約1.0_。為了建立由許多此類共軸雙-毛細(xì)管裝置組成的設(shè)備以用于擴(kuò)大規(guī)模生產(chǎn)期望的核-殼結(jié)構(gòu)，有必要生產(chǎn)各單個(gè)的裝置，該裝置具有排列在盡可能接近于共軸的內(nèi)部和外部毛細(xì)管，并且還具有在其直徑上的高度重現(xiàn)性。然而現(xiàn)代的微制備技術(shù)可能遇到這樣的挑戰(zhàn)，這些技術(shù)是非常復(fù)雜的并且不是成本有效的。特別是，處理流體流穿過(guò)許多孔口、毛細(xì)管、導(dǎo)管或雙-毛細(xì)管共軸裝置的常規(guī)方式是通過(guò)使用一種使液流穿過(guò)所有相同的流體孔口、毛細(xì)管、導(dǎo)管或雙-毛細(xì)管共軸裝置的裝置，而不是通過(guò)控制穿過(guò)每一單個(gè)流體流通路的流體流速。這就是例如制造平行放大規(guī)模生產(chǎn)期望的核-殼結(jié)構(gòu)是困難而且昂貴的原因。如果從一個(gè)雙-毛細(xì)管共軸裝置的內(nèi)部或外部毛細(xì)管與另一個(gè)的內(nèi)部或外部毛細(xì)管的直徑變異超過(guò)約2%或3%，則不可能產(chǎn)生期望的核-殼結(jié)構(gòu)而不出現(xiàn)不合乎需要的結(jié)構(gòu)。用該現(xiàn)有技術(shù)的雙-毛細(xì)管裝置，在內(nèi)部和外部毛細(xì)管的全部壓力差模式方面的細(xì)小差異也會(huì)造成不合乎需要的作用
發(fā)明內(nèi)容
概述本發(fā)明通過(guò)提供用于制備具有被包埋或包囊的治療劑和/或顯像劑的膠囊的系統(tǒng)和方法而滿足了以上需求。更特別地，本發(fā)明的該系統(tǒng)和方法容許有較寬范圍的膠囊大小，保持導(dǎo)致的治療劑和/或顯像劑的降解的化學(xué)相互作用至充分低和可接受的水平，包括更少的制備步驟，并且比常規(guī)方法更為成本有效。根據(jù)本發(fā)明的一方面，提供了生產(chǎn)含有至少一種被包囊的藥劑的膠囊的方法。該方法可包括向中空管的內(nèi)部提供芯流體，提供殼流體流，在所述中空管外壁產(chǎn)生殼流體流，使所述芯流體和所述殼流體經(jīng)受電勢(shì)以便在中空管的頂部形成雙-流體帶電射流，并且在中空管的頂部形成具有芯區(qū)域和殼區(qū)域的膠囊。此外，該方法還可包括提供集電極并使所形成的膠囊沉積在該集電極的表面上。在另一方面，本發(fā)明的方法可包括將至少一種磁鐵礦粒子分散在該膠囊的殼區(qū)域內(nèi)。該至少一種磁鐵礦粒子可具有約Inm至約300nm范圍內(nèi)的大小。磁鐵礦粒子種類可以
是 Fe304。在再另一方面，所述方法可包括將至少一種光子敏感的納米粒子分散在所述膠囊的殼區(qū)域內(nèi)。該光敏感的納米粒子物類可具有約Inm至約50nm范圍內(nèi)的大小。該種類的光子敏感的納米粒子可包括銀、金、鈀及其任何組合。在進(jìn)一步的方面，所述芯流體可以以約O. 005毫升/小時(shí)至約5毫升/小時(shí)范圍內(nèi)的流速提供，并且特別是，以約O. 025毫升/小時(shí)的流速提供。該殼流體可以以約O. 005毫升/小時(shí)至約5毫升/小時(shí)范圍內(nèi)的流速提供，并且特別是，以約O. 75毫升/小時(shí)的流速提供。該陽(yáng)性電偏倚可具有約5kV至約ISkV的電壓。該集電極可以處于接地電勢(shì)。在一方面，所述方法 可包括將官能團(tuán)分散在該膠囊殼的外周。該官能團(tuán)可以為實(shí)體例如羥基、氨基、羧基、羧酸酐基、巰基、氫硅基、硫基、羧酸基、胺基及其任意組合。此外，該官能團(tuán)可以能夠化學(xué)或物理性地與附著于胰腺癌細(xì)胞。該官能團(tuán)可以是一種或多種化合物例如激酶受體、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體、EGF、TGF、VEGF-A、尿激酶受體、白細(xì)胞介素_4受體、視黃酸受體、肝素結(jié)合性EGF樣生長(zhǎng)因子、ΗΒ-EGF、雙調(diào)蛋白、印ireguin、神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白及其功能等價(jià)物。該官能團(tuán)可具有的含量在約0wt%至約lwt%的范圍內(nèi)。此外，該官能團(tuán)可以能夠結(jié)合亞細(xì)胞祀例如內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、線粒體、高爾基體、液泡、細(xì)胞核、頂體(aerosome)、中心粒、纖毛、乙醛酸循環(huán)體、溶酶體、黑素體、肌原纖維、核仁、過(guò)氧化物酶體、肌動(dòng)蛋白、微管蛋白、質(zhì)膜和核糖體、小泡。在一個(gè)特別的方面，所述官能團(tuán)可以能夠化學(xué)或物理性地附著于神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞并且可以是表皮生長(zhǎng)因子及其功能等價(jià)物。該官能團(tuán)在所述膠囊上可以具有的含量在約0wt%至約O. 02wt%的范圍內(nèi)。在另一特別的方面，所述官能團(tuán)可以能夠化學(xué)或物理性地與附著于乳腺癌細(xì)胞。該官能團(tuán)可以是雌激素及其功能等價(jià)物。另外，該官能團(tuán)可在所述膠囊上的含量在約O. 02wt%至約O. 4wt%的范圍內(nèi)。在再另一特別的方面，所述官能團(tuán)能夠化學(xué)或物理性地與附著于淋巴瘤、骨髓瘤和白血病癌細(xì)胞中的至少一種。該官能團(tuán)可包括以下中的一種或多種VEGR-2、托西莫單抗(tostumomab)、能夠結(jié)合⑶20受體的抗體、⑶5、⑶7、⑶13、⑶19、⑶22、⑶33、⑶52、⑶61、抗髓過(guò)氧化物酶及其功能等價(jià)物。該官能團(tuán)在所述膠囊的殼上可以具有的含量在約0.0wt%至約I. 0wt%的范圍內(nèi)。根據(jù)本發(fā)明的一方面，所述殼流體可以是至少一種生物相容性聚合物。該生物相容性聚合物可包括以下中的一種或多種聚(乳酸)、聚(乳酸-共-乙醇酸)、殼聚糖(citosan)、甲基丙烯酸烷基酯、聚己內(nèi)酯、淀粉、聚乙二醇以及由其組合產(chǎn)生的共聚合物。在特別的方面，所述芯流體可包括以下中的一種或多種治療劑和顯像劑。該治療劑可包括一種或多種材料，例如核酸、雙鏈DNA、單鏈DNA、雙鏈RNA、單鏈RNA、肽核酸(PNA)、反義DNA、反義RNA、小的干擾RNA、蛋白質(zhì)、脂類、碳水化合物及其組合。此外，該治療劑是至少一種非生物學(xué)材料。該顯像劑適用于檢測(cè)患者中的惡性癌癥。在另一方面，所述治療劑可適用于治療罹患病癥的患者。該患者可罹患至少一種病癥例如乳腺癌、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、淋巴瘤、白血病、前列腺癌、胰腺癌、癌、肉瘤、間皮瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、生殖細(xì)胞瘤和絨毛膜癌。根據(jù)本發(fā)明的一方面，提供了用于產(chǎn)生具有至少一種被包囊的藥劑的膠囊的電流體動(dòng)力系統(tǒng)。該系統(tǒng)可包括具有被配置以接受芯流體的內(nèi)部的中空管、環(huán)繞所述中空管的流體源、被安排將所述芯流體供應(yīng)到所述中空管的所述內(nèi)部的芯流體供應(yīng)管、被安排將所述殼流體供應(yīng)到所述殼流體源的殼流體供應(yīng)管和電勢(shì)源，其使所述芯流體和所述殼流體經(jīng)受電勢(shì)，以使所述流體形成包括至少雙-流體帶電流體的射流。該系統(tǒng)可包括芯流體貯存器。該系統(tǒng)還可包括殼流體貯存器。所述被包囊的藥劑可以是治療劑和顯像劑中的至少一種。在特別的方面，所述系統(tǒng)還可包括集電極，其位于所述流體槽的上方。另外，該系統(tǒng)可包括位于所述流體槽和所述集電極之間的提取器本體。在更特別的方面，所述流體源可以是流體槽。該流體源還可是以多孔材料。該多孔材料可以是海綿。此外，該流體源可以是多個(gè)管。根據(jù)本發(fā)明的一方面，提供了生產(chǎn)具有至少一種被包囊的藥劑的膠囊的系統(tǒng)。該系統(tǒng)可包括多個(gè)中空管、環(huán)繞所述多個(gè)中空管的套、被安排將所述芯流體供應(yīng)到所述多個(gè)中空管的內(nèi)部的芯流體供應(yīng)管、被安排供應(yīng)所述殼流 體的殼流體供應(yīng)管和電勢(shì)源，其使所述芯流體和所述殼流體經(jīng)受電勢(shì)，以使所述流流體形成具有至少為雙-流體帶電流體的射流。該系統(tǒng)還可包括集電極。此外，該系統(tǒng)還可包括提取器本體。在進(jìn)一步的方面，本發(fā)明的所述系統(tǒng)可以包括芯流體貯存器。此外，該系統(tǒng)還可包括殼流體貯存器。在一個(gè)特別的方面，所述多個(gè)中空管在所述套中可以是沿四周安排的。該多個(gè)中空管還可線性安排在所述套中，該套包括至少兩個(gè)板。該套可以被配置以接受和遞送該殼流體。該殼供應(yīng)管可以被配置和安排以將所述殼流體供應(yīng)到所述多個(gè)中空管之間的空間。在特別的方面，可裝配本發(fā)明的所述系統(tǒng)以實(shí)現(xiàn)上行流電流體力學(xué)?；蛘?，可裝配本發(fā)明的所述系統(tǒng)以實(shí)現(xiàn)下行流電流體力學(xué)。根據(jù)以下詳細(xì)的說(shuō)明、附圖和權(quán)利要求的考慮，可以說(shuō)明本發(fā)明的其它特征、益處和實(shí)施方案或者使之明顯。此外，應(yīng)當(dāng)理解，上文的發(fā)明概述以及下文的詳述是示例性的，并且欲意提供進(jìn)一步的解釋而非限制本發(fā)明所要求的范圍。發(fā)明詳述應(yīng)理解為，本發(fā)明不限于本文所述的具體方法、方案和試劑等，正如本領(lǐng)域技術(shù)人員將會(huì)理解的，它們是可以變化的。還應(yīng)理解，本文所用術(shù)語(yǔ)僅用于描述具體實(shí)施方案的目的，并非欲意限制本發(fā)明的范圍。還要指出，正如本文及所附后權(quán)利要求中所用的，單數(shù)形式“a”、“an”和“the”包括復(fù)數(shù)關(guān)系，除非上下文另有清楚的說(shuō)明。此處，例如，提及“膠囊”是指一個(gè)或多個(gè)膠囊以及它們的本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的同等物。除非另有定義，用于本文的全部技術(shù)和科學(xué)術(shù)語(yǔ)具有與本發(fā)明有關(guān)的技術(shù)領(lǐng)域普通技術(shù)人員一般理解的相同含義。本發(fā)明實(shí)施方案以及它們的各種特征和益處的細(xì)節(jié)是參考非限制性實(shí)施方案更充分解釋的，和/或是在隨附圖示中說(shuō)明的以及下文描述中詳述的。應(yīng)當(dāng)指出，附圖中說(shuō)明的特征無(wú)需繪刻度，并且一項(xiàng)實(shí)施方案的特征可以用于其它實(shí)施方案，正如熟練技術(shù)人員將會(huì)理解的，即使未在本文明確說(shuō)明。本文引述的任何數(shù)值包括從較低值以一單位增量到較高值的所有數(shù)值，條件是任何較低數(shù)值至任何較高數(shù)值之間有至少2個(gè)單位的分隔。例如，如果指出組分的濃度或者方法變量的取值，例如大小、溫度、壓力、時(shí)間等，例如是從I至90，特別是從20至80，更特別是從30至70，其欲指例如15至85、22至68、43至51、30至32等的取值是在本說(shuō)明書中清楚列舉了的。對(duì)于低于I的取值，適當(dāng)?shù)氖?，I單位被認(rèn)為是O. 0001、0. 001、0. 01或O. I。這些僅僅是特別提及的實(shí)例，并且，所列舉的最低值和最高值之間的數(shù)值的所有可能組合被考慮為在本申請(qǐng)中以類似方式清楚地說(shuō)明了的。此外，下文緊接著提供的是“定義”部分，其中特別定義了某些與本發(fā)明相關(guān)的術(shù)語(yǔ)。描述了具體的方法、裝置和材料，盡管與本文所述那些相似或等同的任何方法和材料可用于本發(fā)明的實(shí)施和測(cè)試。本文提及的全部參考文獻(xiàn)以其全部?jī)?nèi)容通過(guò)引用并入本文。定義BSA是牛血 清白蛋白CED是加強(qiáng)對(duì)流遞送CFM是共焦熒光顯微法EHD是電流體動(dòng)力學(xué)PBS是磷酸鹽緩沖液PEG是聚(乙二醇)PLA是聚(乳酸)PCL是聚己內(nèi)酯PLGA是聚(乳酸-共-乙醇酸)術(shù)語(yǔ)“活性劑”、“藥物”、“治療劑”和“藥理活性劑”在本文交替使用，是指這樣的化學(xué)物質(zhì)或化合物，當(dāng)施用于有機(jī)體(人或動(dòng)物)時(shí)其誘導(dǎo)需要的藥理學(xué)作用。所包括的是這些化合物的衍生物和類似物，或者特別提及的種類的化合物，它們也誘導(dǎo)需要的藥理學(xué)作用。特別是，該治療劑可包括單一的生物學(xué)或非生物學(xué)化合物，或者生物學(xué)或非生物學(xué)化合物的組合，它們可能是需要的以引起需要的治療作用?！八帉W(xué)可接受的載劑”表示一種物質(zhì)或材料，其適合于藥物施用并且不是生物學(xué)或者其它方面不希望的，即，它們可以連同活性劑施用于個(gè)體而不會(huì)引起任何不需要的生物學(xué)作用，或者以有害的方式與制劑的任何其它成分相互作用，在所述制劑中含有該載劑。類似地，如本文提供的，活性劑的“藥理學(xué)上可接受的”鹽、酯或其它衍生物不是生物學(xué)或其它方面不希望的鹽、酯或其它衍生物。如本文提供的，藥劑的術(shù)語(yǔ)“有效量”或“治療有效”表示該藥劑的無(wú)毒性但是足以提供需要的治療作用的量。所需要的確切量將因受試者而異，這取決于該受試者的年齡、體重和一般狀況，所治療病癥的嚴(yán)重性，臨床醫(yī)生的判斷等等。因此，不可能指定確切的“有效量”。然而，在任何個(gè)體病例中，適宜的“有效”量可由本領(lǐng)域普通技術(shù)人員僅使用常規(guī)試驗(yàn)確定。術(shù)語(yǔ)“治療”和“治療”如用于本文的是指癥狀的嚴(yán)重度和/或頻率的減少、癥狀和/或潛在病因的消除、癥狀的出現(xiàn)和/或其潛在病因的預(yù)防以及損傷的改善或愈合。因此，例如，“治療”癌癥個(gè)體的該方法，如在本文使用的術(shù)語(yǔ)“治療”，包括臨床癥狀個(gè)體中癌癥的治療。術(shù)語(yǔ)“病癥”、“疾病”和“障礙”在本文可互換使用，是指可以通過(guò)施用本文所述治療劑而被檢測(cè)、預(yù)防或治療的生理學(xué)狀況。示例性的疾病和病癥可包括，但不限于，癌癥例如乳腺癌、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、胰腺癌、白血病和淋巴瘤?！耙幻颊摺钡闹委熤械男g(shù)語(yǔ)“患者”是指如遭受或易患本文特指的病癥、疾病或障礙的哺乳動(dòng)物個(gè)體，并且包括人和動(dòng)物。
術(shù)語(yǔ)“核苷酸”如用于本文的可包括寡核苷酸、核苷酸或多核苷酸，以及它們的片斷，涉及可以是單-或雙鏈的基因或合成來(lái)源的DNA或RNA ;并且表示有義鏈或反義鏈,涉及肽核酸(PNA)、小的干擾RNA(SiRNA)分子、任何DNA-樣或RNA-樣材料，天然或合成來(lái)源的。術(shù)語(yǔ)“轉(zhuǎn)染”如用于本文的包括將DNA表達(dá)載體誘導(dǎo)到細(xì)胞中的過(guò)程。各種轉(zhuǎn)染的方法者是可能的，包括顯微注射法或脂質(zhì)轉(zhuǎn)染法。術(shù)語(yǔ)“轉(zhuǎn)化”如用于本文的通常是指一種過(guò)程，通過(guò)該過(guò)程，外源性DNA進(jìn)入并改變受體細(xì)胞。其可能在天然或人工條件下使用本領(lǐng)域公知的各種方法而發(fā)生。轉(zhuǎn)化可依賴于任何已知用于將外來(lái)核苷酸序列插入到原核或真核宿主細(xì)胞中的方法。根據(jù)被轉(zhuǎn)化的宿主細(xì)胞類型選擇該方法，并且可包括，但不限于，病毒感染法、電穿孔法、熱休克法和脂質(zhì)轉(zhuǎn)染法。反義基因反義基因是由就其啟動(dòng)子而言將基因的定向反轉(zhuǎn)構(gòu)成的，以便該反義鏈被轉(zhuǎn)錄。反義RNA : —種附屬于特定RNA轉(zhuǎn)錄物的RNA分子，其可雜交到該轉(zhuǎn)錄物并且阻斷其功能。術(shù)語(yǔ)“功能等價(jià)物”如用于本文的通常是指蛋白質(zhì)或核苷酸分子，其具有基本上相似于異種蛋白、多肽、酶或核苷酸的功能或結(jié)構(gòu)特征。蛋白質(zhì)的功能等價(jià)物可以含有變體，這取決于此變體對(duì)于執(zhí)行特定功能的需求。術(shù)語(yǔ)“功能等價(jià)物”欲意包括分子的“片段”、“突變體”、“雜種”、“變異體”、“類似物”或“化學(xué)衍生物”?！皬?fù)合帶電流體射流”如用于本文的通常是指由至少兩個(gè)不同流體層組成的流體的液流。例如，當(dāng)使用兩流體以通過(guò)EHD形成復(fù)合帶電射流時(shí)，外部流體是膠囊殼的流體前體，該膠囊是通過(guò)復(fù)合帶電流體射流EHD方法制備的；并且內(nèi)部流體是膠囊核心的前體。根據(jù)本發(fā)明，當(dāng)所述的膠囊在分層的結(jié)構(gòu)中具有至少一個(gè)芯區(qū)域以及至少一個(gè)粒子殼區(qū)域時(shí)，藥劑是被“包囊的”。該膠囊可以進(jìn)一步含有至少一種藥劑，例如治療劑或顯像劑。根據(jù)本發(fā)明，當(dāng)所述的藥劑被分散在由一種或多種生物相容聚合物組成的生物相容的基質(zhì)中，并且不同的洋蔥樣層不明顯時(shí)，藥劑是被“包埋的”。術(shù)語(yǔ)“癌瘤”如用于本文的通常是指來(lái)源于上皮細(xì)胞的惡性腫瘤。該組可表示最普通的癌癥，包括普通形式的乳腺癌、前列腺癌、肺癌和結(jié)腸癌。術(shù)語(yǔ)“淋巴瘤”和“白血病”如用于本文的通常是指來(lái)源于血液和骨髓細(xì)胞的惡性腫瘤。術(shù)語(yǔ)“肉瘤”如用于本文的通常是指來(lái)源于結(jié)締組織或間充質(zhì)細(xì)胞的惡性腫瘤。術(shù)語(yǔ)“間皮瘤”如用于本文的通常是指來(lái)源于襯托腹膜和胸膜的間皮細(xì)胞的腫瘤。術(shù)語(yǔ)“神經(jīng)膠質(zhì)瘤”如用于本文的通常是指來(lái)源于神經(jīng)膠質(zhì)即腦細(xì)胞的最常見類型的腫瘤。術(shù)語(yǔ)“生殖細(xì)胞瘤”如用于本文的通常是指來(lái)源于生殖細(xì)胞的腫瘤，該干細(xì)胞通常發(fā)現(xiàn)于睪丸和卵巢。術(shù)語(yǔ)“絨毛膜癌”如用于本文的通常是指來(lái)源于胎盤的惡性腫瘤。術(shù)語(yǔ)“附著的”如用于本文的通常是指共價(jià)結(jié)合、吸附和物理固定。術(shù)語(yǔ)“伴隨”、“結(jié)合”和“連接”同等地表示術(shù)語(yǔ)“附著的”。術(shù)語(yǔ)“納米粒子”如用于本文的通常是指一種粒子，通常為金屬的、半導(dǎo)體性的、磁性的、陶瓷性的和絕緣性的粒子,其具有范圍為約Inm至約IOOOnm的直徑。術(shù)語(yǔ)“聚合物”或“生物聚合物”如用于本文的通常是指具有兩個(gè)或多個(gè)單體單元的化合物，并且欲意包括線性和支化聚合物和共聚物，術(shù)語(yǔ)“支化聚合物”包括簡(jiǎn)單的分支結(jié)構(gòu)以及高度分支的和樹枝 狀聚合物。術(shù)語(yǔ)“單體”用于本文是指沒(méi)有聚合的化合物?！熬酆衔铩被颉吧锞酆衔铩痹诒疚目梢詾樘烊怀霈F(xiàn)的、化學(xué)修飾的或者化學(xué)合成的。術(shù)語(yǔ)“官能團(tuán)”通常是指可以適用于使第一和第二分子一起化學(xué)結(jié)合的化合物?；瘜W(xué)結(jié)合可以認(rèn)為是廣泛涵蓋的結(jié)合，其具有某些共價(jià)特性，有或無(wú)極性結(jié)合，并且可以具有配體-金屬結(jié)合連同不同程度的離子結(jié)合的特征。該官能團(tuán)可以指配體-受體結(jié)合關(guān)系，其中共價(jià)結(jié)合是典型的締合?？梢愿鶕?jù)分子的組成選擇該官能團(tuán)。連接體的另一官能團(tuán)可以適合于使第一和第二分子一起共價(jià)結(jié)合。共價(jià)結(jié)合廣泛地指共價(jià)鍵與σ鍵、Ji鍵、氫鍵、其它離域共價(jià)鍵和/或其它共價(jià)結(jié)合類型，并且可以是有或無(wú)離子結(jié)合組分等的極性鍵。共價(jià)連接體包括官能化的有機(jī)分子。官能團(tuán)可包括羥基基團(tuán)、氨基基團(tuán)、羧基基團(tuán)、羧酸酐基團(tuán)、疏基基團(tuán)和娃燒基基團(tuán)。本發(fā)明涉及制備藥劑例如治療劑或顯像劑的系統(tǒng)和方法，該藥劑被包埋或包囊在介質(zhì)、膠囊、粒子、介體或載體中，以便使惡性腫瘤的治療和/或顯像最大化，同時(shí)使治療和/或顯像的不良作用最小化。特別地，本發(fā)明的系統(tǒng)和方法可以形成至少一個(gè)如圖I所述的雙-流體帶電射流，其中使用單毛細(xì)管以制備具有包埋或包囊的藥劑的膠囊。更特別地，本發(fā)明提供了以用于生產(chǎn)具有至少一種被包囊和/或被包埋的藥劑例如治療劑、顯像劑和其它組分的膠囊和粒子的系統(tǒng)和方法。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，該膠囊可用作多種目的。首先，該膠囊保護(hù)包囊的藥劑免受生物學(xué)攻擊并且使它在降解之前達(dá)到靶部位。其次，該膠囊可防止藥劑的表面相互作用以免誘導(dǎo)不需要的信號(hào)通路，并誘發(fā)靶細(xì)胞內(nèi)蛋白類或激素類的級(jí)聯(lián)的產(chǎn)生從而限制該藥劑的效能。具有包埋或包囊的藥劑的膠囊可用于患者中癌癥的治療或顯像。例如，該膠囊可以具有包埋或包囊的治療劑以治療惡性癌癥例如淋巴瘤、白血病、肉瘤、間皮瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、生殖細(xì)胞瘤和絨毛膜癌。此外，該膠囊可以具有包埋或包囊的顯像劑以用于癌癥的檢測(cè)。本發(fā)明的膠囊還可具有包埋或包囊的治療劑和顯像劑的組合。圖2是一示意圖，其描述了本發(fā)明的實(shí)施方案，顯示了膠囊200的一般結(jié)構(gòu)，該膠囊200具有分離的芯區(qū)域202和殼區(qū)域204。該核心202可以含有一種或多種藥劑例如生物或非生物來(lái)源的治療劑。該殼可由一種或多種生物相容性聚合物制成，并且可以含有一種或多種材料的包埋的區(qū)域206，其作用是在所述小泡基本上緊密接近所述的靶部位或者在所述靶部位(該靶部位例如惡性細(xì)胞)內(nèi)時(shí)將該殼打開。另外，該膠囊200還可作為用于顯像目的的造影劑。非生物或官能基團(tuán)208可經(jīng)化學(xué)或物理地嫁接到殼204的表面，其可通過(guò)受體或表面荷電介導(dǎo)的胞吞作用促進(jìn)轉(zhuǎn)運(yùn)到和/或進(jìn)入所述的靶部位例如惡性細(xì)胞。特別是，例如，惡性細(xì)胞可以過(guò)表達(dá)某些受體，并且具有官能基團(tuán)208(其在惡性細(xì)胞的表面選擇性結(jié)合該過(guò)表達(dá)的受體)的該膠囊200的表面修飾可以改善膠囊200轉(zhuǎn)運(yùn)到和/或進(jìn)入該惡性細(xì)胞。
不需要膠囊200是球狀的，其它的形態(tài)和形狀例如長(zhǎng)方形、管狀和橢圓體也是適合于本發(fā)明應(yīng)用的。另外，膠囊200可以裝配成獨(dú)立的粒子，或者可以裝配成一系列相互附著成鏈狀形式的膠囊。特別是，如果膠囊200裝配成鏈狀系列，則該膠囊可具有約O. 03 μ m至約30 μ m的長(zhǎng)度。此外，如果長(zhǎng)度例如在橢圓體情況下的短軸或者在管狀情況下的直徑足夠小使得能通過(guò)該靶部分例如惡性細(xì)胞膜，那么在膠囊200具有長(zhǎng)方形狀、管狀或橢圓體形的情況下，它也是有效的。膠囊的直徑或短軸可以為約IOnm至約I μ m。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案，例如，該膠囊的結(jié)構(gòu)可以基于殼材料與核心材料的質(zhì)量比，以及該藥劑例如治療劑、顯像劑和其它組分的組成和質(zhì)量。此外，該分離的核心和殼區(qū)域可以是不需要的。一種或多種藥劑例如治療劑或顯像劑可以被包埋和/或分散到粒子內(nèi)，該粒子具有至少一種生物相容性物質(zhì)例如生物聚合物。該膠囊可包括其它添加物，例如，利用惡性細(xì)胞受體生物化學(xué)性質(zhì)的化學(xué)官能化表面、分散的粒子，一旦該膠囊基本上緊鄰該惡性細(xì)胞或者在該惡性細(xì)胞內(nèi)，所述分散的粒子有助于使運(yùn)送治療和/或顯像劑的膠囊破裂或分離。根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施方案，該膠囊可具有約IOnm至約10 μ m的殼厚度，并且更特別地為約20nm至約150nm。特別是，該膠囊殼具有約20nm的厚度。此外，該膠囊可具有約25nm至約25 μ m的大小，并且更特別地為約50nm至約500nm。特別是,該膠囊可具有約250nm的大小。在另一實(shí)施方案中，包括至少一種藥劑例如治療劑或顯像劑的膠囊可以通過(guò)例如胞吞作用、轉(zhuǎn)化作用或轉(zhuǎn)導(dǎo)作用的過(guò)程轉(zhuǎn)運(yùn)到該靶細(xì)胞中。一旦該膠囊進(jìn)入靶細(xì)胞，用于治療的治療劑的作用可以通過(guò)化學(xué)應(yīng)力或外部輻射來(lái)誘導(dǎo)。一旦被激活，該治療劑可誘導(dǎo)該需要的作用例如靶細(xì)胞的細(xì)胞調(diào)亡。該治療可以是遺傳物質(zhì)例如核苷酸、RNA、DNA、細(xì)菌、病毒、蛋白質(zhì)、核苷酸片段、核苷酸編碼的基因產(chǎn)物和非生物學(xué)藥劑。顯像劑的實(shí)例可包括磁性粒子、光敏感材料、放射性同位素和造影劑。本發(fā)明的膠囊可具有分散在其中中低毒性磁性納米粒子以用于該膠囊的外部磁性定位。特別是，該磁性納米粒子可包括鐵磁性材料例如金屬鐵和某些金屬氧化物例如過(guò)渡金屬氧化物，以及基于稀土的磁性材料。特別是，該磁性納米粒子可以是磁鐵礦例如具有約Inm至約300nm大小，并且特別是約IOnm的大小的Fe304。除了磁性納米粒子,其它材料可以分散在該膠囊中例如對(duì)光或電場(chǎng)敏感的物質(zhì)例如金屬銀或者金，其可用于顯像作用。此外，金屬銀或者金可用于與放射性發(fā)射體例如β、Y或α發(fā)射體組合以用于顯像作用。關(guān)于圖3，其說(shuō)明了本發(fā)明的實(shí)施方案，顯示了上升流EHD系統(tǒng)300以通過(guò)使用單毛細(xì)管而形成至少一個(gè)雙-流體帶電射流(圖I)。此處，系統(tǒng)300可包括含有芯流體的注射泵302、含有殼流體的注射泵304、含有殼流體308的流體槽306、管310、收集盤312、電源314、電極316、芯流體供應(yīng)管318、殼流體供應(yīng)管320、管310的開口端322、殼流體324的流體流、錐-射流區(qū)域帶326和羽狀流328。如圖3所示，含有芯流體的注射泵302通過(guò)供應(yīng)管318向管310中供應(yīng)芯流體，該管310從其開口端322遞送該芯流體，同時(shí)，通過(guò)潤(rùn)濕和毛細(xì)管力，從圍繞管310的流體槽306遞送該殼流體308。殼流體的流體流指定為數(shù)字324。電極316可放置在多個(gè)位置，例如在管310上，在流體槽306、芯流體供應(yīng)管318或殼流體供應(yīng)管320中。芯流體的電勢(shì)和殼流體的電勢(shì)可以相同。如下文所述，通過(guò)制作一種包括一個(gè)以上如管310起作用的管，可以增加過(guò)程的處理量。取決于殼流體308和通過(guò)管310遞送的芯流體的物理和化學(xué)性質(zhì)、管310的開口端322與流體槽306中的殼流體308的表面之間的高度差，可以改變?cè)谙蛏线\(yùn)行的帶電流體噴射中的芯流體和殼流體的比率。此外，在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，集電極312可以以許多種方向放置在流體槽306中的殼流體308的表面上方。例如，如果平坦的金屬表面用作集電極312，則集電極的表面可以與流體槽306中的殼流體308的表面平行或非-平行的定向，或者可以選擇不同類型的集電極結(jié)構(gòu)，例如旋轉(zhuǎn)鼓。羽狀流328可以含有相同電荷的液滴，它們相互排斥，并且因此以不斷增加的橫斷面的面積向集電極312運(yùn)行。芯流體的電勢(shì)和殼流體的電勢(shì)可以相同，原因是它們的緊密電接觸。電勢(shì)和電壓是相關(guān)聯(lián)的量。電勢(shì)可以依賴于形成錐-射流區(qū)域例如區(qū)域326的點(diǎn)與電極收集盤312之間的間隔。該間隔可以具有約I. 5英寸至約15英寸的范圍內(nèi)的距離。此外,所用的電壓可以為約O. 5kV至約50kV的范圍。轉(zhuǎn)到圖4，其說(shuō)明了本發(fā)明的另一實(shí)施方案，顯示了殼流體408、管310、收集盤312、殼流體流424和提取器414。該提取器414，其是一中間電極，可以被并入以助于雙-流體帶電射流的形成。提取器414可以有制造在傳導(dǎo)體418上的孔口 416，并且可以置于離管310的開口端422的短距離處。提取器本體可偏離于管310和收集盤312之間的那些的中間電勢(shì)。在另選的實(shí)施方案中，帶電的兩流體噴出的方向不需要向上。類似于通過(guò)管或?qū)Ч艿拿?xì)管力潤(rùn)濕，可以實(shí)現(xiàn)芯流體的遞送以產(chǎn)生雙-流體帶電流體射流的下降流。在提取器之后的區(qū)域可以使帶電流體或固體結(jié)構(gòu)經(jīng)歷全部或部分的放電。該構(gòu)造可以增加流體或固體結(jié)構(gòu)從形成帶電彎液面或彎液面的區(qū)域到達(dá)收集區(qū)域的運(yùn)行時(shí)間，原因是更小的電荷降低了遷移性。通過(guò)使用氣體流可以使全部或部分放電的流體或固體結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)運(yùn)到收集區(qū)域。潤(rùn)濕用于遞送雙-流體帶電流體射流的芯流體的管或?qū)Ч艿耐獗诘乃悸房蛇m用于其它構(gòu)造。關(guān)于圖5，其說(shuō)明了本發(fā)明的實(shí)施方案，顯示了用于遞送芯流體的管510、用于遞送殼流體的第二管532和殼流體流524。除了流速以外，可以調(diào)節(jié)電場(chǎng)強(qiáng)度和其它變量因素、管510外壁與管532開口端之間的間距和角度536，以確保充分潤(rùn)濕管510的外壁，形成需要的雙-流體帶電彎液面以及帶電的雙-流體射流。加入兩個(gè)或多個(gè)管或?qū)Ч苡米鞴?32以遞送殼流體可以被考慮為圖5所示系統(tǒng)的自然擴(kuò)展。通過(guò)重力的作用可以加強(qiáng)芯流體和殼流體的流速，即，通過(guò)將它們各自的供應(yīng)貯存器置于高距離處，該高距離處是就帶電兩流體彎液面形成的區(qū)域而言的，其中通過(guò)機(jī)械或數(shù)字泵的作用形成所述的彎液面，或者如果一種流體或兩種流體均是磁性的則通過(guò)磁場(chǎng)驅(qū)動(dòng)所述的彎液面。一旦角度536和用作管532目的的管或?qū)Ч艿臄?shù)目取為平常的自由度以生產(chǎn)雙-流體帶電流體射流，則可以實(shí)現(xiàn)圖5的許多其它自然擴(kuò)展。例如，圖6 (其說(shuō)明了本發(fā)明的另一實(shí)施方案)顯示了這種圖5中原理的自然擴(kuò)展。在圖6A中，可以使用8個(gè)管或?qū)Ч?32來(lái)遞送殼流體。管632可以是約90度的角度的方向，此時(shí)該角度以如圖5中對(duì)角度536所定義的相同方式定義。管610遞送芯流體，其通過(guò)芯流體入口 644供應(yīng)，并且在所述的殼流體和芯流體均通過(guò)電場(chǎng)梯度向收集區(qū)域626或集電極加速時(shí)，形成帶電的雙-流體彎液面，如上文所述。在圖6A中，可以使用殼流體入口孔640以首先將該殼流體加料到套642 (其包裹管610)中，然后通過(guò)管632。所用的管632的數(shù)目可以根據(jù)例如但不限于以下的因素殼流體和芯流體的物理和化學(xué)性質(zhì)，以及工藝變量例如但不限于芯流體和殼流體的流速以及電場(chǎng)強(qiáng)度及其空間分布。如圖6B所示，管610的開口端與管632的開口端之間的距離，管610和管632的橫斷面積也可以根據(jù)工藝變量以及有關(guān)流體的物理和化學(xué)性質(zhì)來(lái)確定。管632不需要相互接觸。在另一實(shí)施方案中，將遞送芯流體的管或?qū)Ч軡?rùn)濕的思路可以延伸到其它實(shí)施的構(gòu)造中。圖7A，其說(shuō)明了本發(fā)明的實(shí)施方案，顯示了一種構(gòu)造，其中很多管710的數(shù)目可用于從它們的開口端遞送芯流體。管710可以被夾在兩壁714之間。然后殼流體716可以通過(guò)鄰近的管710的空間遞 送(圖7B提供了圖7A的截面圖)。通過(guò)所用電場(chǎng)的作用，可以產(chǎn)生帶電的、雙-流體彎液面和射流。此外，間隔718和間隔720可以被調(diào)節(jié)，或者根據(jù)例如但不限于以下的工藝變量設(shè)計(jì)兩有關(guān)流體的流速以及電場(chǎng)強(qiáng)度及其空間分布。特別是，填充了更接近的帶電彎液面，即，產(chǎn)生的間隔720越小，形成該彎液面所需要的電場(chǎng)越高。除非圍繞該帶電彎液面的氣體環(huán)境不是空氣，否則可以發(fā)生電暈放電，并且這些可折衷過(guò)程連續(xù)性。因此，本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)這些原理、所述芯流體和殼流體的物理和化學(xué)性質(zhì)的知識(shí)以及過(guò)程變量將能確定間隔720。例如，如果所述芯流體和殼流體的物理和化學(xué)性質(zhì)以及工藝變量的取值要求間隔720足夠長(zhǎng)以產(chǎn)生鄰近管710之間的殼流體的下滴，流體偏轉(zhuǎn)器或折流板可以并入鄰近管710之間，以向管710傳輸外部流體。間隔718可以通過(guò)潤(rùn)濕現(xiàn)象來(lái)確定，該潤(rùn)濕現(xiàn)象發(fā)現(xiàn)在管710的外壁與殼流體716之間。另外，可以將提取器電極孔口置于離相應(yīng)的雙-流體帶電彎液面的短距離處，如上文所述的，并且可以用于促進(jìn)雙-流體帶電結(jié)構(gòu)的形成。關(guān)于圖8A，其說(shuō)明了本發(fā)明的實(shí)施方案，顯示遞送芯流體的管810的排列可以不同于圖7A-7B中所示的排列。如圖8A-8B所示，管810可以被夾在圓柱狀套812和桿814之間，并且殼流體816可以通過(guò)相鄰管810之間的空間遞送。在圖7A-7B和圖8A-8B中的遞送芯流體的管的數(shù)目可以根據(jù)需要的操作處理量來(lái)確定。同樣，遞送芯流體的管810的內(nèi)徑可以在約O. 05_至約2. Omm的范圍內(nèi)。管810的直徑還可以基于相關(guān)流體的性質(zhì)以及所選的工藝變量例如，但不限于，電場(chǎng)強(qiáng)度及其空間分布和流速。遞送芯流體的管810的橫斷面不需要是圓形的因?yàn)槠渌螤罾?，但不限于，橢圓體和多邊形可產(chǎn)生帶電雙-流體彎液面和射流，并且管的開口、橫斷面不必定向垂直于管的軸。管的開口端可采用其它形式例如，但不限于，圓錐形或傾斜形?？赡芟Ｍ⒘醒b填多個(gè)7A-7B所示的固定裝置以增加產(chǎn)物處理量，以獲得用殼形成流體來(lái)潤(rùn)濕遞送芯流體的導(dǎo)管或管的外壁的一般原理的益處。同樣，可使用圖8A-8B中所示裝置的操作原理，以在圓柱狀套之間夾入一個(gè)以上的遞送芯流體的管或?qū)Ч艿沫h(huán)層。圖7A-7B和圖8A-8B因此是不受限的，正如可用于夾入多個(gè)遞送芯流體的管的表面不需要是圓柱狀或扁平狀的，因?yàn)榫哂幸?guī)則或不規(guī)則形狀的其它表面可以由本領(lǐng)域技術(shù)人員使用。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，通過(guò)強(qiáng)制流動(dòng)和電場(chǎng)的作用來(lái)潤(rùn)濕遞送流體的管或?qū)Ч艿耐獗诘乃悸房梢员粩U(kuò)展，以生產(chǎn)多-流體帶電彎液面和射流。關(guān)于圖9，其說(shuō)明了本發(fā)明的實(shí)施方案，顯示了使用包含用于遞送芯流體914和殼流體912的兩個(gè)共軸管910和916以及用于遞送第三流體的第三管或?qū)Ч?16的排列。通過(guò)潤(rùn)濕兩-管共軸排列的外側(cè)管或?qū)Ч艿耐獗?，存在產(chǎn)生第三流體的包裹液流的原理的自然擴(kuò)展。通過(guò)實(shí)施例，可以以共軸的方式安排兩個(gè)以上的具有圓柱狀橫截面的管，以通過(guò)強(qiáng)制流動(dòng)和電場(chǎng)來(lái)遞送兩種以上的流體。因此，如果N是此共軸圓柱狀管的數(shù)目，則可以通過(guò)將N個(gè)管的共軸排列的最外側(cè)圓柱狀管的外壁潤(rùn)濕以及通過(guò)強(qiáng)制流動(dòng)和電場(chǎng)的作用來(lái)遞送(N+1)種流體，以形成帶電的(N+1)種-流體彎液面和射流或射流。圖10，其說(shuō)明了本發(fā)明再另一實(shí)施方案，描述了用殼流體潤(rùn)濕運(yùn)載芯流體的管或?qū)Ч艿耐獗凇９?002運(yùn)載芯流體。管1004將殼流體加料到多孔體1006中。多孔體1006通過(guò)將管1002的外壁潤(rùn)濕而遞送該殼流體。多孔體1006的體積可以包裹管1002，并在其外壁1008的部分接觸管1002。多孔材料1006的選擇可通過(guò)殼流體的物理和化學(xué)性質(zhì)來(lái)要求。作為一項(xiàng)實(shí)例，膠乳海綿可構(gòu)成適宜的材料以處理殼流體，該殼流體包含水和其它溶解或混懸的組分。多孔體1006的類型和多孔體1006的孔徑分布可以基于芯流體和殼流體的所需流速以及殼流體的物理和化學(xué)性質(zhì)。多孔材料的實(shí)例可包括基于硅酮的聚合物、基于聚酰胺的交聯(lián)聚合物、基于三聚氰胺-甲醛的聚合物、液狀石蠟、聚乙烯醇聚合物和聚(I-丙交酯)酸。此外，可以應(yīng)用包括排列多個(gè)管或?qū)Ч?002的裝置。遞送芯流體的管1002的橫斷面不必是圓形的，因?yàn)槠渌螤罾?，但不限于，橢圓體和多邊形可以產(chǎn)生帶電雙-流體彎液面和射流，并且管的開口、橫斷面不必定向垂直于管的軸。管的開口端可采用其它形式例如，但不限于，圓錐形或傾斜形。管1002由多-管排列代替，該多-管排列由一個(gè)以上的以共軸方式安排的具有圓柱狀橫截面的管組成，如上文所述的，以通過(guò)強(qiáng)制流動(dòng)和電場(chǎng)來(lái)遞送兩種以上的流體。可以使用將提取器電極孔口放置在離相應(yīng)的帶電流體彎液面短距離處的思路，如上文所述，來(lái)擴(kuò)展圖10所述系統(tǒng)，并且促進(jìn)多-流體帶電結(jié)構(gòu)的形成。轉(zhuǎn)到圖11，其說(shuō)明了本發(fā)明的另一實(shí)施方案，描述了通過(guò)潤(rùn)濕現(xiàn)象遞送該殼流體。用于芯流體的貯存器1102可以通過(guò)任何機(jī)械裝置(未顯示)的方式旋轉(zhuǎn)，同時(shí)部分浸入到殼流體的浴1104中。通過(guò)毛細(xì)管力的作用以及其它其它物理現(xiàn)象，該殼流體可以潤(rùn)濕具有芯流體的貯存器的外壁1108。在發(fā)生殼流體潤(rùn)濕貯存器1102的外壁的區(qū)域，孔口 1106、突出于貯存器1102的外壁的毛細(xì)管或其它導(dǎo)管形狀中的至少一項(xiàng)可以制作在貯存器1102外壁1108，以通過(guò)殼流體膜遞送該芯流體，此時(shí)在貯存器1102與收集區(qū)域或集電極之間使用一電場(chǎng)。鄰近的孔口 1106之間的距離，毛細(xì)管或?qū)Ч苄螤?，以及貯存器1102的旋轉(zhuǎn)速度、貯存器1102材料的類型、大小和形狀、貯存器1102浸入到浴1104中的深度、孔口 1106的數(shù)目和大小、毛細(xì)管或?qū)Ч苄螤羁梢曰谒鲂玖黧w和殼流體的物理和化學(xué)性質(zhì)以及工藝變量例如，但不限于，貯存器1102與收集區(qū)域或集電極之間所用的電壓。在一個(gè)實(shí)施方案中，一旦通過(guò)本發(fā)明方法形成雙-流體帶電流體射流，可以將多種流體處理成不同的形狀例如，但不限于，中空纖維和膠囊。稱為溶膠-凝膠的化學(xué)合成方法的族可用于從雙-流體帶電射流生產(chǎn)此結(jié)構(gòu)。例如，制備具有不同組成的所定義的核心和殼區(qū)域的結(jié)構(gòu)的一種方式，要求在從來(lái)自雙-流體帶電彎液面的雙-流體帶電射流的噴射運(yùn)行到集電極或收集區(qū)域的時(shí)間期間，該殼流體經(jīng)歷全部或部分溶劑蒸發(fā)。固體殼的前體可剩余在溶液中，直到溶劑的關(guān)鍵部分蒸發(fā)到環(huán)境中。該芯流體，取決于其是如何通過(guò)熟練技術(shù)人員配制的，可以在收集區(qū)域處收集時(shí)產(chǎn)生或不產(chǎn)生固相。本發(fā)明的方法可用于從具有不同化學(xué)組成的廣泛多樣的流體產(chǎn)生具有所定義的核心和殼區(qū)域的結(jié)構(gòu)。另外的功能例如，但不限于，磁性質(zhì)可以通過(guò)形成所述流體的化學(xué)作用而被加入到該芯流體或殼流體中，或者加入到此二者中。例如，含有具有溶解的蛋白質(zhì)的芯流體的膠囊的殼可以制成磁性的，其是通過(guò)在處理之前使用本文所述方法將約IOOnm至約Inm范圍的磁性粒子混懸到殼流體前體中。芯流體和殼流體化學(xué)作用可以以這樣的方式制備，即在進(jìn)入圖3所示液滴包液滴方式之前芯流體和殼流體均不經(jīng)歷固化。一旦使用液滴包液滴的方法，進(jìn)行殼流體中臨界量的溶劑蒸發(fā)，并且具有固體殼和流體芯的膠囊被收集中該集電極中。使用本發(fā)明方法可以包囊多種蛋白質(zhì)、DNA材料、細(xì)胞和其它生物來(lái)源的物質(zhì)。特別是，酶類是一類蛋白質(zhì)，它們可用作生物催化劑，并且可以包囊在流體芯例如但不限于PH緩沖水溶液中，并且該殼可以從具有混懸的磁性粒子的溶膠-凝膠前體形成。一旦混懸在流體介質(zhì)中，在該殼中的磁鐵礦物質(zhì)部分可以容許該膠囊的磁性轉(zhuǎn)移。含有包囊的酶的膠囊可以混懸中含有反應(yīng)物和產(chǎn)物的流體中，以用于通過(guò)包囊的酶催化的反應(yīng)。如果該殼設(shè)計(jì)成具有孔隙大到足以容許反應(yīng)物和產(chǎn)物擴(kuò)散通過(guò)該孔隙以用于通過(guò)包囊的酶催化的反
應(yīng)，但是未大到容許使該酶擴(kuò)散到該膠囊外，反應(yīng)達(dá)到所需程度之后，可能用磁力的幫助來(lái)回收該包囊的酶。例如，在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，當(dāng)受控制時(shí)，硅醇鹽溶膠-凝膠化學(xué)作用可在該膠囊中產(chǎn)生約O. 5nm至約2. Onm的孔隙，其可足夠容許許多商業(yè)上重要的反應(yīng)物和產(chǎn)物擴(kuò)散，但是不會(huì)容許例如約50kDa至約60kDa轉(zhuǎn)氨酶脫離出溶膠-凝膠衍生的殼。此思路的自然擴(kuò)展是設(shè)計(jì)含有除蛋白質(zhì)例如但不限于DNA、DNA片段、基因和細(xì)胞以外的生物來(lái)源物質(zhì)的芯流體制劑。根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，可以產(chǎn)生與娃醇鹽基殼化學(xué)作用相容的磁鐵礦納米-粒子制齊IJ，磁鐵礦可用具有約2nm至約4nm的硅醇鹽層包裹。通過(guò)交-聯(lián)溶膠-凝膠操作，此硅醇鹽層使它適于堅(jiān)固地將該磁鐵礦錨定到該殼固相。在該殼中的磁鐵礦相的特定質(zhì)量份為約
O.I至約O. 8的范圍。圖12是在所述殼形成的電場(chǎng)和強(qiáng)制流動(dòng)下形成的帶電流體彎液面(其具有添加的磁鐵礦粒子)的照片。在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，適用于惡性癌癥的治療和/或顯像的膠囊可通過(guò)使用電噴射法來(lái)制備。一般地，該電噴射法可包括將含有包囊物的流體遞送通過(guò)單一的噴嘴、毛細(xì)管、導(dǎo)管或孔口，應(yīng)用在噴嘴和收集區(qū)域(下文為"對(duì)應(yīng)-電極")之間的電勢(shì)，針對(duì)含有該包囊物的流體形成DC電噴射，將DC電噴射向該對(duì)應(yīng)-電極加速，形成包膜DC電噴射液滴的殼以產(chǎn)生小泡。通過(guò)在電噴射法中適宜的殼形成單體與流體組分之間的反應(yīng)，在該DC電噴射從其遞送區(qū)域向?qū)?yīng)-電極飛行期間可形成該小泡。該殼形成單體和流體組份不會(huì)危害該包囊物的完整性和功能。該膠囊可以收集在對(duì)應(yīng)-電極上，并用于貯存供進(jìn)一步使用。關(guān)于圖13A，其說(shuō)明了本發(fā)明的實(shí)施方案，提供了本發(fā)明電噴射法的示意圖。該電噴射法基于電噴射及其周圍氣相之間的化學(xué)反應(yīng)的組合。在圖13A中，描述了電噴射法噴嘴1302和云霧1304。此外，顯示了入口 1306和出口 1308、對(duì)應(yīng)-電極1310、殼-形成反應(yīng)區(qū)1312和高-電壓DC源1314。入口 1306可以用含有殼形成單體的氣體填充該殼-形成區(qū)域或者空腔。本發(fā)明的電噴射法提供了簡(jiǎn)單的和可規(guī)模放大的單一-流體電噴射法，從而完全避免使用多重的共軸毛細(xì)管噴嘴。由于電噴射法可以以低雷諾數(shù)即在低剪切條件下生產(chǎn),本發(fā)明的電噴射法生產(chǎn)了真正的核心-殼膠囊,而無(wú)乳化-聚合法的低產(chǎn)率和高剪切過(guò)程損失。此外，該方法還使產(chǎn)生比AC單一-流體電噴射法所產(chǎn)生的膠囊更小的膠囊。在一個(gè)實(shí)施方案中，該電噴射法可以在空間上遞送到這樣的區(qū)域，在該區(qū)域中氣體環(huán)境具有適當(dāng)濃縮的殼形成單體。如圖13A中所示，電噴射法可以是連續(xù)的或者半連續(xù)的，這取決于含有流體的電噴射包囊物的供應(yīng)、含有單體的氣體的供應(yīng)和包囊物物質(zhì)的除去是否全部是連續(xù)制備。由于包裹的流體芯不能通過(guò)向外部擴(kuò)散以遞送與反應(yīng)性單體反應(yīng)的組分，不確定地形成 殼，在達(dá)到某一殼厚度以后殼形成過(guò)程應(yīng)終止，所以該小泡的殼厚度可以通過(guò)抑制許多例如但不限于以下的過(guò)程變量而受到控制單體濃度、在電噴射法中反應(yīng)性物類的濃度、溫度、電噴射的飛行時(shí)間、電壓、電噴射平均液滴大小以及單體和電噴射化學(xué)性質(zhì)。在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，含有包囊物的電噴射可以通過(guò)含有殼形成單體的溶液，而不是含有所述單體的氣體。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明的電噴射法可以是不連續(xù)的，并且荷電混懸物在含有單體的氣體空間中噴射的時(shí)間可以通過(guò)在所述殼-形成反應(yīng)容積內(nèi)使用高電壓AC電勢(shì)而延長(zhǎng)，如圖13B所示。關(guān)于圖13B，顯示了 AC電極1316和AC電源1318。如圖13A中所示，含有包囊物的流體或溶液首先制成電噴射云霧，但是在電噴射操作的某些時(shí)間點(diǎn)期間，切斷DC高電壓和含有流體或溶液的包囊物的流體流，同時(shí)打開AC電壓。然后可以使荷電的液滴在兩個(gè)AC電極1316之間振蕩運(yùn)動(dòng)，并且設(shè)置AC場(chǎng)的頻率以便防止電荷液滴撞擊一個(gè)AC電極1316。在經(jīng)過(guò)所需量的時(shí)間以后，關(guān)閉AC高電源1318同時(shí)再打開DC電壓，從而在DC對(duì)應(yīng)-電極1310中收集小泡。通過(guò)延長(zhǎng)時(shí)間，電噴射保持混懸在形成小泡的殼的區(qū)域中，該反應(yīng)可以受控制，并且可以達(dá)到比用圖13A所示裝置更大范圍的殼形成時(shí)間。用含有殼形成單體或單體的絕緣流體或溶液浴，圖13B所示小泡產(chǎn)生方案的自然擴(kuò)展可以代替在殼形成空腔中的氣體環(huán)境。在本發(fā)明另選的實(shí)施方案中，可以以溶液或乳液的形式使用單一流體帶電射流，以產(chǎn)生具有至少一種被包埋的藥劑的膠囊。如本文使用的，乳液通常是指一種單一流體，其可用于上述EHD方法產(chǎn)生述粒子而非膠囊，其中使用了如下文所述膠囊的相同濃度范圍的治療性組分和其它組分，以及相同的平均粒度。此外，磁性納米粒子也可以分散在該粒子中。例如，含有至少一種藥劑例如治療劑和/或顯像劑以及穩(wěn)定鹽和聚電解質(zhì)的水性乳化相可以被分散在含有至少一種生物聚合物的有機(jī)溶液中。所得乳液包括雙相介質(zhì)，其在帶電射流形成中不形成分離的層?？梢砸耘c上文所述膠囊的情況下的芯流體一樣的方式配制水相，并且含有生物聚合物或生物聚合物的有機(jī)相也可包括如上文所述配制膠囊的殼流體的方法所配制的磁性納米粒子和/或光電粒子?；蛘?，使用某些共溶劑例如但不限于二甲基亞砜，單一流體帶電射流制劑導(dǎo)致生成包含生物聚合物基質(zhì)前體或前體以及活性組分和受體的均一流體混合物或溶液。單一帶電流體射流方法可導(dǎo)致成包埋的而非包囊的活化劑。根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，例如，殼形成單體可包括氰基丙烯酸酯家族中的化合物，例如烷基取代的氰基丙烯酸酯。此外，在電噴射向?qū)?yīng)-電極的飛行時(shí)間期間，含有該包囊物的制劑可以是容易與氰基丙烯酸酯單體反應(yīng)得到殼的皮的化合物，而沒(méi)有在化學(xué)上改變?cè)摪椅锏念A(yù)期功能。特別是，該包囊物可以含有水。該包囊物可以是生物來(lái)源的，例如核苷酸、DNA、其DNA片段、RNA、其RNA片段、蛋白質(zhì)、脂質(zhì)、碳水化合物及其組合和/或它們的任何修飾體。另外，該包囊物可包括如下文所述的非生物學(xué)治療藥物。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案，適用于生產(chǎn)EHD-衍生的膠囊的殼的生物聚合物非限制性地包括PLA、PLGA、殼聚糖，甲基丙烯酸烷基酯，以及其它生物可吸收的聚合物例如PCL、淀粉和得自其任意組合的共聚物。此外，也可將PEG以聚合物鏈或共聚物片段引入到一種或多種其它的生物聚合物中，或者用例如以下的基團(tuán)官能團(tuán)化硫代、羧酸和胺基團(tuán)。另外，在電噴射之前，可以將其它組成摻入到該殼流體中，例如具有約Inm至約300nm大小范圍的納米大小的磁鐵礦粒子以及表面活性劑，以產(chǎn)生磁性敏感的MRI材料。此外，在電噴射之前，可以將具有約Inm至約50nm大小范圍的納米大小的光電敏感銀、金、鈕或其組合加入到所述的殼前體流體中，以產(chǎn)生光電敏感材料。根據(jù)另一實(shí)施方案，適用于本發(fā)明方法的芯流體可包括具有緩沖鹽和聚電解質(zhì)例
如磷酸鹽緩沖劑以使生物來(lái)源的治療劑的溶液結(jié)構(gòu)穩(wěn)定的水相，一種或多種治療劑例如，但不限于，腫瘤壞死因子a (TNF- α )蛋白或TNF-α、用于TNF-α或Egr-TNF的編碼cDNA，一種或多種能夠誘導(dǎo)Egr-TNF的作用的物質(zhì)例如，但不限于，替莫唑胺或TMZ，以及化學(xué)治療劑例如，但不限于，吖唳基茴香胺(acridinyl anisidie)、別嘌醇、六甲蜜胺、氨魯米特、雄激素、三氧化二砷、天門冬酰胺酶(asparaginase)、阿扎胞苷、血管生成抑制劑、博來(lái)霉素、硼替佐米、白消安、卡培他濱、卡鉬、卡莫司汀、西妥昔單抗、苯丁酸氮芥、順鉬、克拉屈濱、環(huán)磷酰胺、達(dá)卡巴嗪、放線菌素D、柔紅霉素、己烯雌酚、多西他賽、多柔比星、表柔比星、雌莫司汀、依他硝唑、依托泊苷、氟尿喃唳脫氧核苷、氟達(dá)拉濱、5-氟尿喃唳、fluosolDA、呋氟尿嘧啶、氟維司群、吉非替尼、吉西他濱、吉妥珠單抗、奧佐米星、羥基脲、伊達(dá)比星、異環(huán)磷酰胺、干擾素α、白細(xì)胞介素_2、伊立替康、左旋咪唑、洛莫司汀、氮芥、美法侖、美諾立爾、甲氨蝶呤、甲基-CCNU、絲裂霉素、米托蒽醌、奧沙利鉬、紫杉醇、培美曲塞、噴司他丁、光輝霉素、丙卡巴肼、雷替曲塞、鏈佐星、呋氟尿嘧啶、替莫唑胺、替尼泊苷、沙利度胺、硫鳥嘌呤、塞替派、托泊替康、托西莫單抗、三甲曲沙、伐司樸達(dá)、長(zhǎng)春堿、長(zhǎng)春新堿、長(zhǎng)春地辛、長(zhǎng)春瑞濱、它們的組合和它們的功能等價(jià)物。此外，本發(fā)明的膠囊或粒子可以含有化學(xué)治療增強(qiáng)藥例如但不限于克西君，以及化學(xué)治療保護(hù)藥例如但不限于氨磷汀。某些放射活性元素可適用于癌癥的治療和/或顯像，并且在本發(fā)明的一項(xiàng)實(shí)施方案中，放射活性元素可被摻入到電噴射法產(chǎn)生的粒子中。例如，鐳-223的錒-227同位素母體是所謂的α發(fā)射體，其用于治療來(lái)自乳腺癌和前列腺癌的在骨骼中的轉(zhuǎn)移，并用于放射免疫療法；銅-67，一種Y和β發(fā)射體用于癌癥放射免疫療法以及淋巴瘤和結(jié)腸癌及乳腺癌診斷；碘-131，可用于治療乳腺癌、白血病和淋巴瘤(使用放射免疫療法)、甲狀腺功能和疾病(例如癌癥)研究以及良性甲狀腺疾病(例如甲狀腺功能亢進(jìn))；碘-125，可用作植入劑用于乳腫瘤和前列腺腫瘤、放射性標(biāo)記、前列腺癌近程放射治療、骨質(zhì)疏松癥檢測(cè)、示蹤藥物、顯像診斷劑、腦受體繪圖、腦癌治療、組織內(nèi)射線治療、測(cè)定血漿容積和腎小球?yàn)V過(guò)率、深部靜脈血栓形成檢測(cè)；錸-186，用于通過(guò)放射免疫療法治療和診斷乳腺癌、結(jié)腸癌、肝癌和淋巴瘤，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎治療，和骨癌疼痛緩解；以及釔-91，其用于釔-90的Y -放射示蹤，其依次用于乳腺癌放射免疫療法以及淋巴瘤、腎癌、結(jié)腸癌、肺癌、前列腺癌、卵巢癌、胰癌和肝癌放射免疫療法。
在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，放射性同位素可以被摻入到本發(fā)明膠囊中，并且它們?cè)卺t(yī)學(xué)和相關(guān)領(lǐng)域中最常見的用途是鎘-109用于一般癌檢測(cè)；錒-225和釷-229，后者是錒-225的母體和鉍-213的祖父體，它們是用于癌癥放射免疫療法的α發(fā)射體；鉍-212和釷-228，后者是鉍-212母體，其是用于癌癥放射免疫療法的α發(fā)射體；鈷_60，其是癌癥放射治療的放射源，用于食品和醫(yī)學(xué)材料供應(yīng)的輻照；銅-64，一種用于癌癥治療的陽(yáng)離子發(fā)射體；鏑-166，用于癌癥放射免疫療法；鉺-169用于小關(guān)節(jié)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎治療；銪-152和銪-154，用作醫(yī)學(xué)材料供應(yīng)和食品輻照的放射源；釓-153，用于骨質(zhì)疏松癥評(píng)價(jià)；金-198，用于前列腺癌和腦癌，以及用于卵巢癌的植埋和腔內(nèi)治療；欽-166，用于靶向骨骼治療中的骨髓瘤治療、骨髓的切除、癌癥的放射免疫療法和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎治療；銥-192，用于脊髓和腦瘤治療、近程放射治療和阻斷的血管的治療；镥-177，用于阻斷的血管的治療和癌癥放射免疫療法；鑰-99，其是锝-99m的母體，其依次用于肝、腦、肺和心顯像，以及深部靜脈血栓形成檢測(cè)；鋨-194，用于癌癥放射免疫療法；鈀-103，用于前列腺癌治療；鉬-195m，用于順鉬的代謝和生物分布研究；磷-32，用于白血病和真性紅細(xì)胞增多癥(血細(xì)胞疾病)治療，骨癌治療和診斷，胰癌、結(jié)腸癌和肝癌的治療，阻斷的血管的治療和腔內(nèi)治療，以及表面腫瘤的診斷；磷-33，用于白血病治療，骨疾病的治療和診斷，阻斷的血
管的治療，和放射性標(biāo)記；錸-188用于放射免疫療法、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的治療、骨癌疼痛緩解和前列腺癌治療；錯(cuò)-105,用于癌癥放射免疫療法；衫-145,用于眼癌的治療；衫-153，用于癌癥放射免疫療法和骨癌疼痛緩解；鈧-47，用于骨癌疼痛緩解和癌癥放射免疫療法；硒-75，用于機(jī)能亢進(jìn)性甲狀旁腺的檢測(cè)、在腦評(píng)價(jià)中作為放射性示蹤劑、通過(guò)Y閃爍顯像對(duì)腎上腺皮質(zhì)顯像、留體化合物產(chǎn)生的腫瘤的檢測(cè)和胰臟掃描；鍶-85，用于腦掃描和骨癌檢測(cè)；鍶-89用于多發(fā)性骨髓瘤的治療和骨癌疼痛緩解；銩-170，用作醫(yī)學(xué)裝置植入劑的能源，并用作血液輻照器的Y源；錫-117m，用于骨癌疼痛緩解和癌癥免疫治療；鎢-188，其是錸-188的母體，其依次用于癌癥治療和診斷、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎治療和阻斷的血管的治療以及骨癌疼痛緩解；氙-127，用于肺功能評(píng)價(jià)、腦障礙顯像和腦血流分析；鐿-175，用于癌癥放射免疫療法；以及釔-90，其是從釔-89獲得的，并且用于肝癌治療。金屬和非金屬納米粒子例如Ga和B (它們用于中子激活治療)可以與治療劑共同包囊。本發(fā)明的膠囊或粒子可任選含有化學(xué)治療增強(qiáng)藥例如但不限于克西君，以及化學(xué)治療保護(hù)藥例如但不限于氨磷汀。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明的膠囊可包括至少一種表面生物化學(xué)物質(zhì)，其可化學(xué)或物理性地附著以增強(qiáng)該膠囊對(duì)神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞的親和力，其可包括表皮生長(zhǎng)因子或EGF。表皮生長(zhǎng)因子可在EHD處理之后或者在EHD處理期間作為殼流體前體的一部分摻入該膠囊的表面。特別是，由本發(fā)明方法制備的膠囊和粒子中的EGF的含量范圍可以在約O至約O. 02wt%的范圍內(nèi)。此外，其它表面生物化學(xué)物質(zhì)和化學(xué)物質(zhì)可包括白細(xì)胞介素-13、白細(xì)胞介素_4、外周型苯并二氮革、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、血小板衍生的生長(zhǎng)因子、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子、尿激酶型纖維蛋白酶原激活劑、葉酸和葉酸衍生物、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子生長(zhǎng)因子、生長(zhǎng)抑素、cBSA、cHSA、魚精蛋白、胰島素、ApoE衍生的肽、聚山梨酯_80、0X-26、傳遞劑(transferring)、葡萄糖、甘露糖、RMP-7、硫胺、它們的組合及其功能等價(jià)物。表面生物化學(xué)物質(zhì)可以是人、動(dòng)物或重組來(lái)源的，并且對(duì)于非雌激素基表面生物化學(xué)物質(zhì)而言，其具有約O至約lwt%的含量范圍。
在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，該膠囊可包括至少一種表面生物化學(xué)物質(zhì)，其可化學(xué)或物理性地附著以增強(qiáng)該膠囊對(duì)淋巴瘤、骨髓瘤和白血病的親和力，例如VEGR-2，托西莫單抗，其為一種結(jié)合CD20受體的單克隆抗體，和其它抗體和單克隆抗體特別是指定為其它分化抗原簇的那些，例如但不限于，⑶5、⑶7、⑶13、⑶19、⑶22、⑶33、⑶52和⑶61，以及抗髓過(guò)氧化物酶，它們的任意組合，及其功能等價(jià)物。這些生物化學(xué)物質(zhì)及其衍生物可以在EHD處理之后或者在EHD處理期間作為殼流體前體的一部分摻入該膠囊的表面。在該膠囊中的表面受體的含量范圍為約O. O至約I. 0wt%的范圍內(nèi)。可摻入到該膠囊中的其它生物化學(xué)物質(zhì)和化學(xué)物 質(zhì)可包括酪氨酸激酶受體，包括成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體(FGFR-I)，EGF，TGF, VEGF-A，尿激酶受體，白細(xì)胞介素4受體，視黃酸受體，肝素結(jié)合性EGF樣生長(zhǎng)因子或HB-EGF,雙調(diào)蛋白，表皮調(diào)節(jié)素(印iregulin)，神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白，人表皮生長(zhǎng)因子2 (HER-2)和家族成員，erbB2和erbBl受體家族，白細(xì)胞介素-13和家族衍生物，血小板衍生的生長(zhǎng)因子，尿激酶-型纖溶酶原(plasminon)激活劑，葉酸和葉酸衍生物，神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子生長(zhǎng)因子，生長(zhǎng)抑素，它們的組合，及其功能等價(jià)物。表面生物化學(xué)物質(zhì)可以是人、動(dòng)物或重組來(lái)源的，并且存在約O. O至約I. Owt%的含量范圍內(nèi)。在再進(jìn)一步的實(shí)施方案中，該膠囊可包括至少一種表面生物化學(xué)物質(zhì)，其可化學(xué)或物理性地附著以增強(qiáng)該膠囊對(duì)乳腺癌的親和力，例如雌激素。雌激素及其化學(xué)衍生物可以在EHD處理之后或者在EHD處理期間作為殼流體前體的一部分摻入該膠囊的表面。在該膠囊和粒子中的雌激素或其衍生物的含量范圍為約O. 02至約O. 4wt%?？蓳饺氲皆撃z囊和粒子的表面中的其它表面生物化學(xué)物質(zhì)和化學(xué)物質(zhì)可包括人表皮生長(zhǎng)因子2 (HER-2)和家族成員，erbB2和erbBl受體家族，白細(xì)胞介素-13和家族衍生物，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子，血小板衍生的生長(zhǎng)因子，成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子，尿激酶-型纖溶酶原激活劑，葉酸和葉酸衍生物，神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子生長(zhǎng)因子，生長(zhǎng)抑素，它們的組合，及其功能等價(jià)物。表面生物化學(xué)物質(zhì)可以是人、動(dòng)物或重組來(lái)源的，并且可以在約O. O至約lwt%的含量范圍。在另一實(shí)施方案中，該膠囊可包括表面生物化學(xué)物質(zhì)，其可化學(xué)或物理性地附著以增強(qiáng)該膠囊對(duì)胰腺癌細(xì)胞的親和力，可以是酪氨酸激酶受體，包括成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體(FGFR-I)，EGF，TGF，VEGF-A，尿激酶受體，白細(xì)胞介素4受體，視黃酸受體，肝素結(jié)合性EGF樣生長(zhǎng)因子，或HB-EGF，雙調(diào)蛋白，表皮調(diào)節(jié)素，神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白，及其功能等價(jià)物。這些生物化學(xué)物質(zhì)及其衍生物可以在EHD處理之后或者在EHD處理期間作為殼流體前體的一部分摻入該膠囊的表面。在該膠囊和粒子中的這些表面受體的含量范圍為約O. O至約
I.Owt%的范圍內(nèi)。可摻入到該膠囊和粒子的表面中的其它表面生物化學(xué)物質(zhì)和化學(xué)物質(zhì)可包括人表皮生長(zhǎng)因子2(HER-2)和家族成員，erbB2和erbB I受體家族，白細(xì)胞介素-13和家族衍生物，血小板衍生的生長(zhǎng)因子，尿激酶-型纖溶酶原激活劑，葉酸和葉酸衍生物，神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子生長(zhǎng)因子，生長(zhǎng)抑素，它們的組合，及其功能等價(jià)物。表面生物化學(xué)物質(zhì)可以是人、動(dòng)物或重組來(lái)源的，并且可以在約O. O至約lwt%的含量范圍內(nèi)。此外，對(duì)于所述膠囊和粒子的其它表面生物化學(xué)物質(zhì)和化學(xué)物質(zhì)可以被融合到信號(hào)序列、線粒體、核、肌動(dòng)蛋白和微管蛋白、高爾基體、質(zhì)膜、過(guò)氧化物酶體中，并且可以在約O. O至約I. Owt%的含量范圍內(nèi)。例如，根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案，在該膠囊或粒子中的紫杉醇的濃度可以在約10至約3200 μ g/mL的范圍內(nèi)。特別是，在該膠囊或粒子中的TNF-α蛋白的濃度可以在約100 μ g/mL至約1,000 μ g/mL的范圍內(nèi)。更特別地是,在該膠囊或粒子中的Egr-TNF的濃度可以在約10 μ g/mL至約300 μ g/mL的范圍內(nèi)。用含有三組分紫杉醇、TNF_a和Egr-TNF組中的一種或兩種化合物的膠囊也可以實(shí)現(xiàn)治療效果。治療組分和其它膠囊組分的質(zhì)量比率的狹窄范圍、膠囊平均大小、平均殼厚度和狹窄的核心比殼平均質(zhì)量比可根據(jù)惡性腫瘤的位置和大小來(lái)選擇，并且使用摻雜的磁性納米粒子以助于將所述膠囊引導(dǎo)到惡性腫瘤可能是不需要的。例如直接腫瘤注射，可以用于代替磁性輔助裝置，并且通過(guò)本發(fā)明的方法使有害的電磁輻照與所述粒子或膠囊相接觸可以用于觸發(fā)該粒子的裂解并伴隨治療劑的釋放，以引發(fā)生物化學(xué)過(guò)程例如但不限于惡性細(xì)胞DNA損傷，或者所述電磁輻照所誘導(dǎo)的過(guò)程的組合。也可以作為標(biāo)記物使用的是含有pCMV-Luc+的DNA標(biāo)記物含有pcDNA3的細(xì)胞巨化病毒(CMV)啟動(dòng)子的質(zhì)粒，所述的pcDNA3向上游插入到pGL2_基載體質(zhì)粒的螢火蟲螢光素酶和TK海腎(renilla)螢光素酶。在另選的實(shí)施方案中，加強(qiáng)對(duì)流遞送或CED可用于代替磁性輔助遞送，并且有害的電磁輻照與本發(fā)明方法制備的粒子或膠囊相接觸可以用于觸發(fā)該膠囊或粒子的裂解并伴隨治療劑的釋放，以引發(fā)生物化學(xué)過(guò)程例如但不限于惡性細(xì)胞DNA損傷，或者所述電磁
輻照所誘導(dǎo)的過(guò)程的組合。適合于包囊或包埋在本發(fā)明的膠囊中的藥劑不應(yīng)解釋為限于適合于癌癥治療或惡性腫瘤顯像的藥劑，如上文所述。然而，可適合于包埋或包囊的可替代藥劑可包括抗炎化合物、抗過(guò)敏劑、糖皮質(zhì)激素類、抗感染劑、抗生素、抗真菌劑、抗病毒劑、粘液溶解藥、防腐齊U、血管收縮劑、創(chuàng)傷愈合劑、局部麻醉劑、肽類和蛋白質(zhì)?？赡苡杏玫目寡谆衔锏膶?shí)例是糖皮質(zhì)激素類和非留體抗炎劑例如倍他米松，倍氯米松，布地奈德，環(huán)索奈德，地塞米松，去氧米松，氟西奈德(fluoconolone acetonide),醋酸氟輕松(flucinonide),氟尼縮松,氟替卡松,艾可米松(icomethasone),羅氟奈德，曲安奈德，氟考丁酯，氫化可的松，羥基可的松-17-丁酸酯，潑尼卡酯，6-甲潑尼龍醋丙酯，莫米松糠酸酯，elastane-、前列腺素_、白三烯_、緩激肽-拮抗藥；非留體抗炎藥(NSAID)例如布洛芬、吲哚美辛，包括包含各自活性部分的活性化合物的任何藥學(xué)可接受的鹽、酯、異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、差向異構(gòu)體、溶劑合物或其它水合物、前藥、衍生物或任何其它化學(xué)或物理形式?？赡苡杏玫目惯^(guò)敏劑的實(shí)例包括前述的糖皮質(zhì)激素類，以及奈多羅米、西替利嗪、氯雷他定、孟魯司特、羅氟司特、齊留通、奧馬珠單抗、肝素和肝素類似物以及其它抗組胺藥、氮卓斯汀、西替利嗪、地氯雷他定、依巴斯汀、非索非那定、左西替利嗪、氯雷他定。抗感染劑，它們的類別或治療分類在本文中應(yīng)理解為包括有效對(duì)抗細(xì)胞、真菌和病毒感染的化合物，即包括抗微生物劑、抗生素、抗真菌劑、防腐劑和抗病毒劑，該抗感染劑是青霉素類其包括芐青霉素類(青霉素-G-鈉、clemizone青霉素、芐星青霉素G)，苯氧基青霉素類(青霉素V、丙匹西林)，氨芐青霉素類(氨芐西林、阿莫西林、巴氨西林)，酰氨基青霉素類(阿洛西林、美洛西林、哌拉西林、阿帕西林)，羧基青霉素類(羧芐西林、替卡西林、替莫西林)，異噁唑青霉素類(苯唑西林、氯唑西林、雙氯西林、氟氯西林)，和脒(amiidine)青霉素類(美西林)；頭孢菌素類其包括頭孢唑啉類(頭孢唑林、頭孢西酮)；頭孢呋辛類(cerufoxim、cefamdole、頭孢替安)，頭孢西丁類(頭孢西丁、頭孢替坦、拉氧頭孢、氟氧頭孢)，頭孢噻肟類(頭孢噻肟、頭孢曲松、頭孢唑肟、頭孢甲肟)，頭孢他啶類(頭孢他啶、頭孢匹羅、頭孢吡肟)，頭孢氨芐類(頭孢氨芐、頭孢克洛、頭孢羥氨芐、頭孢拉定、氯碳頭孢、頭孢丙烯)，和頭孢克肟類(頭孢克肟、頭孢呋辛匹酯(proxetile)、頭孢呋辛醋氧乙酯、頭孢他米新戊酰氧甲酰、頭孢替安己酯)，氯碳頭孢，頭孢吡肟，克拉維酸/阿莫西林，頭孢比羅；增效劑，其包括β內(nèi)酰胺酶抑制劑例如克拉維酸、舒巴坦和三唑巴坦；碳青霉烯類，其包括亞胺培南、亞胺培南、美羅培南、多利培南、替比培南、厄他培南、利替培南和比阿培南；單酰胺菌素類，其包括氨曲南；氨基糖甙類例如安普霉素、慶大霉素、阿米卡星、異帕米星、阿貝卡星、妥布霉素、奈替米星、大觀霉素、鏈霉素、卷曲霉素、新霉素、巴龍霉素(paromoycin)和卡那霉素；大環(huán)內(nèi)酯類,其包括紅霉素、克拉霉素(clarythromycin)、羅紅霉素、阿奇霉素、地紅霉素(dithromycin)、交沙霉素、螺旋霉素和泰利霉素；旋轉(zhuǎn)酶抑制劑或氟喹諾酮類(fluroquinolones)，其包括環(huán)丙沙星、加替沙星、諾氟沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、甲氟哌酸、洛美沙星、氟羅沙星、加諾沙星、克林沙星、西他沙星、普盧利沙星、奧拉沙星、卡德沙星、吉米沙星、巴洛沙星、曲伐沙星和莫西沙星；四環(huán)素類，其包括四環(huán)素、土霉素、羅利環(huán)素、米諾環(huán)素、多西環(huán)素、替吉環(huán)素和氨基環(huán)素；糖肽類，其包括萬(wàn)古霉素、替考拉寧、利托菌素、阿伏帕星、奧利萬(wàn)星、雷莫拉寧和肽4;多肽類，其包括plectasin、達(dá)巴萬(wàn)星、達(dá)托霉素、奧利萬(wàn)星、雷莫拉寧、達(dá)巴萬(wàn)星、替拉凡星、桿菌肽、短桿菌素、新霉素、卡那霉素、莫匹羅星、巴龍霉素、多粘菌素B和粘菌素；磺胺類其包括磺胺嘧啶、磺胺甲噁唑、
橫胺林、復(fù)方新諾明、co-trimetrol、co-trimoxazine和co-tetraxazine ;唑類其包括克霉唑、奧昔康唑、咪康唑、酮康唑、伊曲康唑、氟康唑、甲硝唑、替硝唑、聯(lián)苯芐唑、雷夫康唑、泊沙康唑、伏立康唑和奧硝唑，以及其它抗真菌劑其包括氟胞嘧啶、灰黃霉素、托萘酯、萘替芬、特比萘芬、阿莫羅芬、環(huán)吡司胺，棘球白素類例如米卡風(fēng)芬凈、卡泊芬凈、阿尼芬凈；硝基呋喃類其包括呋喃妥因和呋喃西林；_多烯類，其包括兩性霉素B、那他霉素、制霉菌素、flucocytosine ;其它抗生素其包括tithromycin、林可霉素、克林霉素、嗔唑燒酮類(Iinzezolids)、ranbezolid、鏈陽(yáng)性菌素eA+B、普那霉素aA+B、維吉霉素A+B、達(dá)福普汀/奎奴普丁(共殺素)、氯霉素、乙胺丁醇、吡嗪酰胺、特立齊酮、氨苯砜、丙硫異煙胺、磷霉素、fucidinic acid、利福平、異煙肼、環(huán)絲氨酸、特立齊酮、安沙霉素、溶葡萄球菌素、艾拉普林、mirocin B 17、clerocidin、非格司亭和噴他脒；抗病毒類其包括阿昔洛韋、更昔洛韋、birivudin、伐昔洛韋、齊多夫定、雙脫氧腺苷、thiacytidin、司他夫定、拉米夫定、扎西他濱、利巴韋林、奈韋拉平(116￥；^3。；[1'；[11)、地拉韋唳((1613￥；[1^(1；[11)、曲氟尿苷、利托那韋、沙奎那韋、茚地那韋、膦甲酸、金剛烷胺、鬼臼毒素、阿糖腺苷、曲金剛胺和蛋白酶抑制劑類；植物提取物或組分，例如來(lái)自以下的植物提取物甘菊、北美金縷梅、紫錐花屬、金盞草、番木瓜、天竺葵屬,精油、桃金娘油、菔烯(pinen)、檸檬、桉油素、麝香草酚、薄荷腦、tee樹油、α-常春藤甙、甜沒(méi)藥醇、石松堿、vitapherole ;創(chuàng)傷愈合其包括右泛醇、尿囊素、維生素類、透明質(zhì)酸、α-抗胰蛋白酶、無(wú)機(jī)和有機(jī)鋅鹽/化合物、干擾素類(α、β、Y)、腫瘤壞死因子、細(xì)胞活素類、白細(xì)胞介素類?？赡苡杏玫恼骋喝芙馑幍膶?shí)例是DNase、P2Y2_激動(dòng)藥(denufosol)、肝素類似物、愈創(chuàng)木酚甘油醚、乙酰半胱氨酸、羧甲司坦、氨溴索、溴己新、卵磷脂、桃金娘油和重組表面活性蛋白質(zhì)?？赡苡杏玫木植柯樽韯┑膶?shí)例包括苯佐卡因、丁卡因、普魯卡因、利多卡因和布比卡因。
可能有用的抗過(guò)敏劑的實(shí)例包括前述糖皮質(zhì)激素類，奈多羅米。可能有用的肽類和蛋白質(zhì)類的實(shí)例包括由微生物產(chǎn)生的抗體激動(dòng)劑毒素類，抗微生物肽例如蛾血素、防御素、硫素和組織蛋白酶抑制素。而且，免疫調(diào)節(jié)劑其包括甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、環(huán)孢素A、他克莫司、西羅莫司、雷帕霉素、霉酹酸酯(mycofenolate)、嗎乙)、cytotatics和轉(zhuǎn)移抑制劑,燒化劑類例如尼莫司汀、美法侖(melphanlane)、卡莫司汀、洛莫司汀、環(huán)磷酰胺(cyclophosphosphamide)、異環(huán)磷酰胺、曲磷胺、苯丁酸 氮芥、白消安(busulfane)、曲奧舒凡(treosulfane)、潑尼莫司汀、塞替派；抗代謝物例如阿糖胞苷、氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、巰嘌呤、硫鳥嘌呤；生物堿類例如長(zhǎng)春堿、長(zhǎng)春新堿、長(zhǎng)春地辛；抗生素例如alcarubicine、平陽(yáng)霉素、放線菌素、柔紅霉素、多柔比星、表柔比星、伊達(dá)比星、絲裂霉素、普卡霉素；第二族元素(例如Ti、Zr、V、Nb、Ta、Mo、W、Pt)絡(luò)合物例如卡鉬、順鉬和茂金屬化合物例如titanocendichloride ;安卩丫唳、達(dá)卡巴嗪、雌莫司汀、依托泊苷、貝前列素、輕基脲、米托蒽醌(mitoxanthrone)、丙卡巴肼、替尼泊苷(temiposide);紫杉醇、易瑞沙、zactima、聚-ADP-核糖-聚合酶(PRAP)酶抑制劑、巴諾蒽醌、吉西他濱、培美曲塞、貝伐單抗、雷珠單抗可適用于包埋或包囊在本發(fā)明的膠囊中。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，其它化合物可包括蛋白酶抑制劑例如a_抗-胰蛋白酶；抗氧化劑例如生育酚類，谷胱甘肽；垂體激素，下丘腦激素，調(diào)節(jié)肽和其它抑制劑，促皮質(zhì)素，替可克肽，絨促性素，尿促性素，尿促性腺激素，saomatotropine，甲麥角林，去氨加壓素，催產(chǎn)素，精氨加壓素，鳥氨加壓素，亮丙瑞林，曲普瑞林，戈那瑞林，布舍瑞林，那法瑞林，戈舍瑞林，甲狀旁腺激素，鈣代謝調(diào)節(jié)劑，雙氫速留醇，降鈣素，氯膦酸，依替膦酸；甲狀腺治療劑；性激素及其抑制劑，蛋白同化劑，雄激素，雌激素，孕酮，抗雌激素劑；抗偏頭痛藥例如丙羥巴比、麥角乙脲、美西麥角、雙氫麥角胺、麥角胺、可樂(lè)定、苯噻啶(pizotifene);安眠藥,鎮(zhèn)靜藥,苯并二氮雜卓類，巴比妥類，環(huán)吡咯酮類，咪唑并吡啶類,抗癲癇藥,唑吡坦，巴比妥類，苯妥英，撲米酮，甲琥胺，乙琥胺，舒噻美，卡馬西平，丙戊酸，氨己烯酸，抗震顫麻痹藥例如左旋多巴、卡比多巴、芐絲肼、司來(lái)吉蘭、溴隱亭、金剛烷胺、硫必利；止吐藥例如硫乙拉嗪、溴必利、多潘立酮、格拉司瓊、昂丹司瓊、托烷司瓊、吡哆辛；鎮(zhèn)痛藥例如丁丙諾啡、芬太尼、嗎啡、可待因、氫嗎啡酮、美沙酮、芬哌酰胺、芬太尼、哌腈米特、噴他佐辛、丁丙諾啡、納布啡、替利定；麻醉用藥例如N-甲基化巴比妥類，硫巴比妥類，氯胺酮，依托咪酯，丙泊酚，苯并二氮雜卓類，氟哌利多，氟哌啶醇，阿芬太尼(alfentanyl)，舒芬太尼；抗風(fēng)濕病藥包括腫瘤壞死因子- α，非留體抗炎藥；抗糖尿病藥例如胰島素，磺酰脲衍生物，雙胍類，glitizols，高血糖素，二氮嗪；細(xì)胞活素類例如白細(xì)胞介素，干擾素，腫瘤壞死因子(TNF)，集落刺激因子(GM-CSF、G-CSF、M-CSF);蛋白質(zhì)類例如促紅細(xì)胞生成素，以及肽類例如甲狀旁腺激素、生長(zhǎng)調(diào)節(jié)素C ;肝素，肝素類似物，尿激酶，鏈激酶，ATP-酶，前列環(huán)素，性興奮藥，或遺傳物質(zhì)。上文所給的描述和實(shí)例僅僅是說(shuō)明性的，并不表示本發(fā)明所有可能的實(shí)施方案、應(yīng)用或修飾的窮舉。因此，本發(fā)明所描述的方法和系統(tǒng)的各種修飾和變體對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言將是明顯的，而不會(huì)脫離本發(fā)明的范圍和精神。盡管本發(fā)明結(jié)合具體實(shí)施例進(jìn)行了描述，應(yīng)當(dāng)理解，所要求的本發(fā)明不應(yīng)過(guò)分地局限于此類具體實(shí)施方式
。事實(shí)上，用于執(zhí)行本發(fā)明的所描述的方式的多種修飾對(duì)于材料科學(xué)、聚合物科學(xué)或相關(guān)領(lǐng)域的技術(shù)人員而言是明顯的，這些修飾將落入所附權(quán)利要求的范圍內(nèi)。
上文引述的全部參考文獻(xiàn)和出版物的公開以其全部?jī)?nèi)容通過(guò)引用清楚地并入到相同范圍，如同各自通過(guò)引用并入。附圖簡(jiǎn)述將所附的附圖(包括它們以提供對(duì)本發(fā)明進(jìn)一步的理解)并入本說(shuō)明書并且作為本說(shuō)明書的一部分；本發(fā)明說(shuō)明性實(shí)施方案連同詳細(xì)的描述用于解釋本發(fā)明原理。未嘗試顯示比本發(fā)明的基本理解以及其可實(shí)施的各種方式所必需的更詳細(xì)的結(jié)構(gòu)細(xì)節(jié)。圖I是一示意圖，其顯示了根據(jù)本發(fā)明原理的雙-流體帶電射流，這是包括至少兩個(gè)不同流體層的流體流。圖2是一示意圖，其顯示了通過(guò)本發(fā)明方法產(chǎn)生的膠囊的一般結(jié)構(gòu)。圖3是一示意圖，其顯示了根據(jù)本發(fā)明原理的上行流電流體動(dòng)力系統(tǒng)。圖4是圖3的上行流電流體動(dòng)力系統(tǒng)的分解示意圖,其顯示了提取器(extractor)的添加。圖5是一示意圖，其顯示了根據(jù)本發(fā)明原理的使用單毛細(xì)管以形成雙-流體帶電射流的下降液流電流體動(dòng)力系統(tǒng)。圖6A是一示意圖，其描繪了根據(jù)本發(fā)明原理的使用多個(gè)管或?qū)Ч芤赃f送所述殼流體的下降液流電流體動(dòng)力系統(tǒng)。圖6B是圖6A的橫斷面圖。圖7A是一示意圖，其顯示了根據(jù)本發(fā)明原理的使用位于兩板之間的多個(gè)毛細(xì)管以遞送所述芯流體的下降液流電流體動(dòng)力系統(tǒng)。圖7B是圖7A的橫斷面圖。圖8A是一示意圖，其顯示了根據(jù)本發(fā)明原理的使用多個(gè)毛細(xì)管以遞送所述芯流體的下降液流電流體動(dòng)力系統(tǒng)。圖8B是圖8A的橫斷面圖。圖9是一示意圖，其顯示了根據(jù)本發(fā)明原理的下降液流電流體動(dòng)力系統(tǒng)，其用于生產(chǎn)含有至少三個(gè)層的膠囊。圖10是一示意圖，其顯示了根據(jù)本發(fā)明原理的使用多孔體以遞送該殼流體以產(chǎn)生所述雙-流體泰勒錐的下降液流電流體動(dòng)力系統(tǒng)。圖11是根據(jù)本發(fā)明原理的上行流電流體動(dòng)力系統(tǒng)的示意圖，其中所述的芯流體貯存器可以旋轉(zhuǎn)。圖12是在所述殼制劑的強(qiáng)制流動(dòng)和電場(chǎng)下形成的帶電彎液面的照片。圖13A是一示意圖，其描繪了根據(jù)本發(fā)明原理的本發(fā)明基于電噴射及其周圍氣相之間的化學(xué)反應(yīng)的組合的方法。圖13B是一示意圖，其描繪了根據(jù)本發(fā)明原理的本發(fā)明基于電噴射及其周圍氣相之間的化學(xué)反應(yīng)的組合的方法。圖14顯示了由共聚焦顯微鏡獲得的照片。圖片I是未聚焦的信號(hào)，圖片II顯示了膠囊芯流體區(qū)域中的聚焦信號(hào)。圖15是顯示通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)曲線將旋光度轉(zhuǎn)換成對(duì)等的D-(或L-)谷氨酰胺濃度時(shí)，轉(zhuǎn)氨酶在包囊中以及在游離溶液中的活性的圖。
具體實(shí)施例方式具體實(shí)施例I :本實(shí)施例描述了使用殼制劑的改進(jìn)制劑包囊蛋白質(zhì)溶液，該殼制劑由牛血清白蛋白(BSA)的溶液組成，其中存在鹽例如磷酸鹽以穩(wěn)定溶液的pH值。共焦熒光顯微法(CFM)和具有熒光標(biāo)記的BSA被 用于對(duì)膠囊顯像。將約2mg熒光蛋白質(zhì)溶解于約ImL的磷酸鹽緩沖液(PBS)中，其是穩(wěn)定此水溶液酸-堿性質(zhì)至pH等于約7. 4的典型緩沖齊U。將最終BSA濃度調(diào)節(jié)至約3 μ M0使用硅溶膠作為殼流體前體，在此之前進(jìn)行該溶膠老化程序，添加叔戊醇至50:50體積比。一般地，為了溶液老化目的，在約80° C下將酸化的在乙醇中的四乙基原硅酸酯溶液老化約4至約6小時(shí)。加入叔戊醇以增加殼流體的疏水性，其進(jìn)一步防止在芯流體和殼流體之間的任何明顯混合。將核心流速和殼流速分別調(diào)節(jié)至約O. 025和約O. 75毫升/小時(shí)。對(duì)于膠囊設(shè)計(jì)的足夠的電壓在約11至約12kv的范圍內(nèi)，雙-流體帶電彎液面與收集區(qū)域之間的距離在約4至約14cm的范圍內(nèi)。收集區(qū)域或集電極是一個(gè)保持在接地電勢(shì)的扁平金屬表面，而兩流體帶電彎液面保持在約5至約ISkV范圍內(nèi)的正電偏壓。圖14顯示了用CFM技術(shù)幫助獲得的照片，當(dāng)儀器聚焦以在膠囊的芯流體區(qū)域產(chǎn)生熒光信號(hào)時(shí)，其中BSA的限制是明顯的。關(guān)于圖14，圖片I顯示了未聚焦的熒光信號(hào)，而圖片II顯示了聚焦的熒光信號(hào)。具體實(shí)施例2:對(duì)在具體實(shí)施例I用于包囊發(fā)熒光的BSA的溶膠-凝膠方法和工藝變量稍微作修改以包囊轉(zhuǎn)氨酶。此酶用于催化以下反應(yīng)D, L谷氨酰胺+乙醛酸一L-谷氨酰胺(留下未反應(yīng)的)+ α -酮衍生物(來(lái)自D-谷氨酰胺)+甘氨酸每一對(duì)映體形式具有旋轉(zhuǎn)偏振光的能力，稱為旋光分析的技術(shù)可用于跟蹤包括對(duì)映體的作為時(shí)間函數(shù)的化學(xué)反應(yīng)。上文所示反應(yīng)的左側(cè)的反應(yīng)物基本上是一種不具光學(xué)活性的混合物，因?yàn)镈，L前綴表示谷氨酰胺D和L對(duì)映體的約50:50的混合物。上文所示反應(yīng)的右側(cè)的產(chǎn)物在未反應(yīng)L-谷氨酰胺中變得富集，并伴有時(shí)間依賴性旋光度信號(hào)，通過(guò)旋光分析可以示蹤該旋光度信號(hào)，因?yàn)樵撎厥獾霓D(zhuǎn)氨酶僅催化與D對(duì)映體相關(guān)的反應(yīng)。用PBS將反應(yīng)緩沖到約7. 5的pH值。由于在純水中谷氨酰胺異構(gòu)體的旋光度低，設(shè)計(jì)試驗(yàn)性方案，以在不同反應(yīng)時(shí)間旋光分析定量之前中止反應(yīng)，并增加分析技術(shù)的靈敏度。這是通過(guò)將約I. OmL的37wt%HCl添加到從反應(yīng)器中取出的等分部分中來(lái)實(shí)現(xiàn)的，該HCl使酶變性。酶催化劑下沉到瓶的底部，或者通過(guò)離心除去；與幾乎呈中性的溶液中觀測(cè)到的結(jié)果相比，酸化使旋光分析技術(shù)的靈敏度增加了約1/2數(shù)量級(jí)。使用約50mM濃度的底物以及約O. 5mg/mL的酶濃度進(jìn)行生物催化測(cè)試。圖15顯示了通過(guò)以前測(cè)定的標(biāo)準(zhǔn)曲線，一旦旋光度轉(zhuǎn)化為對(duì)等的D-(或L-)谷氨酰胺濃度時(shí)，此轉(zhuǎn)氨酶在包囊狀態(tài)下以及游離于溶液中時(shí)的活性的實(shí)施例。具體實(shí)施例3 :具有3. ILACZ作為DNA標(biāo)記的粒子通過(guò)將3. ILACZ混合在約IOmM Bis-Tris丙烷緩沖水溶液中來(lái)制備治療劑溶液，所述緩沖水溶液含有約lwt%的異丙醇和約2mM的CaCl2。3. ILACZ的終濃度為700 μ g/mL。
通過(guò)將兩種功能化生物聚合物混合到氯仿中制備生物聚合物溶液(a)COOH-聚(乙二醇)-b-聚丙交酯或PEG-b-PLA，分子量為2000-b-1940Da，其分別使用相同命名法，并且Mw/Mn=l. 2 ；以及(b)聚(己內(nèi)酯)-SH或PCSH，分子量為5，OOODa并且Mw/Mn=l. 5。將此溶液摻入具有平均直徑約15nm的磁鐵礦粒子的溶液。在此溶液中PEG-b-PLA、PCSH和磁鐵礦粒子的重量百分比含量分別為約O. 071wt%、約O. 058wt%和約O. 004wt%。將治療劑溶液和生物聚合物溶液混合，加入二甲基亞砜或DMSO以形成均勻的溶液。制備產(chǎn)生具有平均直徑 在約O. 250至約I μ m范圍內(nèi)的粒子，但是更小的膠囊可通過(guò)改變工藝變量來(lái)制備。特別是，所用的流速為約O. 150毫升/小時(shí)，并且外部電壓為約7kV。
具體實(shí)施例4 =PDs紅2NUC的包囊此實(shí)施例中的復(fù)合物是通過(guò)圖5所示雙射流系統(tǒng)形成的。首先通過(guò)將PDs紅2NUC與約IOmM Bis-Tris丙烷水溶液(其中含有約lwt%的異丙醇和約2mM的CaCl2)混合來(lái)制備芯流體溶液。PDs紅2 NUC在芯流體溶液中的終濃度為約22. 5 μ g/mL。通過(guò)將兩種功能化生物聚合物混合到氯仿中制備殼流體溶液(a) COOH-聚(乙二醇)-b-聚丙交酯或PEG-b-PLA，分子量為2000-b-1940Da，其分別使用相同的命名法，并且Mw/Mn=1.2;以及(b)聚(己內(nèi)酯)-SH或PCSH，分子量為5，OOODa并且Mw/Mn=l. 5。在該殼流體溶液中的PEG-b-PLA和PCSH的重量百分比含量分別為約O. 29wt%和約O. 31wt%。制備了具有約0.250 ym至約Iym范圍內(nèi)的平均直徑的膠囊。特別是，所用的芯流體流速和殼流體流速分別為約O. 050和約O. 300毫升/小時(shí)，并且外部電壓為約7kV。具有所加聚合物重量的約O. 01至約25%范圍內(nèi)的PDs紅2NUC荷載的膠囊可以通過(guò)此方法通過(guò)調(diào)節(jié)芯流體溶液的濃度來(lái)制備。具體實(shí)施例5 :綠色熒光蛋白質(zhì)的包囊芯流體溶液是通過(guò)將綠色熒光蛋白質(zhì)質(zhì)或GFP和約IOmMBis-Tris丙烷水溶液(其中含有約lwt%的異丙醇和約2mM的CaCl2)混合來(lái)制備的。在芯流體溶液中GFP的終濃度為約30 μ g/mL。通過(guò)將兩種功能化生物聚合物混合到氯仿中制備殼流體溶液(a) COOH-聚(乙二醇)-b_聚丙交酯或PEG-b-PLA，分子量為2000-b-1940Da，其分別使用相同命名法，并且Mw/Mn=L 2 ;以及(b)聚(己內(nèi)酯)_SH 或 PCSH，分子量為 5，OOODa 并且 Mw/Mn=l. 5。PEG-b-PLA和PCSH的重量百分比含量分別為約O. 32wt%和約O. 31wt%0制備產(chǎn)生具有平均直徑在約O. 250 μ m至約I μ m范圍內(nèi)的膠囊,但是更小的膠囊可通過(guò)調(diào)節(jié)工藝變量來(lái)制備。特別是，所用的芯流體流速和殼流體流速分別為約O. 050和約O. 300暈升/小時(shí)，并且外部電壓為約8kV。具有所加聚合物重量的約O. 01至約20%范圍荷載GFP的膠囊是通過(guò)此方法通過(guò)調(diào)節(jié)芯流體溶液的濃度來(lái)制備的。具體實(shí)施例6 :含有具有葉酸官能團(tuán)的多柔比星的粒子該治療劑溶液是通過(guò)將鹽酸多柔比星或DOXO溶解在二氯甲烷中來(lái)制備的。在該治療劑溶液中DOXO的濃度為約1，000 μ g/mL。通過(guò)將兩種功能化生物聚合物混合到氯仿中制備生物聚合物溶液(a)葉酸功能化聚(乙二醇)或葉酸-PEG，分子量為5，OOODaJP (b)聚(己內(nèi)酯)-SH或PCSH，分子量為5，OOODa并且Mw/Mn=l. 5。葉酸-PEG和PCSH的重量百分比含量分別為約O. 30wt%和約O. 30wt%o將治療劑溶液和生物聚合物溶液混合形成均勻的溶液。制備具有平均直徑在約O. 250 μπι至約I μπι范圍內(nèi)的粒子，但是更小的膠囊可通過(guò)調(diào)節(jié)工藝變量來(lái)制備。特別是，所用流速在約O. 050至約O. 300毫升/小時(shí)的范圍內(nèi)。外部電壓為約7. 5kV。具有所加聚合物重量的約O. 01至約25%范圍內(nèi)的DOXO荷載的粒子可以通過(guò)此方法通過(guò)調(diào)節(jié)芯流體溶液的濃度來(lái)制備。具體實(shí)施例7 :多柔比星的包囊
通過(guò)將鹽酸多柔比星或DOXO混合在約IOmM Bis-Tris丙烷水溶液(其中含有約lwt%的異丙醇和約2mM的CaCl2)中來(lái)制備芯流體溶液。在芯流體溶液中的DOXO的終濃度為約 1，000 μ g/mL。通過(guò)將兩種功能化生物聚合物混合到氯仿中制備殼流體溶液(a) COOH-聚(乙二醇)-b_聚丙交酯或PEG-b-PLA，分子量為2000-b-1940Da，其分別使用相同命名法，并且Mw/Mn=L 2 ;以及(b)聚(己內(nèi)酯)_SH 或 PCSH，分子量為 5，OOODa 并且 Mw/Mn=l. 5。PEG-b-PLA和PCSH的重量百分比含量分別為約O. 3wt%和約O. 3wt%。制備具有約O. 250 μ m至約I μ m范圍內(nèi)的平均直徑的膠囊,但是更小的膠囊可通過(guò)調(diào)節(jié)工藝變量來(lái)制備。特別是，所用的芯流體流速和殼流體流速分別為O. 050和O. 300暈升/小時(shí)，并且外部電壓為8. 5 kV。具有所加聚合物重量的約O. 01至約23%范圍內(nèi)的DOXO荷載的膠囊可以通過(guò)此方法通過(guò)調(diào)節(jié)芯流體溶液的濃度來(lái)制備。具體實(shí)施例8 :鈷納米粒子的包囊芯流體溶液是通過(guò)將鈷納米粒子或NP-Co的水溶液和IOmMBis-Tris丙烷水溶液(其中含有約lwt%的異丙醇和約2mM的CaCl2)混合來(lái)制備的。在芯流體溶液中的NP-Co的終濃度在約1，000至約500 μ g/mL的范圍內(nèi)。通過(guò)將兩種功能化生物聚合物混合到氯仿中制備殼流體溶液(a) COOH-聚(乙二醇)-b_聚丙交酯或PEG-b-PLA，分子量為2000-b-1940Da，其分別使用相同命名法，并且Mw/Mn=L 2 ;以及(b)聚(己內(nèi)酯)_SH 或 PCSH，分子量為 5，OOODa 并且 Mw/Mn=l. 5。PEG-b-PLA和PCSH的重量百分比含量分別為約O. 30wt%至約O. 30wt%。制備具有約O. 250 μ m至約I μ m范圍內(nèi)的平均直徑的膠囊,但是更小的膠囊可通過(guò)調(diào)節(jié)工藝變量來(lái)制備。特別是，所用的芯流體流速和殼流體流速分別在約O. 050至約O. 150毫升/小時(shí)的范圍內(nèi)，并且外部電壓為約8kV。具有所加聚合物重量的約O. 01至約25%范圍內(nèi)的納米粒子(Np)-Co荷載的膠囊可以通過(guò)此方法通過(guò)調(diào)節(jié)芯流體溶液的濃度來(lái)制備。具體實(shí)施例9 :包含具有EGF官能團(tuán)的多柔比星的粒子通過(guò)將鹽酸多柔比星或DOXO溶解在二氯甲烷中來(lái)制備治療劑溶液。在該治療劑溶液中DOXO的濃度為約1，000 μ g/mL。通過(guò)將兩種功能化生物聚合物混合到氯仿中制備生物聚合物溶液(a)EGF-功能化聚(乙二醇)或EGF-PEG，分子量為5，000Da，和(b)聚(己內(nèi)酯)-SH或PCSH，分子量為5，OOODa并且Mw/Mn=l. 5。EGF-PEG和PCSH的重量百分比含量分別為約O. 30wt%和約
O.30wt%o
將治療劑溶液和生物聚合物溶液混合形成均勻的溶液。制備具有平均直徑約
0.250 μπι至約I μπι范圍內(nèi)的粒子，但是更小的膠囊可通過(guò)調(diào)節(jié)工藝變量來(lái)制備。特別是，所用流速在約O. 050至約O. 300毫升/小時(shí)的范圍內(nèi)。外部電壓為約7. 5kV。具有所加聚合物重量的約O. 01至約25%范圍內(nèi)的DOXO荷載的粒子可以通過(guò)調(diào)節(jié)芯流體溶液的濃度來(lái)制備。具體實(shí)施例10 :螢 光素酶作為DNA標(biāo)記的粒子治療劑溶液是通過(guò)將螢光素酶混合到IOmM Bis-Tris丙烷緩沖水溶液(其中含有約lwt%的異丙醇和約2mM的CaCl2)中來(lái)制備的。螢光素酶的終濃度為約334. 5 μ g/mL。通過(guò)將兩種功能化生物聚合物混合到氯仿中制備生物聚合物溶液(a)COOH-聚(乙二醇)-b-聚丙交酯或PEG-b-PLA，分子量為2000-b-1940Da，其分別使用相同命名法，并且Mw/Mn=L2;以及(b)聚(己內(nèi)酯)-SH或PCSH，分子量為5，OOODa并且Mw/Mn=L 5。將此溶液摻入具有約15nm平均直徑的磁鐵礦粒子的溶液。在此溶液中PEG-b-PLA、PCSH和磁鐵礦粒子的重量百分比含量分別為約O. 071wt%、約O. 058wt%和約O. 004wt%。將該治療劑溶液和生物聚合物溶液混合，再加入二甲基亞砜或DMSO以形成均勻的溶液。制備具有平均直徑約O. 250至約I μ m范圍內(nèi)的粒子，但是更小的膠囊可以通過(guò)改變工藝變量來(lái)制備。特別是，所用流速為約O. 150毫升/小時(shí)，并且外部電壓為約7kV。具有所加聚合物重量的約O. 01至約63%范圍內(nèi)的螢光素酶荷載的粒子可以通過(guò)調(diào)節(jié)含螢光素酶的溶液的濃度來(lái)制備。具體實(shí)施例11 :含有TK海腎(Renilla)螢光素酶作為DNA標(biāo)記的粒子通過(guò)將TK海腎螢光素酶混合在約IOmM Bis-Tris丙烷緩沖水溶液(其含有約lwt%的異丙醇和約2mM的CaCl2)中來(lái)制備治療劑溶液。TK海腎螢光素酶的終濃度為約334.5 μ g/mL。生物聚合物溶液是通過(guò)將兩種功能化生物聚合物混合到氯仿中來(lái)制備的(a)COOH-聚(乙二醇)-b-聚丙交酯或PEG-b-PLA，分子量為2000-b_1940Da，其分別使用相同命名法，并且Mw/Mn=l. 2 ;以及(b)聚(己內(nèi)酯)-SH或PCSH，分子量為5，OOODa并且Mw/Mn=L 5。將此溶液摻入具有平均直徑約15nm的磁鐵礦粒子的溶液。在此溶液中PEG-b-PLA、PCSH和磁鐵礦粒子的重量百分比含量分別為約O. 071wt%、約O. 058wt%和約O. 004wt%。將該治療劑溶液和生物聚合物溶液混合，再加入DMSO以形成均勻的溶液。制備具有平均直徑約O. 250至約I μ m范圍內(nèi)的粒子，但是更小的膠囊可以通過(guò)改變工藝變量來(lái)制備。特別是，所用流速為約O. 150毫升/小時(shí)，并且外部電壓為約7kV。具有所加聚合物重量的約O. 01至約63%范圍內(nèi)的TK海腎螢光素酶荷載的粒子可以通過(guò)調(diào)節(jié)含有TK海腎螢光素酶的溶液的濃度來(lái)制備。具體實(shí)施例12 :鈷納米粒子在含有EGF和線粒體定位載體的膠囊中的包囊通過(guò)將鈷納米粒子或NP-Co水溶液和IOmM Bis-Tris丙烷水溶液(其中含有約
1.0wt%的異丙醇和約2mM的CaCl2)混合來(lái)制備芯流體溶液。在該芯流體溶液中NP-Co的終濃度在約1，000至約500 μ g/mL的范圍內(nèi)。該殼流體溶液是通過(guò)將三種功能化生物聚合物混合在氯仿中來(lái)制備的(a)COOH-聚(乙二醇)-b-聚丙交酯或PEG-b-PLA，分子量為2000-b_1940Da，其分別使用相同命名法，并且Mw/Mn=l. 2 ;(b)聚(己內(nèi)酯)_SH或PCSH，分子量為5，OOODa并且Mw/Mn=l. 5 ；以及(c)EGF-功能化聚(乙二醇)或EGFPEG，分子量為5，OOODa0 PEG-b-PLA、PCSH和EGF-PEG的重量百分比含量分別為約O. 30wt%、約O. 30wt%和約O. 10wt%。加入含有靶向線粒體的質(zhì)粒亞細(xì)胞定位載體的緩沖溶液。該載體在該殼流體溶液中的濃度在約O. O至約I. 0wt%的范圍內(nèi)。加入DMSO以形成均勻的溶液。制備具有約O. 250 μ m至約I μ m范圍內(nèi)的平均直徑的膠囊，但是更小的膠囊可通過(guò)調(diào)節(jié)工藝變量來(lái)制備。特別是，所用的芯流體流速和殼流體流速分別為約O. 050和約O. 150暈升/小時(shí)，并且外部電壓為約8kV。具有所加聚合物重量的約O. 01至約11%范圍內(nèi)的Np-Co荷載的膠囊可以通過(guò)調(diào)節(jié)芯流體溶液的濃度來(lái)制備。具體實(shí)施例13 :在殼上含有CD19官能團(tuán)的膠囊中的苯丁酸氮芥的包囊通過(guò)將苯丁酸氮芥溶解在約IOmM Bis-Tris丙烷水溶液(其中含有約lwt%的異丙醇、約2mM的0&(12和01^0)中來(lái)制備芯流體溶液。在該芯流體溶液中苯丁酸氮芥的終濃度在約2，000至約500 μ g/mL的范圍內(nèi)。通過(guò)將兩種功能化生物聚合物混合到氯仿中制備殼流體溶液(a) COOH-聚(乙二醇)-b_聚丙交酯或PEG-b-PLA，分子量為2000-b-1940Da，其分別使用相同命名法，并且Mw/Mn=L 2 ;以及(b)聚(己內(nèi)酯)_SH 或 PCSH，分子量為 5，OOODa 并且 Mw/Mn=l. 5。PEG-b-PLA和PCSH的重量百分比含量分別為約O. 05wt%和約O. 05wt%o將該殼流體溶液與含有溶解在二氯甲烷和聚氧化乙烯(MW=400-1000)混合物中的⑶19的溶液混合。制備具有約O. 250 μ m至約I μ m范圍內(nèi)的平均直徑的膠囊，但是更小的膠囊可通過(guò)調(diào)節(jié)工藝變量來(lái)制備。特別是，所用的芯流體流速和殼流體流速分別為約O. 050和約O. 150暈升/小時(shí)，并且外部電壓為約8kV。具有所加聚合物重量的約O. 01至約20. 0%范圍內(nèi)的苯丁酸氮芥荷載的膠囊可以通過(guò)調(diào)節(jié)芯流體溶液的濃度來(lái)制備。具有所加聚合物的每毫克約5至約100 μ g范圍內(nèi)的CD19荷載的膠囊可以通過(guò)調(diào)節(jié)殼流體溶液的濃度來(lái)制備。具體實(shí)施例14 :苯丁酸氮芥在含有CD20官能團(tuán)的膠囊中的包囊通過(guò)將苯丁酸氮芥溶解在約IOmM Bis-Tris丙烷水溶液(其中含有約I. 0wt%的異丙醇、約2.0禮的0&(12和01^0)中來(lái)制備芯流體溶液。在該芯流體溶液中苯丁酸氮芥的終濃度在約2，000至約500 μ g/mL的范圍內(nèi)。通過(guò)將兩種功能化生物聚合物混合到氯仿中制備殼流體溶液(a) COOH-聚(乙二醇)-b_聚丙交酯或PEG-b-PLA，分子量為2000-b-1940Da，其分別使用相同命名法，并且Mw/Mn=L 2 ;以及(b)聚(己內(nèi)酯)_SH 或 PCSH，分子量為 5，OOODa 并且 Mw/Mn=l. 5。PEG-b-PLA和PCSH的重量百分比含量分別為約O. 05wt%和約O. 05wt%o將該殼流體溶液與含有溶解在二氯甲烷和聚氧化乙烯(MW=400-1000)混合物中的⑶20的溶液混合。生產(chǎn)具有約O. 250 μ m至約I μ m范圍內(nèi)的平均直徑的膠囊,但是更小的膠囊可通過(guò)調(diào)節(jié)工藝變量來(lái)制備。特別是，所用的芯流體流速和殼流體流速分別為約O. 050和約O. 150暈升/小時(shí)，并且外部電壓為約8kV。具有所加聚合物重量的約O. 01至約20. 0%范圍內(nèi)的苯丁酸氮芥荷載的膠囊可以通過(guò)調(diào)節(jié)芯流體溶液的濃度來(lái)制備。具有所加聚合物的每毫克約5至約100 μ g范圍內(nèi)的CD20荷載的膠囊可以通過(guò)調(diào)節(jié)殼流體溶液的濃度來(lái)制備。
具體實(shí)施例15 :苯丁酸氮芥和硫酸羥氯喹在含有CD19和CD20官能團(tuán)的膠囊中的
包囊通過(guò)將苯丁酸氮芥和硫酸羥氯喹或HCQ溶解在約IOmM Bis-Tris丙烷水溶液(其中含有約I. 0wt%的異丙醇、2mM的CaCl2和DMS0)中來(lái)制備芯流體溶液。在該芯流體溶液中苯丁酸氮芥和HCQ的終濃度在約2，000至約500 μ g/mL的范圍內(nèi)。通過(guò)將兩種 功能化生物聚合物混合到氯仿中制備殼流體溶液(a) COOH-聚(乙二醇)-b_聚丙交酯或PEG-b-PLA，分子量為2000-b-1940Da，其分別使用相同命名法，并且Mw/Mn=L 2 ;以及(b)聚(己內(nèi)酯)_SH 或 PCSH，分子量為 5，OOODa 并且 Mw/Mn=l. 5。PEG-b-PLA和PCSH的重量百分比含量分別為O. 05被％和O. 05wt%o將該殼流體溶液與含有溶解在二氯甲烷和聚氧化乙烯(MW=400-1000)混合物中的⑶19和⑶20的溶液混合。制備具有約O. 250 μ m至約I μ m范圍內(nèi)的平均直徑的膠囊,但是更小的膠囊可通過(guò)調(diào)節(jié)工藝變量來(lái)制備。特別是，所用的芯流體流速和殼流體流速分別為約O. 050和約O. 300暈升/小時(shí)，并且外部電壓為約8kV。具有所加聚合物重量的約O. 01至約20. 0%范圍荷載苯丁酸氮芥和HCQ的膠囊可以通過(guò)調(diào)節(jié)芯流體溶液的濃度來(lái)制備。具有所加聚合物的每毫克約5至約100 μ g范圍內(nèi)的CD19和CD20荷載的膠囊可以通過(guò)調(diào)節(jié)殼流體溶液的濃度來(lái)制備。具體實(shí)施例16 :苯丁酸氮芥在含有CD19官能團(tuán)和高爾基復(fù)合體定位載體的膠囊中的包囊通過(guò)將苯丁酸氮芥溶解在約IOmM Bis-Tris丙烷水溶液(其中含有約lwt%的異丙醇、約2mM的0&(12和01^0)中來(lái)制備芯流體溶液。在該芯流體溶液中苯丁酸氮芥的終濃度為約2，000至約500 μ g/mL的范圍。該殼流體溶液是通過(guò)將兩種功能化生物聚合物混合在氯仿中來(lái)制備的(a)COOH-聚(乙二醇)-b-聚丙交酯或PEG-b-PLA，分子量為2000-b_1940Da，其分別使用相同命名法，并且Mw/Mn=l. 2 ;以及(b)聚(己內(nèi)酯)-SH或PCSH，分子量為5，OOODa并且Mw/Mn=L 5。PEG-b-PLA和PCSH的重量百分比含量分別為約O. 05wt%和約O. 05wt%。將該殼流體溶液與含有溶解在二氯甲烷和聚氧化乙烯(MW=400-1000)混合物中的⑶19的溶液混合。加入含有靶向高爾基復(fù)合體的質(zhì)粒亞細(xì)胞定位載體的緩沖溶液。該載體在該殼流體溶液中的濃度在約O至約lwt%的范圍內(nèi)。加入DMSO以形成均勻的溶液。制備具有約O. 250 μ m至約I μ m范圍內(nèi)的平均直徑的膠囊,但是更小的膠囊可通過(guò)調(diào)節(jié)工藝變量來(lái)制備。特別是，所用芯流體流速和殼流體流速分別為約O. 050和約O. 150暈升/小時(shí)，并且外部電壓為約8kV。具有所加聚合物重量的約O. 01至約20. 0%范圍內(nèi)的苯丁酸氮芥荷載的膠囊可以通過(guò)調(diào)節(jié)芯流體溶液的濃度來(lái)制備。具有所加聚合物的每毫克約5至約100 μ g范圍內(nèi)的CD19荷載的膠囊可以通過(guò)調(diào)節(jié)殼流體溶液的濃度來(lái)制備。具體實(shí)施例17 :含有碘-125和EGF官能團(tuán)的粒子通過(guò)將碘-125溶解在二氯甲烷中來(lái)制備治療劑溶液。在該治療劑溶液中碘-125的濃度為約1,000 μ g/mL。通過(guò)將兩種功能化生物聚合物混合到氯仿中制備生物聚合物溶液(a)EGF-功能化聚(乙二醇)或EGF-PEG，分子量為5，000Da，和(b)聚(己內(nèi)酯)-SH或PCSH，分子量為5，OOODa并且Mw/Mn=l. 5。EGF-PEG和PCSH的重量百分比含量分別為約O. 30wt%和約O. 30wt%o將治療劑溶液和生物聚合物溶液混合形成均勻的溶液。制備具有平均直徑約O. 250 μπι至約I μπι范圍內(nèi)的粒子，但是更小的膠囊可通過(guò)調(diào)節(jié)工藝變量來(lái)制備。特別是，所用流速在約O. 050至約O. 300毫升/小時(shí)的范圍內(nèi)。外部電壓為約7. 5kV。具有所加聚合物重 量的約O. 01至約25%范圍內(nèi)的碘-125荷載的粒子可以通過(guò)調(diào)節(jié)芯流體溶液的濃度來(lái)制備。具體實(shí)施例18 :苯丁酸氮芥在含有Ga/Fe納米粒子和表皮生長(zhǎng)因子受體的膠囊中的包囊通過(guò)將苯丁酸氮芥溶解在IOmM Bis-Tris丙烷水溶液(其中含有約I. 0wt%的異丙醇、約2.0禮的0&(12和01^0)中來(lái)制備芯流體溶液。在該芯流體溶液中苯丁酸氮芥的終濃度為約2，000至約500 μ g/mL的范圍。通過(guò)將兩種功能化生物聚合物混合在氯仿中來(lái)制備殼流體溶液(a)表皮生長(zhǎng)因子-功能化聚(乙二醇)或EGF-PEG，分子量為5，OOODa,和(b)聚(己內(nèi)酯)-SH或PCSH，分子量為5，OOODa并且Mw/Mn=l. 5。將此溶液摻入平均直徑約15nm的Fe3O4和Ga2O3納米粒子的溶液。在殼流體溶液中EGF-PEG、PCSH、Fe3O4和Ga2O3的重量百分比含量分別為約O. 071wt%、約 O. 058wt%、約 O. 004wt% 和約 O. 004wt%。制備具有平均直徑約O. 250 μ m至約I μ m范圍內(nèi)的粒子,但是更小的膠囊可通過(guò)調(diào)節(jié)工藝變量來(lái)制備。特別是，所用流速在約O. 050至約O. 300毫升/小時(shí)的范圍內(nèi)。外部電壓為約7. 5kV。具有所加聚合物重量的約O. 01至約25. 0%范圍內(nèi)的苯丁酸氮芥荷載的粒子可以通過(guò)調(diào)節(jié)芯流體溶液的濃度來(lái)制備。具體實(shí)施例19 :苯丁酸氮芥在含有Ga/B/Fe納米粒子和表皮生長(zhǎng)因子受體的膠囊中的包囊通過(guò)將苯丁酸氮芥溶解在約10. OmM Bis-Tris丙烷水溶液(其中含有約I. 0wt%的異丙醇、約2. OmM的CaCl2和01^0)中來(lái)制備芯流體溶液。在該芯流體溶液中苯丁酸氮芥的終濃度在約2，000至約500 μ g/mL的范圍內(nèi)。通過(guò)將兩種功能化生物聚合物混合在氯仿中來(lái)制備殼流體溶液(a)表皮生長(zhǎng)因子-功能化聚(乙二醇)或EGF-PEG，分子量為5，OOODa,和(b)聚(己內(nèi)酯)-SH或PCSH，分子量為5，OOODa并且Mw/Mn=l. 5。將此溶液摻入平均直徑約15nm的Fe304、Ga2O3和B2O3納米粒子的溶液。在殼流體溶液中EGF_PEG、PCSH、Fe304、Ga203和B2O3的重量百分比含量分別為約 O. 071wt%、約 O. 058wt%、約 O. 004wt%、約 O. 004wt% 和約 O. 004wt%。制備具有平均直徑約O. 250 μ m至約I μ m范圍內(nèi)的粒子,但是更小的膠囊可通過(guò)調(diào)節(jié)工藝變量來(lái)制備。特別是，所用流速在約O. 050至約O. 300毫升/小時(shí)的范圍內(nèi)。外部電壓為約7. 5kV。具有所加聚合物重量的約O. 01至約25%范圍內(nèi)的苯丁酸氮芥荷載的粒子可以通過(guò)調(diào)節(jié)芯流體溶液的濃度來(lái)制備。具體實(shí)施例20 :具有葉酸官能團(tuán)的含有紫杉醇的粒子通過(guò)將紫杉醇溶解在二氯甲烷中制備治療劑溶液。在該治療劑溶液中的紫杉醇的濃度為約1，OOO μ g/mL。通過(guò)將兩種功能化生物聚合物混合到氯仿中制備生物聚合物溶液(a)葉酸功能化聚(乙二醇)或葉酸-PEG，分子量為5，OOODaJP (b)聚(己內(nèi)酯)-SH或PCSH，分子量為5，OOODa并且Mw/Mn=l. 5。葉酸-PEG和PCSH的重量百分比含量分別為約O. 30wt%和約O. 30wt%o將治療劑溶液和生物 聚合物溶液混合形成均勻的溶液。制備具有平均直徑約O. 250 μπι至約I μπι范圍內(nèi)的粒子，但是更小的膠囊可通過(guò)調(diào)節(jié)工藝變量來(lái)制備。特別是，所用流速在約O. 050至約O. 300毫升/小時(shí)的范圍內(nèi)。外部電壓為約7. 5kV。具有所加聚合物重量的約O. 01至約25%范圍內(nèi)的紫杉醇荷載的粒子是通過(guò)調(diào)節(jié)芯流體溶液的濃度來(lái)制備的。具體實(shí)施例21 :具有葉酸官能團(tuán)的包含紫杉醇的膠囊通過(guò)將紫杉醇混合到DMSO和約10wt%的Y -環(huán)糊精中來(lái)制備芯流體溶液，該10wt%的Y -環(huán)糊精是在約IOmM Bis-Tris丙烷水溶液(其中含有約lwt%的異丙醇和約2mM的CaCl2)中。在該芯流體溶液中的紫杉醇的終濃度為約20 μ g/mL。通過(guò)將兩種功能化生物聚合物混合在氯仿中來(lái)制備殼流體溶液(a)葉酸官能化聚(乙二醇)或葉酸-PEG，摩爾重量為5，OOODa;以及(b)聚(己內(nèi)酯)-SH或PCSH，分子量為5000Da并且Mw/Mn=l. 5。葉酸-PEG和PCSH的重量百分比含量各自分別為約O. 30wt%。制備具有約O. 250 μ m至約I μ m范圍內(nèi)的平均直徑的膠囊，但是更小的膠囊可通過(guò)調(diào)節(jié)工藝變量來(lái)制備。特別是，芯流體流速和殼流體流速分別為約O. 050和約O. 300毫升/小時(shí)，并且外部電壓為約7. 5kV。具有所加聚合物重量的約O. 01至約O. 2%范圍荷載紫杉醇的膠囊是通過(guò)調(diào)節(jié)芯流體溶液的濃度來(lái)制備的。具體實(shí)施例22 :紫杉醇的粒子治療劑溶液是通過(guò)將紫杉醇混合到二氯甲烷中來(lái)制備的。在該治療劑溶液中的紫杉醇的濃度為約1，000 μ g/mL。通過(guò)將兩種功能化生物聚合物混合到氯仿中制備生物聚合物溶液(a)COOH-聚(乙二醇)_b-聚丙交酯或PEG-b-PLA，分子量為2000-b-1940Da，其分別使用相同命名法，并且Mw/Mn=l. 2 ;以及(b)聚(己內(nèi)酯)-SH或PCSH，分子量為5，0000&并且]\^/]\111=1.5。PEG-b-PLA和PCSH的重量百分比含量分別為約O. 3wt%和約O. 3wt%。將治療劑溶液和生物聚合物溶液混合形成均勻的溶液。制備具有平均直徑約O. 250 μπι至約I μπι范圍內(nèi)的粒子，但是更小的膠囊可通過(guò)調(diào)節(jié)工藝變量來(lái)制備。特別是，流速為約O. 050至約O. 300毫升/小時(shí)的范圍，并且外部電壓為約7. 5kV。具有所加聚合物重量的約O. 01至約25%范圍內(nèi)的紫杉醇荷載的粒子可以通過(guò)調(diào)節(jié)芯流體溶液的濃度來(lái)制備。具體實(shí)施例23 :含有紫杉醇的包囊通過(guò)將紫杉醇混合到DMSO和約10wt%的Y -環(huán)糊精中來(lái)制備芯流體溶液。該10wt%的Y -環(huán)糊精是在約IOmM Bis-Tris丙烷水溶液(其中含有約lwt%的異丙醇和約2mM的CaCl2)中。在該芯流體溶液中的紫杉醇的終濃度為約20 μ g/mL。殼流體溶液是通過(guò)將兩種功能化生物聚合物混合在氯仿中來(lái)制備的(a)COOH-聚(乙二醇)-b-聚丙交酯或PEG-b-PLA，分子量為2000-b_1940Da，其分別使用相同命名法，并且Mw/Mn=1.2 ;以及(b)聚(己內(nèi)酯)_SH或PCSH，分子量為5，OOODa并且Mw/Mn=L 5。PEG-b-PLA和PCSH的重量百分比含量分別為約O. 3wt%。制備具有約O. 250 μ m至約I μ m范圍內(nèi)的平均直徑的膠囊,但是更小的膠囊可通過(guò)調(diào)節(jié)工藝變量來(lái)制備。特別是，芯流體流速和殼流體流速分別為約O. 050和約O. 300毫升/小時(shí)，并且外部電壓為約7kV。具有所加聚合物 重量的約O. 01至約O. 2%范圍內(nèi)的紫杉醇荷載的膠囊可以通過(guò)調(diào)節(jié)芯流體溶液的濃度來(lái)制備。具體實(shí)施例24 :金納米粒子的包囊通過(guò)將金納米粒子或NP-Au的水溶液和IOmM Bis-Tris丙烷水溶液(其中含有約lwt%的異丙醇和約2mM的CaCl2)混合來(lái)制備芯流體溶液。在該芯流體溶液中NP-Au的終濃度在約1，000至約500 μ g/mL的范圍內(nèi)。通過(guò)將兩種功能化生物聚合物混合在氯仿中來(lái)制備殼流體溶液(a)C00H-聚(乙二醇)_b-聚丙交酯或PEG-b-PLA，分子量為2000-b-1940Da，其分別使用相同命名法，并且Mw/Mn=l. 2 ;以及(b)聚(己內(nèi)酯)_SH或PCSH，分子量為5，OOODa并且Mw/Mn=l. 5。PEG-b-PLA和PCSH的重量百分比含量分別為約O. 30wt%和約O. 30wt%。制備具有約O. 250 μ m至約I μ m范圍內(nèi)的平均直徑的膠囊，但是更小的膠囊可通過(guò)調(diào)節(jié)工藝變量來(lái)制備。特別是，芯流體流速和殼流體流速分別為約O. 050和約O. 150毫升/小時(shí)，并且外部電壓為約8kV。具有所加聚合物重量的約O. 01至約11%范圍內(nèi)的金納米粒子荷載的膠囊可以通過(guò)調(diào)節(jié)芯流體溶液的濃度來(lái)制備。具體實(shí)施例25 :銀納米粒子的包囊通過(guò)將銀納米粒子或NP-Ag的水溶液和IOmM Bis-Tris丙烷水溶液(其中含有約lwt%的異丙醇和約2mM的CaCl2)混合來(lái)制備芯流體溶液。在該芯流體溶液中NP-Ag的終濃度為約1，000至約500 μ g/mL的范圍。通過(guò)將兩種功能化生物聚合物混合在氯仿中來(lái)制備殼流體溶液(a)C00H-聚(乙二醇)_b-聚丙交酯或PEG-b-PLA，分子量為2000-b-1940Da，其分別使用相同命名法，并且Mw/Mn=l. 2 ;以及(b)聚(己內(nèi)酯)_SH或PCSH，分子量為5，OOODa并且Mw/Mn=l. 5。PEG-b-PLA和PCSH的重量百分比含量分別為約O. 30wt%和約O. 30wt%。制備具有約O. 250 μ m至約I μ m范圍內(nèi)的平均直徑的膠囊,但是更小的膠囊可通過(guò)調(diào)節(jié)工藝變量來(lái)制備。特別是，芯流體流速和殼流體流速分別為約O. 050和約O. 150毫升/小時(shí)，并且外部電壓為約8kV。具有所加聚合物重量的約O. 01至約11%范圍內(nèi)的銀納米粒子荷載的膠囊可以通過(guò)調(diào)節(jié)芯流體溶液的濃度來(lái)制備。具體實(shí)施例26 :鈀納米粒子的包囊通過(guò)將鈀納米粒子或Np-Pd的水溶液和約IOmM Bis-Tris丙烷水溶液(其中含有約lwt%的異丙醇和約2mM的CaCl2)混合來(lái)制備芯流體溶液。在該芯流體溶液中NP-Pd的終濃度為約1，000至約500 μ g/mL的范圍。通過(guò)將兩種功能化生物聚合物混合在氯仿中來(lái)制備殼流體溶液(a) COOH-聚(乙二醇)-b_聚丙交酯或PEG-b-PLA，分子量為2000-b-1940Da，其分別使用相同命名法，并且Mw/Mn=l. 2 ;以及(b)聚(己內(nèi)酯)-SH或PCSH，分子量為5，OOODa并且Mw/Mn=l. 5。PEG-b-PLA和PCSH的重量百分比含量分別為約O. 30wt%和約O. 30wt%。制備具有約O. 250 μ m至約I μ m范圍內(nèi)的平均直徑的膠囊，但是更小的膠囊可通過(guò)調(diào)節(jié)工藝變量來(lái)制備。特別是，芯流體流速和殼流體流速分別為約O. 050和約O. 150毫升/小時(shí)，并且外部電壓為約8kV。具有所加聚合物重量的約O. 01至約11%范圍內(nèi)的鈀納米粒子荷載的膠囊可以通過(guò)調(diào)節(jié)芯流體溶液的濃度來(lái)制備。具體實(shí)施例27 :具有紫杉醇和雌二醇官能團(tuán)的粒子通過(guò)將紫杉醇混合到二氯甲烷中來(lái)制備治療劑溶液。在該治療劑溶液中的紫杉醇的濃度為約1,000 μ g/mL。通過(guò)將兩種功能化生物聚合物混合到氯仿中制備生物聚合物溶液(a)雌二醇功能化聚(乙二醇)或EST-PEG，分子量為5，OOODa;以及(b)聚(己內(nèi)酯)-SH或PCSH，分子量為5，OOODa并且Mw/Mn=l. 5。EST-PEG和PCSH的重量百分比含量各自分別為約O. 30wt%。將治療劑溶液和生物聚合物溶液混合形成均勻的溶液。制備具有平均直徑約O. 250 μπι至約I μπι范圍內(nèi)的粒子，但是更小的膠囊可通過(guò)調(diào)節(jié)工藝變量來(lái)制備。特別是，流速為約O. 050至約O. 300毫升/小時(shí)的范圍，并且外部電壓為約7. 5kV。具有所加聚合物重量的約O. 01至約25%范圍內(nèi)的紫杉醇荷載的粒子可以通過(guò)調(diào)節(jié)芯流體溶液的濃度來(lái)制備。具體實(shí)施例28 :具有紫杉醇和雌二醇官能團(tuán)的膠囊通過(guò)將紫杉醇混合到DMSO和約10wt%的Y -環(huán)糊精中來(lái)制備芯流體溶液，該10wt%的Y -環(huán)糊精在約IOmM Bis-Tris丙烷水溶液(其中含有約lwt%的異丙醇和2mM的CaCl2)中。在該芯流體溶液中的紫杉醇的終濃度為約20 μ g/mL。通過(guò)將兩種功能化生物聚合物混合在氯仿中來(lái)制備殼流體溶液(a)雌二醇功能化聚(乙二醇)或EST-PEG，摩爾重量為5，000Da;以及(b)聚(己內(nèi)酯)-SH或PCSH，分子量為5，OOODa并且Mw/Mn=l. 5。EST-PEG和PCSH的重量百分比含量各自分別為約O. 30wt%。制備具有約O. 250 μ m至約I μ m范圍內(nèi)的平均直徑的膠囊，但是更小的膠囊可通過(guò)調(diào)節(jié)工藝變量來(lái)制備。特別是，芯流體流速和殼流體流速分別為約O. 050和約O. 150毫升/小時(shí)，并且外部電壓為約8kV。具體實(shí)施例29 :具有紫杉醇和表皮生長(zhǎng)因子基團(tuán)的粒子通過(guò)將紫杉醇溶解在二氯甲烷中制備治療劑溶液。在該治療劑溶液中的紫杉醇的濃度為約1，000 μ g/mL。通過(guò)將三種功能化生物聚合物混合到氯仿中制備生物聚合物溶液(a)COOH-聚(乙二醇)-b-聚丙交酯或PEG-b-PLA，分子量為2000-b-1940Da，其分別使用相同命名法，并且Mw/Mn=L2; (b)聚(己內(nèi)酯)-SH或PCSH，分子量為5，OOODa并且Mw/Mn=l. 5 ;以及(c)表皮生長(zhǎng)因子-功能化聚(乙二醇)或EGF-PEG，分子量為5，OOODa0 PEG-b-PLA、PCSH和EGF-PEG的重量百分比含量分別為約O. 30wt%、約O. 30wt%和約O. 10wt%。將治療劑溶液和生物聚合物溶液混合形成均勻的溶液。制備具有平均直徑約O. 250 μπι至約I μπι范圍內(nèi)的粒子，但是更小的膠囊可通過(guò)調(diào)節(jié)工藝變量來(lái)制備。特別是，流速為約O. 050至約O. 300毫升/小時(shí)的范圍內(nèi)。外部電壓為約7. 5kV。具有所加聚合物重量的約O. 01至約25%范圍內(nèi)的紫杉醇荷載的粒子可以通過(guò)調(diào)節(jié)芯流體溶液的濃度來(lái)制備。具體實(shí)施例30 :具有紫杉醇和表皮生長(zhǎng)因子基團(tuán)的膠囊通過(guò)將紫杉醇 混合到DMSO和約10被％的Y -環(huán)糊精中來(lái)制備芯流體溶液，該10wt%的Y -環(huán)糊精在約IOmM Bis-Tris丙烷水溶液(其中含有約lwt%的異丙醇和2mM的CaCl2)中。在該芯流體溶液中的紫杉醇的終濃度為約20 μ g/mL。通過(guò)將三種功能化生物聚合物混合在氯仿中來(lái)制備殼流體溶液(a) COOH-聚(乙二醇)-b_聚丙交酯或PEG-b-PLA，分子量為2000-b-1940Da，其分別使用相同命名法，并且 Mw/Mn=l. 2 ;(b)聚(己內(nèi)酯)-SH 或 PCSH，分子量為 5，OOODa 并且 Mw/Mn=l. 5 ;以及(c)表皮生長(zhǎng)因子-功能化聚(乙二醇)或EGF-PEG，分子量為5，OOODa0 PEG-b-PLA、PCSH和EGF-PEG的重量百分比含量分別為約O. 30wt%、約O. 30wt%和約O. 10wt%。制備具有約O. 250 μ m至約I μ m范圍內(nèi)的平均直徑的膠囊，但是更小的膠囊可通過(guò)調(diào)節(jié)工藝變量來(lái)制備。特別是，芯流體流速和殼流體流速分別為約O. 050和約O. 300毫升/小時(shí)，并且外部電壓為約7. 5kV。具有所加聚合物重量的約O. 01至約O. 2%范圍內(nèi)的紫杉醇荷載的膠囊是通過(guò)調(diào)節(jié)芯流體溶液的濃度來(lái)制備的。具體實(shí)施例31 pCMV-Luc質(zhì)粒的包囊通過(guò)將緩沖溶液(其中含有pCMV-Luc質(zhì)粒，其含有逆流插入到pGL2_堿性載體質(zhì)粒的螢火蟲螢光素酶的pcDNA3的巨細(xì)胞病毒(CMV)啟動(dòng)子)和IOmM Bis-Tris丙烷水溶液(其中含有約lwt%的異丙醇和約2mM的CaCl2)混合來(lái)制備芯流體溶液。在該芯流體溶液中pCMV-Luc的終濃度在約I至約1000 μ g/mL的范圍內(nèi)。通過(guò)將兩種功能化生物聚合物混合在氯仿中來(lái)制備殼流體溶液(a)C00H-聚(乙二醇)_b-聚丙交酯或PEG-b-PLA，分子量為2000-b-1940Da，其分別使用相同命名法，并且Mw/Mn=l. 2 ;以及(b)聚(己內(nèi)酯)_SH或PCSH，分子量為5，OOODa并且Mw/Mn=l. 5。PEG-b-PLA和PCSH的重量百分比含量分別為約O. 30wt%和約O. 30wt%。制備具有約O. 250 μ m至約I μ m范圍內(nèi)的平均直徑的膠囊，但是更小的膠囊可通過(guò)調(diào)節(jié)工藝變量來(lái)制備。特別是，芯流體流速和殼流體流速分別為約O. 050和約O. 150毫升/小時(shí)，并且外部電壓為約8kV。具有所加聚合物重量的約O. 01至約11%范圍內(nèi)的pCMV-Luc荷載的膠囊可以通過(guò)調(diào)節(jié)芯流體溶液的濃度來(lái)制備。具體實(shí)施例32 425TNF- a DNA和牛血清白蛋白羅丹明綴合物的包囊通過(guò)將425TNF-a DNA和牛血清白蛋白羅丹明綴合物或BSA-羅丹明在約IOmMBis-Tris丙烷水溶液(其中含有約lwt%的異丙醇和約2mM的CaCl2)中混合來(lái)制備芯流體溶液。在該芯流體溶液中425TNF- a DNA和BSA-羅丹明的終濃度分別為約12. 2 μ g/mL和約 200 μ g/mL。通過(guò)將嫁接到熒光素標(biāo)記的聚(乙二醇)-NHS生物聚合物的EGF或F-PEG-EGF，其分子量為3，400Da混合來(lái)制備殼流體溶液。F-PEG-EGF在該殼流體溶液中的量為約O.317wt%0
制備了具有平均直徑約O. 41 μ m的膠囊，但是更小的膠囊可通過(guò)調(diào)節(jié)工藝變量來(lái)制備。特別是，所用的芯流體流速和殼流體流速分別為約.05和約O. 30毫升/小時(shí)，并且所用電壓為約6. 5kV。具有所加聚合物重量的約O. 01至約30%范圍內(nèi)的425TNF- a DNA荷載的膠囊可以通過(guò)調(diào)節(jié)芯流體溶液的濃度來(lái)制備。具體實(shí)施例33 :替莫唑胺的包囊通過(guò)將替莫唑胺或TMZ混合到約O. IM乙酸鹽緩沖溶液中來(lái)制備芯流體溶液。在該芯流體溶液TMZ的終濃度為約10 μ Μ。通過(guò)將兩種功能化生物聚合物混合到氯仿中制備殼流體溶液(a) COON-聚(乙二醇)-b_聚丙交酯或PEG-b-PLA，分子量為2000-b-1940Da，其分別使用相同命名法，并且Mw/
Mn=L 2;以及(b)聚(己內(nèi)酯)-SH或PCSH，分子量為5，0000&并且咖/^11=1.5。在殼流體溶液中PEG-b-PLA和PCSH的含量分別為約O. 080wt%、約O. 086wt%。制備具有平均直徑約I. 3μπι的膠囊，但是更小的膠囊可通過(guò)調(diào)節(jié)工藝變量來(lái)制備。特別是，芯流體流速和殼流體流速分別為約O. 05和約O. 30毫升/小時(shí)，并且所用電壓為約8. OkV。具有所加聚合物重量的約O. 01至約2. 4%范圍內(nèi)的替莫唑胺荷載的膠囊可以通過(guò)調(diào)節(jié)芯流體溶液的濃度來(lái)制備。具體實(shí)施例34 :TNF_a蛋白和牛血清白蛋白熒光素綴合物的包囊通過(guò)將TNF-a蛋白和牛血清白蛋白熒光素綴合物或BSA-熒光劑594在約IOmMBis-Tris丙烷水溶液(其中含有約lwt%的異丙醇和約2mM的CaCl2)中混合來(lái)制備芯流體溶液。在芯流體溶液中TNF-α蛋白和BSA-熒光劑的終濃度分別為約345 μ g/mL和約200 μ g/mL。通過(guò)將兩種功能化生物聚合物混合到氯仿中制備殼流體溶液(a) COOH-聚(乙二醇)-b_聚丙交酯或PEG-b-PLA，分子量為2000-b-1940Da，其分別使用相同命名法，并且Mw/Mn=L 2;以及(b)聚(己內(nèi)酯)-SH或PCSH，分子量為5，0000&并且咖/^11=1.5。將該殼流體溶液摻入具有約15nm平均直徑的磁鐵礦粒子的溶液。在殼流體溶液中PEG-bPLA、PCSH和磁鐵礦粒子的含量分別為約O. 080wt%、約O. 086wt%和約O. 006。制備了具有平均直徑約O. 225 μ m和約O. 550 μ m的膠囊，但是更小的膠囊可通過(guò)調(diào)節(jié)工藝變量來(lái)制備。特別是，該芯流體流速和殼流體流速分別為約O. 050和約O. 300毫升/小時(shí)，并且所用電壓為約7. OkV。具有所加聚合物重量的約O. 01至約23%范圍內(nèi)的TNF-α蛋白荷載的膠囊可以通過(guò)調(diào)節(jié)芯流體溶液的濃度來(lái)制備。上文所給的實(shí)施例僅僅是說(shuō)明性的，并不表示本發(fā)明所有可能的實(shí)施方案、應(yīng)用或修飾的窮舉。因此，本發(fā)明所描述的方法和系統(tǒng)的各種修飾和變體對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言將是明顯的，而不會(huì)脫離本發(fā)明的范圍和精神。盡管本發(fā)明結(jié)合具體實(shí)施方式
進(jìn)行了描述，應(yīng)當(dāng)理解，所要求的本發(fā)明不應(yīng)過(guò)分地局限于此類具體實(shí)施方式
。事實(shí)上，用于執(zhí)行本發(fā)明的所描述的方式的多種修飾對(duì)于聚合物科學(xué)、分子生物學(xué)或相關(guān)領(lǐng)域的技術(shù)人員而言是明顯的，這些修飾將落入所附權(quán)利要求的范圍內(nèi)。上文引述的全部參考文獻(xiàn)和出版物的公開以其全部?jī)?nèi)容通過(guò)引用清楚地并入到相同范圍，如同各自通 過(guò)引用并入。
權(quán)利要求
1.一種膠囊，其包含至少一種被包囊的藥劑，該膠囊由權(quán)利要求I所述的方法生產(chǎn)。
2.權(quán)利要求I所述的膠囊，其中所述被包囊的藥劑是治療劑和顯像劑中的至少一種。
3.權(quán)利要求I所述的膠囊，其中所述的膠囊包括殼區(qū)域和芯區(qū)域。
4.權(quán)利要求3所述的膠囊，其中所述的磁性納米粒子被分散在所述殼區(qū)域中。
5.權(quán)利要求3所述的膠囊，其中官能團(tuán)被分散在所述殼區(qū)域的外表面上。
6.權(quán)利要求5所述的膠囊，其中所述的官能團(tuán)具有化學(xué)或物理性地附著于靶細(xì)胞的親和力。
7.權(quán)利要求6所述的膠囊，其中所述的靶細(xì)胞是選自以下的惡性癌癥細(xì)胞乳腺癌、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、淋巴瘤、白血病、前列腺癌、胰腺癌、癌、肉瘤、間皮瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、生殖細(xì)胞瘤和絨毛膜癌。
8.權(quán)利要求3所述的膠囊，其中所述的殼區(qū)域包括孔隙。
9.權(quán)利要求8所述的膠囊，其中所述的孔隙具有約O.5nm至約2. Onm范圍內(nèi)的大小。
10.權(quán)利要求I所述的膠囊，其中所述的治療劑是化學(xué)治療劑、放射性同位素和化學(xué)治療增強(qiáng)藥中的至少一種。
11.權(quán)利要求I所述的膠囊，其中所述的治療劑是選自以下的化合物抗炎化合物、抗變態(tài)反應(yīng)藥、糖皮質(zhì)激素類、抗感染劑、抗生素、抗真菌劑、抗病毒劑、粘液溶解藥、防腐劑、血管收縮劑、創(chuàng)傷愈合劑、局部麻醉劑、肽類和蛋白質(zhì)。
12.權(quán)利要求5所述的膠囊，其中所述的官能團(tuán)能夠靶向亞細(xì)胞靶。
13.權(quán)利要求12所述的膠囊，其中所述的亞細(xì)胞靶是一種或多種選自以下的組分內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、線粒體、高爾基體、液泡、細(xì)胞核、頂體、中心粒、纖毛、乙醛酸循環(huán)體、溶酶體、黑素體、肌原纖維、核仁、過(guò)氧化物酶體、肌動(dòng)蛋白、微管蛋白、質(zhì)膜和核糖體、小泡。
全文摘要
本發(fā)明涉及生產(chǎn)多層粒子、纖維和噴霧的系統(tǒng)和方法以及施用它們的方法?？赏ㄟ^(guò)電流體動(dòng)力方法生產(chǎn)含有至少一種被包囊和/或包埋的藥劑例如治療劑、顯像劑和其它成分的膠囊和粒子。更特別地的是，包囊在介質(zhì)、膠囊、粒子、介體或載體中的所述藥劑可以使惡性癌癥的治療和/或顯像最大化，同時(shí)使治療和/或顯像的不良作用最小化。
文檔編號(hào)A61K9/50GK102871986SQ201210213588
公開日2013年1月16日 申請(qǐng)日期2007年5月3日 優(yōu)先權(quán)日2006年5月3日
發(fā)明者G·拉爾森, R·斯普雷斯, R·弗拉吉-奧迪斯, D·弗, L·紐內(nèi)斯 申請(qǐng)人:細(xì)胞治療Ln公司