專利名稱：D-谷氨酰-d-色氨酸鈉結(jié)腸定位釋藥制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及多肽藥物定位釋藥制劑領(lǐng)域，特別涉及D-谷氨酰-D-色氨酸鈉結(jié)腸定位釋藥制劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
牛皮癬又叫做銀屑病，是一種常見(jiàn)的慢性、頑固、易復(fù)發(fā)皮 膚頑疾，其特征是在紅斑上反復(fù)出現(xiàn)多層銀白色干燥鱗屑，其特征是出現(xiàn)大小不等的丘疹，紅斑，表面覆蓋著銀白色鱗屑，邊界清楚，銀白色鱗屑剝脫后會(huì)有出血點(diǎn)。好發(fā)于頭皮、四肢伸側(cè)及背部。牛皮癬雖不直接影響生命，但是病程長(zhǎng)且難以治愈，對(duì)身體健康和身心健康有直接影響。牛皮癬是不傳染的，但是牛皮癬發(fā)病原因比較復(fù)雜，病因尚未明確。近年來(lái)多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，與遺傳、感染、代謝障礙、免疫功能障礙、內(nèi)分泌失調(diào)，環(huán)境等有關(guān)。目前西醫(yī)多采用類固醇激素法、抑制DNA類藥物、光線療法(UAB )、抗腫瘤藥物、免疫制劑、干擾素、維生素等治療牛皮癬。D-谷氨酰-D-色氨酸鈉目前用于對(duì)于牛皮癬的治療，臨床療效確切，適用人群廣，毒副作用低，有較好的應(yīng)用前景，目前主要采用注射D-谷氨酰-D-色氨酸鈉或鼻腔噴霧給藥的方式。長(zhǎng)期注射給藥，患者的順應(yīng)性差；長(zhǎng)期鼻腔給藥，對(duì)患者鼻腔纖毛具有毒副作用。因此，提供一種D-谷氨酰-D-色氨酸鈉的給藥方式，對(duì)于牛皮癬患者具有現(xiàn)實(shí)意義。口服結(jié)腸定位給藥系統(tǒng)是近些年發(fā)展起來(lái)的一種新型釋藥系統(tǒng)，是采用一種或多種技術(shù)制劑技術(shù)使藥物經(jīng)口服后在胃和小腸中不釋放藥物，到達(dá)結(jié)腸處釋放藥物，使藥物發(fā)揮局部或全身治療作用，提高用藥安全性，降低毒副作用。由于結(jié)腸部位存在極少量的酶，且酶的活性很弱，因此，為口服蛋白質(zhì)和多肽藥物提供了很好的途徑。根據(jù)釋藥機(jī)理的不同，目前口服結(jié)腸定位釋藥系統(tǒng)主要包括PH控制型、時(shí)間控制型、菌群觸發(fā)型和壓力控制型。pH控制型釋藥系統(tǒng)是利用胃腸道pH值差異設(shè)計(jì)的結(jié)腸定位給藥制劑。胃腸道各部位的pH值不同，胃的pH值為1.0 2.0，小腸的pH值為6. 8左右，結(jié)腸pH值為6. 5 8. O?？梢圆捎迷趐H > 7. 0條件下溶解的包衣材料對(duì)載藥片芯進(jìn)行包衣的方法，使藥物到達(dá)結(jié)腸處釋放。時(shí)間控制型系統(tǒng)利用人體胃腸道系統(tǒng)轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間相對(duì)穩(wěn)定，一般藥物口服經(jīng)胃和小腸到達(dá)結(jié)腸部位的時(shí)間約為6 8小時(shí)，即所謂的時(shí)滯效應(yīng)，可采用控釋技術(shù)使藥物口服后6 8小時(shí)釋放,達(dá)到結(jié)腸定位的目的。壓力控制型系統(tǒng)利用人體胃腸道蠕動(dòng)產(chǎn)生壓力，在胃和小腸中有大量消化液，緩沖了內(nèi)容物所受壓力。在結(jié)腸中，水分被大量吸收，腸蠕動(dòng)對(duì)物體產(chǎn)生直接壓力，容易使物體破裂，利用這一原理制成壓力控制型釋藥系統(tǒng)。菌群觸發(fā)性系統(tǒng)利用胃及腸道上段菌群活性低，植物多糖如果膠、海藻酸、殼聚糖等不能被降解吸收，而結(jié)腸部位含大量菌群和酶，能夠降解植物多糖及其它共聚物。選用這些物質(zhì)作為骨架或包衣材料，可保護(hù)藥物達(dá)到結(jié)腸處定位釋放。
但是上述口服結(jié)腸定位釋藥系統(tǒng)受體內(nèi)多種因素的影響，導(dǎo)致定位不準(zhǔn)確。因此，提供一種D-谷氨酰-D-色氨酸鈉的結(jié)腸定位釋藥制劑具有重要意義。

發(fā)明內(nèi)容
有鑒于此，本發(fā)明提供一種D-谷氨酰-D-色氨酸鈉結(jié)腸定位釋藥制劑及其制備方法。該結(jié)腸定位釋藥制劑由片芯、pH控制層、菌群觸發(fā)層組成。該結(jié)腸定位釋藥制劑能夠?qū)崿F(xiàn)結(jié)腸定位釋藥的目的，提高了 D-谷氨酰-D-色氨酸鈉的生物利用度，與注射給藥和鼻腔給藥相比，具有更好的混硬性和低毒性。為了實(shí)現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明提供以下技術(shù)方案
本發(fā)明提供了一種D-谷氨酰-D-色氨酸鈉結(jié)腸定位釋藥制劑，其由片芯、pH控制層、菌群觸發(fā)層組成；片芯、pH控制層與菌群觸發(fā)層的質(zhì)量比為0. 5 4:0. 25 2:0. 25 2 ;片芯包括主藥D-谷氨酰-D-色氨酸鈉、稀釋劑、粘合劑、崩解劑和潤(rùn)滑劑；pH控制層包括小腸溶材料、增塑劑和抗粘劑；菌群觸發(fā)層包括菌群觸發(fā)材料、增塑劑、滲透劑、抗粘劑。作為優(yōu)選，片芯中主藥、稀釋劑、粘合劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑的質(zhì)量比為0. I 5:2 80:1 20:1 20:0. I 5。作為優(yōu)選，pH控制層中小腸溶材料、增塑劑、抗粘劑的質(zhì)量比為10 70:5 30:10 30。作為優(yōu)選，菌群觸發(fā)層中菌群觸發(fā)材料、增塑劑、滲透劑、抗粘劑的質(zhì)量比為5 70:5 20:5 20:10 30。作為優(yōu)選，pH控制層還包括第一溶媒。優(yōu)選地，pH控制層中的第一溶媒與pH控制層的質(zhì)量百分比為5 60%。作為優(yōu)選，菌群觸發(fā)層還包括第二溶媒。優(yōu)選地，菌群觸發(fā)層中的第二溶媒與菌群觸發(fā)層的質(zhì)量百分比為5 60%。作為優(yōu)選，片芯中稀釋劑選自淀粉、微晶纖維素、蔗糖、甘露醇、乳糖或糊精中的一種或兩者以上的混合物。作為優(yōu)選，片芯中稀釋劑選自糊精、淀粉或微晶纖維素中的一種或兩者以上的混合物。優(yōu)選地，片芯中稀釋劑選自淀粉和/或微晶纖維素。作為優(yōu)選，片芯中粘合劑選自聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、水、淀粉漿或乙醇中的一種或兩者以上的混合物。作為優(yōu)選，片芯中粘合劑選自聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇或水中的一種或兩者以上的混合物。優(yōu)選地，片芯中粘合劑選自聚乙烯吡咯烷酮和/或聚乙二醇。作為優(yōu)選，片芯中崩解劑選自交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉鈉、淀粉、微晶纖維素、低取代羥丙纖維素中的一種或兩者以上的混合物。作為優(yōu)選，片芯中崩解劑選自交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉鈉或低取代羥丙纖維素中的一種或兩者以上的混合物。
優(yōu)選地，片芯中崩解劑選自交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮和/或低取代羥丙纖維素。作為優(yōu)選，片芯中潤(rùn)滑劑選自硬脂酸、硬脂酸鎂或滑石粉中的一種或兩者以上的混合物。作為優(yōu)選，片芯中潤(rùn)滑劑選自硬脂酸鎂。作為優(yōu)選，pH控制層中小腸溶材料選自Eudragit L100、EudragitS 100、EudragitFS、Eudragit E、丙烯酸樹脂II或丙烯酸樹脂III中的一種或兩者以上的混合物。作為優(yōu)選，pH控制層中小腸溶材料選自丙烯酸樹脂II、EudragitL100或EudragitSlOO中的一種或兩者以上的混合物。、作為優(yōu)選，pH控制層中增塑劑選自鄰苯二甲酸二乙酯、鄰苯二甲酸二丁酯、檸檬酸三乙酯、三乙酸甘油酯、蓖麻油、尼泊金甲酯中的一種或兩者以上的混合物。作為優(yōu)選，pH控制層中增塑劑選自檸檬酸三乙酯、三乙酸甘油酯和尼泊金甲酯中的一種或兩者以上的混合物。優(yōu)選地，pH控制層中增塑劑為檸檬酸三乙酯。作為優(yōu)選，pH控制層中抗粘劑選自滑石粉、硬脂酸鎂或微粉硅膠中的一種或兩者以上的混合物。作為優(yōu)選，pH控制層中抗粘劑為滑石粉。作為優(yōu)選，菌群觸發(fā)層中菌群觸發(fā)材料選自殼聚糖、海藻酸鹽、果膠、瓜爾膠中的一種或兩者以上的混合物。作為優(yōu)選，菌群觸發(fā)層中菌群觸發(fā)材料選自殼聚糖、果膠或瓜爾膠中的一種或兩者以上的混合物。優(yōu)選地，菌群觸發(fā)層中菌群觸發(fā)材料選自殼聚糖。作為優(yōu)選，菌群觸發(fā)層中增塑劑選自鄰苯二甲酸二乙酯、鄰苯二甲酸二丁酯、檸檬酸三乙酯、三乙酸甘油酯、蓖麻油、尼泊金甲酯中的一種或兩者以上的混合物。作為優(yōu)選，菌群觸發(fā)層中增塑劑選自檸檬酸三乙酯、三乙酸甘油酯或尼泊金甲酯中的一種或兩者以上的混合物。優(yōu)選地，菌群觸發(fā)層中增塑劑為檸檬酸三乙酯。作為優(yōu)選，菌群觸發(fā)層中滲透劑選自Eudragit RL30D、EudragitRS30D、EudragitNE或Eudragit匪中的一種或兩者一上的混合物。作為優(yōu)選，菌群觸發(fā)層中滲透劑選自Eudragit RL30D或EudragitRS30D中的一種或兩者以上的混合物。作為優(yōu)選，菌群觸發(fā)層中抗粘劑選自滑石粉、硬脂酸鎂、微粉硅膠中的一種或兩者以上的混合物。作為優(yōu)選，菌群觸發(fā)層中抗粘劑為滑石粉。作為優(yōu)選，溶媒為水或25 95%乙醇溶液。作為優(yōu)選，本發(fā)明提供的D-谷氨酰-D-色氨酸鈉結(jié)腸定位釋藥制劑為片劑、膠囊劑或丸劑。本發(fā)明還提供了一種D-谷氨酰-D-色氨酸鈉結(jié)腸定位釋藥制劑的制備方法，包括如下步驟取稀釋劑和崩解劑混合，過(guò)篩制得第一混合物備用；
取粘合劑溶于無(wú)水乙醇制得濃度為2 20%的粘合劑，加入第一混合物混合，過(guò)篩制粒、烘干、過(guò)篩整粒，再加入主藥D-谷氨酰-D-色氨酸鈉、潤(rùn)滑劑，制得片芯；取第一溶媒加入小腸溶材料、增塑劑、抗粘劑，混合制得pH控制層；取第二溶媒加入菌群觸發(fā)材料混合后，再加入增塑劑混合后，加入滲透劑、抗粘齊U，制得菌群觸發(fā)層；取片芯與pH控制層在45 55°C的條件下混合，置于50 70°C固化3 5h，再與菌群觸發(fā)層在45 55°C的條件下混合，置于50 70°C固化3 5h，即得；片芯、pH控制層與菌群觸發(fā)層的質(zhì)量比為0. 5 4:0. 25 2:0. 25 2 ;片芯中主藥、稀釋劑、粘合劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑的質(zhì)量比為0. I 5:2 80:1 20:1 20:0. I 5 ;pH控制層中小腸溶材料、增塑劑、抗粘劑、第一溶媒的質(zhì)量比為10 70:5 30:10 30:10 30 ；菌群觸發(fā)層中菌群觸發(fā)材料、增塑劑、滲透劑、抗粘劑、第二溶媒的質(zhì)量比為5 70:5 20:5 20:10 30:10 30。作為優(yōu)選，片芯中稀釋劑選自淀粉、微晶纖維素、蔗糖、甘露醇、乳糖或糊精中的一種或兩者以上的混合物。作為優(yōu)選，片芯中稀釋劑選自糊精、淀粉或微晶纖維素中的一種或兩者以上的混合物。優(yōu)選地，片芯中稀釋劑選自淀粉和/或微晶纖維素。作為優(yōu)選，片芯中粘合劑選自聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、水、淀粉漿或乙醇中的一種或兩者以上的混合物。作為優(yōu)選，片芯中粘合劑選自聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇或水中的一種或兩者以上的混合物。優(yōu)選地，片芯中粘合劑選自聚乙烯吡咯烷酮和/或聚乙二醇。作為優(yōu)選，片芯中崩解劑選自交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉鈉、淀粉、微晶纖維素、低取代羥丙纖維素中的一種或兩者以上的混合物。作為優(yōu)選，片芯中崩解劑選自交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉鈉或低取代羥丙纖維素中的一種或兩者以上的混合物。優(yōu)選地，片芯中崩解劑選自交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮和/或低取代羥丙纖維素。作為優(yōu)選，片芯中潤(rùn)滑劑選自硬脂酸、硬脂酸鎂或滑石粉中的一種或兩者以上的混合物。作為優(yōu)選，片芯中潤(rùn)滑劑選自硬脂酸鎂。作為優(yōu)選，pH控制層中小腸溶材料選自Eudragit L100、EudragitSlOO、EudragitFS、Eudragit E、丙烯酸樹脂II或丙烯酸樹脂III。作為優(yōu)選，pH控制層中小腸溶材料選自丙烯酸樹脂II、EudragitL100或EudragitS 100中的一種或兩者以上的混合物。作為優(yōu)選，pH控制層中增塑劑選自鄰苯二甲酸二乙酯、鄰苯二甲酸二丁酯、檸檬酸三乙酯、三乙酸甘油酯、蓖麻油、尼泊金甲酯中的一種或兩者以上的混合物。作為優(yōu)選，pH控制層中增塑劑選自檸檬酸三乙酯、三乙酸甘油酯和尼泊金甲酯中的一種或兩者以上的混合物。優(yōu)選地，pH控制層中增塑劑為檸檬酸三乙酯。作為優(yōu)選，pH控制層中抗粘劑選自滑石粉、硬脂酸鎂或微粉硅膠中的一種或兩者以上的混合物。作為優(yōu)選，pH控制層中抗粘劑為滑石粉。作為優(yōu)選，菌群觸發(fā)層中菌群觸發(fā)材料選自殼聚糖、海藻酸鹽、果膠、瓜爾膠中的一種或兩者以上的混合物。作為優(yōu)選，菌群觸發(fā)層中菌群觸發(fā)材料選自殼聚糖、果膠或瓜爾膠中的一種或兩 者以上的混合物。優(yōu)選地，菌群觸發(fā)層中菌群觸發(fā)材料選自殼聚糖。作為優(yōu)選，菌群觸發(fā)層中增塑劑選自鄰苯二甲酸二乙酯、鄰苯二甲酸二丁酯、檸檬酸三乙酯、三乙酸甘油酯、蓖麻油、尼泊金甲酯中的一種或兩者以上的混合物。作為優(yōu)選，菌群觸發(fā)層中增塑劑選自檸檬酸三乙酯、三乙酸甘油酯或尼泊金甲酯中的一種或兩者以上的混合物。優(yōu)選地，菌群觸發(fā)層中增塑劑為檸檬酸三乙酯。作為優(yōu)選，菌群觸發(fā)層中滲透劑選自Eudragit RL30D、EudragitRS30D、EudragitNE或Eudragit匪中的一種或兩者一上的混合物。
作為優(yōu)選，菌群觸發(fā)層中滲透劑選自Eudragit RL30D或EudragitRS30D中的一種或兩者以上的混合物。作為優(yōu)選，菌群觸發(fā)層中抗粘劑選自滑石粉、硬脂酸鎂、微粉硅膠中的一種或兩者以上的混合物。作為優(yōu)選，菌群觸發(fā)層中抗粘劑為滑石粉。作為優(yōu)選，溶媒為水或25 95%乙醇溶液。本發(fā)明提供一種D-谷氨酰-D-色氨酸鈉結(jié)腸定位釋藥制劑及其制備方法。該結(jié)腸定位釋藥制劑由片芯、pH控制層、菌群觸發(fā)層組成。該結(jié)腸定位釋藥制劑能夠?qū)崿F(xiàn)結(jié)腸定位釋藥的目的，提高了 D-谷氨酰-D-色氨酸鈉的生物利用度，與注射給藥和鼻腔給藥相t匕，具有更好的混硬性和低毒性。


圖I示實(shí)施例12中體外釋放曲線；其中，線I示對(duì)照組普通片，線2示實(shí)施例1，線3示實(shí)施例4,線4示實(shí)施例2,線5示實(shí)施例3。
具體實(shí)施例方式本發(fā)明公開了一種D-谷氨酰-D-色氨酸鈉結(jié)腸定位釋藥制劑及其制備方法，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以借鑒本文內(nèi)容，適當(dāng)改進(jìn)工藝參數(shù)實(shí)現(xiàn)。特別需要指出的是，所有類似的替換和改動(dòng)對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)說(shuō)是顯而易見(jiàn)的，它們都被視為包括在本發(fā)明。本發(fā)明的方法及應(yīng)用已經(jīng)通過(guò)較佳實(shí)施例進(jìn)行了描述，相關(guān)人員明顯能在不脫離本發(fā)明內(nèi)容、精神和范圍內(nèi)對(duì)本文所述的方法和應(yīng)用進(jìn)行改動(dòng)或適當(dāng)變更與組合，來(lái)實(shí)現(xiàn)和應(yīng)用本發(fā)明技術(shù)。本發(fā)明提供的D-谷氨酰-D-色氨酸鈉結(jié)腸定位釋藥制劑及其制備方法中所用原料均可由市場(chǎng)購(gòu)得。下面結(jié)合實(shí)施例，進(jìn)一步闡述本發(fā)明實(shí)施例ID-谷氨酰-D-色氨酸鈉結(jié)腸定位釋藥片的制備片芯處方
D-谷氨酰-D-色氨酸鈉4 g
淀粉140 g
低取代擇丙纖維素40 g
聚乙晞吡咯烷酮10 g
硬脂酸鎂4 gpH控制層處方
Eudragit LlOO20 g
檸檬酸三乙酯IOg
滑石粉IOg
水()0 &菌群觸發(fā)層處方
殼聚糖10 g
抒橡酸三乙醋5 g
Eudragit RL30D20 g
滑石粉10 g
水55 g制備工藝片芯、pH控制層與菌群觸發(fā)層的質(zhì)量比為0. 5:0. 25:0. 25。片芯稱取處方量的淀粉和低取代羥丙纖維素混勻，過(guò)80目篩備用。使用無(wú)水乙醇溶解聚乙烯吡咯烷酮，配制成30%的溶液。利用30%聚乙烯吡咯烷酮溶液作為粘合劑，適量加入淀粉與低取代羥丙纖維素中，制軟材，過(guò)24目篩，制粒，置于60°C烘箱中烘干，過(guò)40目篩整粒。采用等量遞加法將處方量的D-谷氨酰-D-色氨酸鈉與所整粒中，再采用等量遞加法混入硬脂酸鎂，壓片。pH控制層在磁力攪拌器上操作，將處方量的水置于錐形瓶中，緩慢依次加入Eudragit L、檸檬酸三乙酯、滑石粉，攪勻即得。菌群觸發(fā)層在磁力攪拌器上操作，先用適量水溶解殼聚糖，后向殼聚糖溶液中加入檸檬酸三乙酯，待其溶解完全后，加入Eudragit RL30D和滑石粉，攪勻即得。包衣采用荸薺包衣鍋或高效包衣鍋均可，整個(gè)過(guò)程需控制片床溫度在50°C左右，保證片芯不粘連。取片芯與pH控制層在45°C的條件下混合，置于70°C固化3h，再與菌群觸發(fā)層在45°C的條件下混合，置于70°C固化3h，按照常規(guī)片劑制備方法制得片劑。實(shí)施例2D-谷氨酰-D-色氨酸鈉結(jié)腸定位釋藥丸的制備丸芯處方
D-谷氨酰-D-色氨酸鈉10 g
微晶纖維素160 g
交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮2 g 聚乙二醇2 g 滑石粉0.2 gpH控制層處方
Eudragit SlOO20 g
檸檬酸三乙酯10 g
滑石粉IOg
水60 g菌群觸發(fā)層處方
殼聚糖10 g
檸檬酸三乙酯5g
Eudragit RL30D20 g
滑石粉IOg
水55 g制備工藝片芯、pH控制層與菌群觸發(fā)層的質(zhì)量比為4:2:0. 5。片芯稱取處方量的微晶纖維素和交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮混勻，過(guò)80目篩制得第一混合物備用。使用無(wú)水乙醇溶解聚乙二醇，配制成30%的溶液。利用20%聚乙二醇溶液作為粘合劑，加入第一混合物中，制軟材，過(guò)24目篩，制粒，置于60°C烘箱中烘干，過(guò)40目篩整粒。采用等量遞加法將處方量的D-谷氨酰-D-色氨酸鈉與所整粒中，再采用等量遞加法混入硬脂酸鎂，壓片。pH控制層在磁力攪拌器上操作，將處方量的水置于錐形瓶中，緩慢依次加入Eudragit S100、檸檬酸三乙酯、滑石粉，攪勻即得。菌群觸發(fā)層在磁力攪拌器上操作，先用適量水溶解殼聚糖，后向殼聚糖溶液中加入檸檬酸三乙酯，待其溶解完全后，加入Eudragit RL30D和滑石粉，攪勻即得。包衣采用荸薺包衣鍋或高效包衣鍋均可，整個(gè)過(guò)程需控制片床溫度在50°C左右，保證片芯不粘連。取片芯與pH控制層在55°C的條件下混合，置于60°C固化4h，再與菌群觸發(fā)層在55°C的條件下混合，置于60°C固化4h，按照常規(guī)片劑制備方法制得丸劑。實(shí)施例3D-谷氨酰-D-色氨酸鈉結(jié)腸定位釋藥膠囊的制備丸芯處方
D-谷氨酰-D-色氨酸鈉0.2 g
甘露醇80 g
微晶纖維素30 g
淀粉漿30 g
硬脂酸20 gpH控制層處方
EudmgitSlOO、
Eudragit LlOO15 g
桿4冢酸三乙釀10 g
滑石粉10 g
水60 g菌群觸發(fā)層處方
殼聚糖IOg 朽1樣酸三乙醋5 g
Eudragit RL30D15 g
Eudragit RS 3OD5 g
滑石粉IOg
水55 g制備工藝片芯、pH控制層與菌群觸發(fā)層的質(zhì)量比為2:1:1. 5。片芯稱取處方量的甘露醇和微晶纖維素混勻，過(guò)80目篩制得第一混合物備用。使用無(wú)水乙醇溶解淀粉漿，配制成40%的淀粉漿溶液。利用40%淀粉漿溶液作為粘合劑，力口入第一混合物中，制軟材，過(guò)24目篩，制粒，置于60°C烘箱中烘干，過(guò)40目篩整粒。采用等量遞加法將處方量的D-谷氨酰-D-色氨酸鈉與所整粒中，再采用等量遞加法混入硬脂酸，壓片。pH控制層在磁力攪拌器上操作，將處方量的水置于錐形瓶中，緩慢依次加入Eudragit S100、Eudragit L100、朽1檬酸三乙酯、滑石粉,攪勻即得。菌群觸發(fā)層在磁力攪拌器上操作，先用適量水溶解殼聚糖，后向殼聚糖溶液中加入檸檬酸三乙酯，待其溶解完全后，加入EudragitRL30D、Eudragit RS 30D和滑石粉，攪勻即得。包衣采用荸薺包衣鍋或高效包衣鍋均可，整個(gè)過(guò)程需控制片床溫度在50°C左右，保證片芯不粘連。取片芯與pH控制層在50°C的條件下混合，置于50°C固化5h，再與菌群觸發(fā)層在50°C的條件下混合，置于50°C固化5h，按照常規(guī)片劑制備方法制得膠囊。實(shí)施例4D-谷氨酰-D-色氨酸鈉結(jié)腸定位釋藥片的制備片芯處方
D-谷氨酰-D-色氨酸鈉2 g
篇糖4 g
羧甲基淀粉鈉20 g
聚乙二醇20 g
滑石粉40 gpH控制層處方
Eudragit SlOO10 &
Eudragit LlOOIOg
檸檬酸三乙酯IOg 滑石粉IOg
水60 g菌群觸發(fā)層處方
殼聚糖IOg 狩檬酸三乙酯5 g
Eudragit RL30DIOg
Eudragit RS 30DIOg
滑石粉IOg
水55 g制備工藝 片芯、pH控制層與菌群觸發(fā)層的質(zhì)量比為1:0.75:0.75。片芯稱取處方量的蔗糖和羧甲基淀粉鈉混勻，過(guò)80目篩制得第一混合物備用。將聚乙二醇加入第一混合物中，制軟材，過(guò)24目篩，制粒，置于60°C烘箱中烘干，過(guò)40目篩整粒。采用等量遞加法將處方量的D-谷氨酰-D-色氨酸鈉與所整粒中，再采用等量遞加法混入滑石粉，壓片。pH控制層在磁力攪拌器上操作，將處方量的水置于錐形瓶中，緩慢依次加入Eudragit S 100、Eudragit L100、朽1檬酸三乙酯、滑石粉,攪勻即得。
菌群觸發(fā)層在磁力攪拌器上操作，先用適量水溶解殼聚糖，后向殼聚糖溶液中加入檸檬酸三乙酯，待其溶解完全后，加入EudragitRL30D、Eudragit RS 30D和滑石粉，攪勻即得。包衣采用荸薺包衣鍋或高效包衣鍋均可，整個(gè)過(guò)程需控制片床溫度在50°C左右，保證片芯不粘連。取片芯與pH控制層在48°C的條件下混合，置于55°C固化4. 5h，再與菌群觸發(fā)層在48°C的條件下混合，置于55°C固化4. 5h，按照常規(guī)片劑制備方法制得片劑。實(shí)施例5D-谷氨酰-D-色氨酸鈉結(jié)腸定位釋藥滴丸的制備丸芯處方
D-谷氨酰-D-色氨酸鈉8 g
糊精100 g
淀粉40 g
乙醇2 g硬脂酸鎂8gpH控制層處方
Eudragit S10015 g
Eudragit LlOO5 g
捋檬酸三乙酯10 g
滑石粉10 g
水60 g菌群觸發(fā)層處方
殼聚糖IOg 檸檬酸三乙酯5g
Eudragit RL30D5 g
Eudragit RS 30D15 g
滑石粉20 g
7jc5 g制備工藝片芯、pH控制層與菌群觸發(fā)層的質(zhì)量比為3:1.5:0.75。片芯稱取處方量的糊精和淀粉混勻，過(guò)80目篩制得第一混合物備用。將乙醇加入第一混合物中，制軟材，過(guò)24目篩，制粒，置于60°C烘箱中烘干，過(guò)40目篩整 粒。采用等量遞加法將處方量的D-谷氨酰-D-色氨酸鈉與所整粒中，再采用等量遞加法混入硬脂酸鎂，壓片。
pH控制層在磁力攪拌器上操作，將處方量的水置于錐形瓶中，緩慢依次加入Eudragit S100、Eudragit L100、朽1檬酸三乙酯、滑石粉,攪勻即得。菌群觸發(fā)層在磁力攪拌器上操作，先用適量水溶解殼聚糖，后向殼聚糖溶液中加入檸檬酸三乙酯，待其溶解完全后，加入EudragitRL30D、Eudragit RS 30D和滑石粉，攪勻即得。包衣采用荸薺包衣鍋或高效包衣鍋均可，整個(gè)過(guò)程需控制片床溫度在50°C左右，保證片芯不粘連。取片芯與pH控制層在52°C的條件下混合，置于65°C固化3. 5h，再與菌群觸發(fā)層在52°C的條件下混合，置于65°C固化3. 5h，按照常規(guī)片劑制備方法制得滴丸劑。實(shí)施例6D-谷氨酰-D-色氨酸鈉結(jié)腸定位釋藥膠囊的制備丸芯處方、
D-谷氨酰-D-色氨酸鈉6g
乳糖50 g
交聯(lián)聚乙烯各燒酮2 g
水30 g
硬脂酸30 gpH控制層處方
丙烯酸樹脂II25 g
桿橡酸三乙醋10 g
滑石粉5 g
70%乙醇5 g菌群觸發(fā)層處方
殼聚糖IOg
檸檬酸三乙酯5 g
Eudragit RS 30D20 g
滑石粉5 g
水55 g制備工藝片芯、pH控制層與菌群觸發(fā)層的質(zhì)量比為4:1. 5:1. 5。片芯稱取處方量的乳糖和交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮混勻，過(guò)80目篩制得第一混合物備用。將處方量的水加入第一混合物中，制軟材，過(guò)24目篩，制粒，置于60°C烘箱中烘干，過(guò)40目篩整粒。采用等量遞加法將處方量的D-谷氨酰-D-色氨酸鈉與所整粒中，再采用等量遞加法混入硬脂酸，壓片。pH控制層在磁力攪拌器上操作，將處方量的70%乙醇置于錐形瓶中，緩慢依次加入丙烯酸樹脂II、檸檬酸三乙酯、滑石粉，攪勻即得。菌群觸發(fā)層在磁力攪拌器上操作，先用適量水溶解殼聚糖，后向殼聚糖溶液中加入檸檬酸三乙酯，待其溶解完全后，加入Eudragit RS 30D和滑石粉，攪勻即得。包衣采用荸薺包衣鍋或高效包衣鍋均可，整個(gè)過(guò)程需控制片床溫度在50°C左右，保證片芯不粘連。取片芯與pH控制層在50°C的條件下混合，置于70°C固化5h，再與菌群觸發(fā)層在50°C的條件下混合，置于70°C固化5h，按照常規(guī)片劑制備方法制得膠囊劑。實(shí)施例7D-谷氨酰-D-色氨酸鈉結(jié)腸定位釋藥片的制備片芯處方
D-谷氨酰-D-色氨酸鈉0.2 g
微晶纖維素160 g
交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮10 g
聚乙烯吡咯烷酮2g
滑石檢0.2 gpH控制層處方
Eudragit FS70 g
鄰苯二曱酸二乙酯5g
硬脂酸鎂15 g
25%乙醇溶液30 g菌群觸發(fā)層處方
海藻酸鹽70 g
鄰苯二曱酸二乙酯15g
Eudragit NE5 g
硬脂酸鎂15 g
水15 g制備工藝片芯、pH控制層與菌群觸發(fā)層的質(zhì)量比為1:0.25:0.5。片芯稱取處方量的微晶纖維素和交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮混勻，過(guò)60目篩制得第一混合物備用。使用無(wú)水乙醇溶解交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮，配制成20%的溶液。利用20%聚乙烯吡咯烷酮溶液作為粘合劑，加入第一混合物中，制軟材，過(guò)30目篩，制粒，置于60°C烘箱中烘干，過(guò)40目篩整粒。采用等量遞加法將處方量的D-谷氨酰-D-色氨酸鈉與所整粒中，再采用等量遞加法混入滑石粉，壓片。pH控制層在磁力攪拌器上操作，將處方量的25%乙醇溶液置于錐形瓶中，緩慢依次加入Eudragit FS、鄰苯二甲酸二乙酯、硬脂酸鎂，攪勻即得。菌群觸發(fā)層在磁力攪拌器上操作，先用水溶解海藻酸鹽，后向海藻酸鹽溶液中加入鄰苯二甲酸二乙酯，待其溶解完全后，加入Eudragit NE和硬脂酸鎂，攪勻即得。包衣采用荸薺包衣鍋或高效包衣鍋均可，整個(gè)過(guò)程需控制片床溫度在50°C左右，保證片芯不粘連。取片芯與pH控制層在45°C的條件下混合，置于70°C固化3h，再與菌群觸發(fā)層在45°C的條件下混合，置于70°C固化3h，按照常規(guī)片劑制備方法制得片劑。實(shí)施例8D-谷氨酰-D-色氨酸鈉結(jié)腸定位釋藥片的制備 片芯處方
D-谷氨酰-D-色氨酸鈉10 g
蔗糖4g
羧曱基淀粉鈉30 g
聚乙二醇40 g
硬脂酸鎂40 gpH控制層處方
Eudragit E5 g
丙嫦酸樹脂IISg
鄰苯二曱酸二丁酯
30 U
三乙酸甘油酯
微粉硅膠10 g
25%乙醇溶液80 g菌群觸發(fā)層處方
果膠5 g
鄰苯二曱酸二丁酯
2()l
尼泊金甲酯
Eudragit NN420 g
微粉硅膠20 g
95%乙醇溶液35 g制備工藝片芯、pH控制層與菌群觸發(fā)層的質(zhì)量比為2:0. 5:0. 25。片芯稱取處方量的蔗糖和羧甲基淀粉鈉混勻，過(guò)100目篩制得第一混合物備用。將聚乙二醇加入第一混合物中，制軟材，過(guò)20目篩，制粒，置于60°C烘箱中烘干，過(guò)40目篩整粒。采用等量遞加法將處方量的D-谷氨酰-D-色氨酸鈉與所整粒中，再采用等量遞加法混入硬脂酸鎂，壓片。pH控制層在磁力攪拌器上操作，將處方量的25%乙醇溶液置于錐形瓶中，緩慢依次加入Eudragit E、丙烯酸樹脂II、鄰苯二甲酸二丁酯、三乙酸甘油酯、微粉硅膠，攪勻即得。菌群觸發(fā)層在磁力攪拌器上操作，先用處方量的95%乙醇溶液溶解果膠，后向果膠溶液中加入鄰苯二甲酸二丁酯、尼泊金甲酯，待其溶解完全后，加入Eudragit匪和微粉硅膠，攪勻即得。包衣采用荸薺包衣鍋或高效包衣鍋均可，整個(gè)過(guò)程需控制片床溫度在50°C左右，保證片芯不粘連。取片芯與pH控制層在55°C的條件下混合，置于50°C固化5h，再與菌群觸發(fā)層在55°C的條件下混合，置于50°C固化5h，按照常規(guī)片劑制備方法制得片劑。實(shí)施例9D-谷氨酰-D-色氨酸鈉結(jié)腸定位釋藥片的制備片芯處方
D-谷氨酰-D-色氨酸鈉4 g
甘露醇、120 g 微晶纖維素2g
淀粉漿10 g
硬脂酸20 gpH控制層處方 丙烯酸樹脂III30 g
蓖麻油IOg
滑石粉30 g
水IOg菌Af觸發(fā)層處方
瓜爾膠20 g
三乙酸甘油酯IOg
Eudragit RL30D5 g
Eudragit NMI 5 g
微粉破肢30 g
75%乙醇溶液20 g制備工藝片芯、pH控制層與菌群觸發(fā)層的質(zhì)量比為3. 25:1. 75:1. 5。
片芯稱取處方量的甘露醇和微晶纖維素混勻，過(guò)80目篩制得第一混合物備用。使用無(wú)水乙醇溶解淀粉漿，配制成40%的溶液。利用40%淀粉漿溶液作為粘合劑，加入第一混合物中，制軟材，過(guò)22目篩，制粒，置于60°C烘箱中烘干，過(guò)40目篩整粒。采用等量遞加法將處方量的D-谷氨酰-D-色氨酸鈉與所整粒中，再采用等量遞加法混入硬脂酸，壓片。pH控制層在磁力攪拌器上操作，將處方量的水置于錐形瓶中，緩慢依次加入丙烯酸樹脂III、蓖麻油、滑石粉，攪勻即得。菌群觸發(fā)層在磁力攪拌器上操作，先用處方量的75%乙醇溶液溶解瓜爾膠，后向瓜爾膠溶液中加入三乙酸甘油酯，待其溶解完全后，加入Eudragit RL30D、Eudragit NM和微粉硅膠，攪勻即得。
包衣采用荸薺包衣鍋或高效包衣鍋均可，整個(gè)過(guò)程需控制片床溫度在50°C左右，保證片芯不粘連。取片芯與pH控制層在50°C的條件下混合，置于60°C固化4h，再與菌群觸發(fā)層在50°C的條件下混合，置于60°C固化4h，按照常規(guī)片劑制備方法制得片劑。實(shí)施例IOD-谷氨酰-D-色氨酸鈉結(jié)腸定位釋藥片的制備片芯處方
D-谷氨酰-D-色氨酸鈉2g
淀粉60 g
微晶纖維素40 g
聚乙稀吡咯烷酮30 g
硬脂酸IOgpH控制層處方
Eudragit FS20 g
Eudragit E30 g
尼泊金甲酯20 g
硬脂酸鎂20 g
95%乙醇溶液IOg菌群觸發(fā)層處方海藻酸鹽40 g 蒸麻油Sg
Eudragit RS30D10 g
Eudragit NE5 g
滑石粉IOg 25%乙醇溶液5 g
制備工藝片芯、pH控制層與菌群觸發(fā)層的質(zhì)量比為4:1. 25:1. 75。片芯稱取處方量的淀粉和微晶纖維素混勻，過(guò)80目篩制得第一混合物備用。使用無(wú)水乙醇溶解聚乙烯吡咯烷酮，配制成30%的溶液。利用30%聚乙烯吡咯烷酮溶液作為粘合劑，加入第一混合物中，制軟材，過(guò)24目篩，制粒，置于60°C烘箱中烘干，過(guò)40目篩整粒。采用等量遞加法將處方量的D-谷氨酰-D-色氨酸鈉與所整粒中，再采用等量遞加法混入硬脂酸，壓片。pH控制層在磁力攪拌器上操作，將處方量的95%乙醇溶液置于錐形瓶中，緩慢依次加入Eudragit FS、EudragitE、尼泊金甲酯、硬脂酸鎂,攪勻即得。菌群觸發(fā)層在磁力攪拌器上操作，先用處方量的25%乙醇溶液溶解海藻酸鹽，后向海藻酸鹽溶液中加入檸檬酸三乙酯，待其溶解完全后，加入EudragitRS30D、Eudragit NE和滑石粉，攪勻即得。包衣采用荸薺包衣鍋或高效包衣鍋均可，整個(gè)過(guò)程需控制片床溫度在50°C左右，保證片芯不粘連。取片芯與pH控制層在48°C的條件下混合，置于62°C固化3h，再與菌群觸發(fā)層在50°C的條件下混合，置于62°C固化3h，按照常規(guī)片劑制備方法制得片劑。實(shí)施例11普通片處方
D-谷氨酰-D-色氨酸鈉2 g
淀粉60 g
微晶纖維素40 g
聚乙烯吡咯烷酮30 g
硬脂酸IOg制備工藝稱取處方量的淀粉和微晶纖維素混勻，過(guò)80目篩制得第一混合物備用。使用無(wú)水乙醇溶解聚乙烯吡咯烷酮，配制成30%的溶液。利用30%聚乙烯吡咯烷酮溶液作為粘合劑，加入第一混合物中，制軟材，過(guò)24目篩，制粒，置于60°C烘箱中烘干，過(guò)40目篩整粒。采用等量遞加法將處方量的D-谷氨酰-D-色氨酸鈉與所整粒中，再采用等量遞加法混入硬脂酸，壓片。
實(shí)施例12體外釋放試驗(yàn)分別對(duì)實(shí)施例I、實(shí)施例2、實(shí)施例3、實(shí)施例4和普通片進(jìn)行體外釋放試驗(yàn)評(píng)價(jià)。體外釋放試驗(yàn)內(nèi)容溶出介質(zhì)模擬人體胃腸道條件，先在pHl. 2的人工模擬胃液中溶出2h，再換成人工模擬小腸液PH6. 8緩沖液溶出3小時(shí)，然后分別置于人工模擬結(jié)腸液pH7. 2的緩沖液進(jìn)行溶出考察。其釋放曲線如下由釋放曲線可以看出，普通片在胃2小時(shí)內(nèi)已釋放100%，而實(shí)施例I、實(shí)施例2、實(shí)施例3、實(shí)施例4的樣品則無(wú)釋放，在 人工模擬結(jié)腸液pH7. 2的緩沖液中則開始釋放，并迅速釋放完全。實(shí)施例13動(dòng)物解剖實(shí)驗(yàn)取健康家犬11只，體重約10kg，禁食12h后分別口服實(shí)施例I至10制得的D-谷氨酰-D-色氨酸鈉結(jié)腸定位釋藥制劑I片/丸/粒和實(shí)施例11的普通片。服藥后于lh、2h、4h、8h、12h分別處死一條，取其消化道觀察。解剖觀察，藥片在胃和小腸中的轉(zhuǎn)行時(shí)間差異較大，在4h-8h左右到達(dá)結(jié)腸，在8h時(shí)已經(jīng)有藥片破裂，12h時(shí)藥片已經(jīng)全部破裂，在12h和24h有些藥片已經(jīng)崩解。而結(jié)腸給藥藥片在胃中保持完整，在小腸中沒(méi)有破損痕跡，在結(jié)腸中變形破裂崩解，從而在結(jié)腸定位釋藥。以上所述僅是本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式，應(yīng)當(dāng)指出，對(duì)于本技術(shù)領(lǐng)域的普通技術(shù)人員來(lái)說(shuō)，在不脫離本發(fā)明原理的前提下，還可以做出若干改進(jìn)和潤(rùn)飾，這些改進(jìn)和潤(rùn)飾也應(yīng)視為本發(fā)明的保護(hù)范圍。
權(quán)利要求
1.一種D-谷氨酰-D-色氨酸鈉結(jié)腸定位釋藥制劑，其特征在于，其由片芯、pH控制層、菌群觸發(fā)層組成； 所述片芯、所述PH控制層與所述菌群觸發(fā)層的質(zhì)量比為0. 5 4:0. 25 2:0. 25 2 ; 所述片芯包括主藥D-谷氨酰-D-色氨酸鈉、稀釋劑、粘合劑、崩解劑和潤(rùn)滑劑；所述pH控制層包括小腸溶材料、增塑劑和抗粘劑；所述菌群觸發(fā)層包括菌群觸發(fā)材料、增塑劑、滲透劑、抗粘劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的結(jié)腸定位釋藥制劑，其特征在于，所述片芯中所述主藥、所述稀釋劑、所述粘合劑、所述崩解劑、所述潤(rùn)滑劑的質(zhì)量比為0. I 5:2 80:1 20:1 20:0. I 5。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的結(jié)腸定位釋藥制劑，其特征在于，所述pH控制層中所述小腸溶材料、所述增塑劑、所述抗粘劑的質(zhì)量比為10 70:5 30:10 30。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的結(jié)腸定位釋藥制劑，其特征在于，所述菌群觸發(fā)層中所述菌群觸發(fā)材料、所述增塑劑、所述滲透劑、所述抗粘劑的質(zhì)量比為5 70:5 20:5 20:10 30。
5.根據(jù)權(quán)利要求I所述的結(jié)腸定位釋藥制劑，其特征在于，所述pH控制層還包括第一溶媒。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的結(jié)腸定位釋藥制劑，其特征在于，所述pH控制層中的所述第一溶媒與所述PH控制層的質(zhì)量百分比為5 60%。
7.根據(jù)權(quán)利要求I所述的結(jié)腸定位釋藥制劑，其特征在于，所述菌群觸發(fā)層還包括第二溶媒。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的結(jié)腸定位釋藥制劑，其特征在于，所述菌群觸發(fā)層中的所述第二溶媒與所述菌群觸發(fā)層的質(zhì)量百分比為5 60%。
9.根據(jù)權(quán)利要求I所述的結(jié)腸定位釋藥制劑，其特征在于，其為片劑、膠囊劑或丸劑。
10.一種D-谷氨酰-D-色氨酸鈉結(jié)腸定位釋藥制劑的制備方法，其特征在于，包括如下步驟 取稀釋劑和崩解劑混合，過(guò)篩制得第一混合物備用； 取粘合劑溶于無(wú)水乙醇制得濃度為2 20%的粘合劑，加入所述第一混合物混合，過(guò)篩制粒、烘干、過(guò)篩整粒，再加入主藥D-谷氨酰-D-色氨酸鈉、潤(rùn)滑劑，制得片芯； 取第一溶媒加入小腸溶材料、增塑劑、抗粘劑，混合制得PH控制層； 取第二溶媒加入菌群觸發(fā)材料混合后，再加入增塑劑混合后，加入滲透劑、抗粘劑，制得菌群觸發(fā)層； 取所述片芯與所述pH控制層在45 55°C的條件下混合，置于50 70°C固化3 5h，再與所述菌群觸發(fā)層在45 55°C的條件下混合，置于50 70°C固化3 5h，即得； 所述片芯、所述PH控制層與所述菌群觸發(fā)層的質(zhì)量比為0. 5 4:0. 25 2:0. 25 2 ; 所述片芯中所述主藥、所述稀釋劑、所述粘合劑、所述崩解劑、所述潤(rùn)滑劑的質(zhì)量比為.0.I 5:2 80:1 20:1 20:0. I 5 ; 所述PH控制層中所述小腸溶材料、所述增塑劑、所述抗粘劑、所述第一溶媒的質(zhì)量比為 10 70:5 30:10 30:10 30 ; 所述菌群觸發(fā)層中所述菌群觸發(fā)材料、所述增塑劑、所述滲透劑、所述抗粘劑、所述第二溶媒的質(zhì)量比為5 70:5 20:5 20:10 30:10 30。
全文摘要
本發(fā)明涉及多肽藥物定位釋藥制劑領(lǐng)域，特別涉及D-谷氨酰-D-色氨酸鈉結(jié)腸定位釋藥制劑及其制備方法。該結(jié)腸定位釋藥制劑由片芯、pH控制層、菌群觸發(fā)層組成。該結(jié)腸定位釋藥制劑能夠?qū)崿F(xiàn)結(jié)腸定位釋藥的目的，提高了D-谷氨酰-D-色氨酸鈉的生物利用度，與注射給藥和鼻腔給藥相比，具有更好的混硬性和低毒性。
文檔編號(hào)A61K9/00GK102727420SQ20121021475
公開日2012年10月17日 申請(qǐng)日期2012年6月27日 優(yōu)先權(quán)日2012年6月27日
發(fā)明者盧曉慧, 袁建成, 馬亞平, 黃懷 申請(qǐng)人:深圳翰宇藥業(yè)股份有限公司