專利名稱：新型抗菌劑?；窖跻宜?、?；夤鹚峒捌渲苽浞椒?br> 技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一系列酰基苯氧乙酸類化合物、酰基肉桂酸類化合物和肉桂羥肟酸類化合物作為新型抗菌劑，屬于藥物合成領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
濫用抗生素使細(xì)菌耐藥性問題日益嚴(yán)重，所以尋找新型抗生素顯得尤為迫切。Mur酶(MurA和MurZ)是存在于革蘭氏陽性菌及陰性菌中的一種十分重要的酶，它在細(xì)菌細(xì)胞壁生物合成的第一步中發(fā)揮關(guān)鍵作用，促進(jìn)粘肽的合成，從而進(jìn)一步導(dǎo)致細(xì)胞壁的形成。因此，Mur酶抑制劑為抑菌治療提供了有效途徑。 Mur酶的作用機(jī)制細(xì)胞壁是包裹在細(xì)菌外面的一層剛性結(jié)構(gòu)，保護(hù)其不因內(nèi)部的高滲透壓而破裂，也保護(hù)細(xì)菌免受抗生素等外來物質(zhì)的攻擊。細(xì)胞壁是細(xì)菌細(xì)胞所特有的，而哺乳動物細(xì)胞無細(xì)胞壁。細(xì)菌細(xì)胞壁的主要成分是粘肽，是具有網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的含糖多肽，由N-乙酰胞壁酸(MurNAc)，N-乙酰葡萄糖胺(GlcNAc)和多肽線型高聚物經(jīng)交聯(lián)而成。在粘肽生物合成的第一關(guān)鍵步驟中，Mur酶(MurA/MurZ)催化烯醇丙酮酸由磷酸化烯醇丙酮酸(PEP)向UDP-N-乙酰氨基葡萄糖(UDP-GlcNAc)的3-羥基轉(zhuǎn)移，形成烯醇丙酮酸UDP-N-乙酰氨基葡萄糖(EP-UDP-GlcNAc)(反應(yīng)式I)。
2 I
CH2OH°3 ° C°2 P043CH2OH
P --厶-7r'OHPE P .... ——P -'----Xz,' OH
O H、--..-a--O
IUMI Ufy'一
UDP-dUDP-O-O2C
UDP-GtcNAcEP-UDP-GlcNAc反應(yīng)式I :Mur A 酶 /Mur Z 酶催化 PEP 和 UDP-GlcNAc 形成 EP-UDP-GlcNAc

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的主要目的是提供系列?；窖跻宜犷惢衔铩Ⅴ；夤鹚犷惢衔锖腿夤鹆u肟酸類化合物及其制備方法，并對這些化合物進(jìn)行初步的生物活性研究，尋找活性好的新型抗菌劑。本發(fā)明所述的?；窖跻宜犷惢衔?，其結(jié)構(gòu)通式如結(jié)構(gòu)式I所示，所述的?；夤鹚犷惢衔?，其結(jié)構(gòu)通式如結(jié)構(gòu)式II所示
權(quán)利要求
1.酰基苯氧乙酸類化合物，其結(jié)構(gòu)通式如結(jié)構(gòu)式I所示，
2.?；夤鹚犷惢衔?，其結(jié)構(gòu)通式如結(jié)構(gòu)式II所示，
3.肉桂羥肟酸類化合物，其結(jié)構(gòu)通式如下所示
4.權(quán)利要求I所述的?；窖跻宜犷惢衔锏暮铣煞椒ǎ涮卣髟谟诎凑障率霾襟E進(jìn)行 (1)在0°C時，取代苯酚與取代烷基酰氯在三氟甲烷磺酸作用下發(fā)生反應(yīng)，生成4-取代?；〈椒?，其結(jié)構(gòu)式為
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的?；窖跻宜犷惢衔锏暮铣煞椒ǎ涮卣髟谟谄渲胁襟E(O中所述取代苯酚取代酰氯三氟甲烷磺酸的摩爾比為1:1. 1:12;其中所述反應(yīng)溫度為0°C-25°C;反應(yīng)時間為2小時； 其中步驟(2)中所述4-取代酰基取代苯酚溴乙酸叔丁酯碳酸鉀的摩爾比為優(yōu)選I :.1.5:2;其中所述的堿為碳酸鉀，其中所述的溶劑是N，N-二甲基甲酰胺，其中所述反應(yīng)溫度為85°C;反應(yīng)時間為6小時； 其中步驟(3)中所述4-取代酰基苯氧乙酸叔丁酸酯N，N, N, N-四甲基亞甲二胺乙酸酐的摩爾比為I :2:4;其中所述反應(yīng)溫度為85°C;反應(yīng)時間為9小時； 其中步驟(4)中所述[4-(2-亞甲基)取代?；鵠苯氧乙酸叔丁酯三氟乙酸的摩爾比為1:30;其中所述反應(yīng)溫度為0°C-25°C;反應(yīng)時間為8小時。
6.權(quán)利要求2所述的酰基肉桂酸類化合物的合成方法，其特征在于按照下述步驟進(jìn)行 (1)取代溴苯與取代酰氯發(fā)生Friedel-Crafts?；磻?yīng)，生成4-取代酰基溴苯，其 結(jié)構(gòu)式為
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的?；夤鹚犷惢衔锏暮铣煞椒?，其特征在于其中步驟(O中所述取代溴苯取代酰氯三氯化鋁的摩爾比為1:1.5:6;其中所述反應(yīng)溫度為0°C-25°C;反應(yīng)時間為6小時；其中所述反應(yīng)溶劑為硝基甲烷； 其中步驟(2)在中所述4-取代?；灞奖┧崾宥□サ哪柋葹镮 :1.5;催化劑醋酸鈀的用量為O. 02%摩爾；其中所述反應(yīng)溶劑為N-甲級吡咯烷酮；其中所述反應(yīng)溫度為120°C;反應(yīng)時間為12小時； 其中步驟(3)中所述4-取代?；夤鹚崾宥∷狨，N, N, N-四甲基亞甲二胺乙酸酐的摩爾比為I :2 4;其中所述反應(yīng)溫度為85°C;反應(yīng)時間為2小時； 其中步驟(4)中所述[4-(2-亞甲基)取代?；鵠肉桂酸叔丁酸酯三氟乙酸的摩爾比為1:30;其中所述反應(yīng)溫度為0°C-25°C;反應(yīng)時間為5小時。
8.權(quán)利要求3所述的肉桂羥肟酸類化合物的合成方法，其特征在于按照下述步驟進(jìn)行 (1)4-取代?；夤鹚崾宥∷狨ソ?jīng)過三氟乙酸脫保護(hù)，生成4-取代?；夤鹚幔浣Y(jié) 構(gòu)式
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的肉桂羥肟酸類化合物的合成方法，其特征在于 其中步驟(I)中所述反應(yīng)時間為5小時； 其中步驟(2)中所述4-取代酰基肉桂酸鹽酸羥胺偶聯(lián)劑的摩爾比為I :2 :1. I;其中所述偶聯(lián)劑為苯并三氮唑-N，N，N’，N’ -四甲基脲六氟磷酸酯；其中所述堿為N，N’ - 二異丙基乙基胺(DIEA)，1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0] i碳_7_烯(DBU)，吡啶，其中所述反應(yīng)溶劑為N，N- 二甲基甲酰胺；其中所述反應(yīng)溫度為0°C-25°C;其中所述反應(yīng)時間為2小時；其中步驟(3)中所述取代?；夤鹚猁}酸羥胺偶聯(lián)劑的摩爾比為優(yōu)選I :2 :1. I;其中所述偶聯(lián)劑為苯并三氮唑-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸酯(HBTU);其中所述堿為N, N’ - 二異丙基乙基胺(DIEA)，I, 8- 二氮雜二環(huán)[5. 4. O] i^一碳-7-烯(DBU);其中所述反應(yīng)溶劑為N，N-二甲基甲酰胺；其中所述反應(yīng)溫度為0°C-25°C;其中所述反應(yīng)時間為2小時。
全文摘要
本發(fā)明公開了新型抗菌劑?；窖跻宜?、?；夤鹚峒捌渲苽浞椒ǎ瑢儆谒幬锖铣深I(lǐng)域。通過簡便方法合成了一系列結(jié)構(gòu)新穎的酰基苯氧乙酸類化合物、?；夤鹚犷惢衔锖腿夤鹆u肟酸類化合物，這些化合物對革蘭氏陰性細(xì)菌大腸桿菌和革蘭氏陽性細(xì)菌金黃色葡萄球菌顯示了明顯的抑制作用，可開發(fā)為廣譜的新型抗菌劑。這些化合物可能是通過抑制Mur酶(MurA和MurZ)的作用而產(chǎn)生抗菌效果。
文檔編號A61P31/04GK102701958SQ20121022262
公開日2012年10月3日 申請日期2012年6月29日 優(yōu)先權(quán)日2012年6月29日
發(fā)明者任杰, 周珊珊, 張成芳, 胡昆, 董愛玲, 趙麗, 陳新 申請人:常州大學(xué)