專利名稱：制備整合酶抑制劑的方法和中間體的制作方法
制備整合酶抑制劑的方法和中間體本申請是申請日為2007年09月11日、申請?zhí)枮?00780033907. 6、發(fā)明名稱為“制備整合酶抑制劑的方法和中間體”的中國專利申請的分案申請。發(fā)明的優(yōu)先權(quán)本申請根據(jù)35U. S. C. 119(e)要求申請日為2006年9月12日的美國臨時專利申請No. 60/844, 020和申請日為2007年3月7的美國臨時專利申請No. 60/905, 365的優(yōu)先權(quán)。
背景技術(shù)：
公開號為WO 2004/046115的國際專利申請?zhí)峁┝四承┠軌蛴米鱄IV整合酶抑制劑的4-氧代喹諾酮化合物。據(jù)報道所述化合物可用作抗-HIV試劑。

公開號為WO 2005/113508的國際專利申請?zhí)峁┝诉@些4-氧代喹諾酮化合物中的ー個化合物，6- (3-氯-2-氟芐基)-I-[ (S)-I-羥基甲基-2-甲基丙基]-7-甲氧基-4-氧代-1，4- ニ氫喹諾酮-3-羧酸的某些特定的晶體形式。據(jù)報道與所述化合物的其它物理形式相比，特定的晶體形式具有優(yōu)異的物理和化學(xué)穩(wěn)定性。對于公開號為WO 2004/046115的國際專利申請和公開號為W02005/113508的國際專利申請中報道的4-氧代喹諾酮化合物而言，目前仍需要改善的制備方法。尤其需要操作更簡單或更廉價、提供提高的產(chǎn)率或者無需使用有毒或成本高的試劑的新的合成方法。發(fā)明概述本發(fā)明提供可用于制備公開號為WO 2004/046115的國際專利申請和公開號為WO2005/113508的國際專利申請中報道的4-氧代喹諾酮化合物的新的合成方法和合成中間體。因此，在一個實施方案中本發(fā)明提供式3的化合物或其鹽
權(quán)利要求
1.式5a化合物或其鹽
2.—種制備式5a化合物或其鹽的方法灰G
3.權(quán)利要求2的方法，其中通過用1，I’-羰基ニ咪唑進行處理，從而將式4化合物或其鹽轉(zhuǎn)化為式5a化合物。
4.權(quán)利要求2的方法，其中通過將式3化合物或其鹽
5.一種制備式6化合物或其鹽的方法
6.權(quán)利要求5的方法，其中通過用相應(yīng)的丙ニ酸單烷酯鹽進行處理，從而將式5a化合物轉(zhuǎn)化為式6化合物。
7.權(quán)利要求6的方法，其中R為こ基。
8.權(quán)利要求7的方法，其中通過用丙ニ酸單こ酯鉀進行處理，從而將式5a化合物轉(zhuǎn)化為式6化合物。
9.一種制備式7化合物的方法
10.權(quán)利要求9的方法，其中通過用N，N-ニ甲基甲酰胺ニ甲基縮醛進行處理，從而將式6化合物轉(zhuǎn)化為式7化合物。
11.權(quán)利要求10的方法，其中所述用N，N-ニ甲基甲酰胺ニ甲基縮醛進行處理是在こ酸存在下于約100±50°C的溫度下進行的。
12.—種制備式8化合物的方法
13.權(quán)利要求12的方法，其中通過用(S)-2-氨基-3-甲基-1-丁醇進行處理，從而將式7化合物轉(zhuǎn)化為式8化合物。
14.一種制備式9化合物的方法
15.權(quán)利要求14的方法，其中通過用氯化鉀和N，0-雙三甲基甲硅烷基こ酰胺進行處理，從而將式8化合物轉(zhuǎn)化為式9化合物。
16.—種制備式10化合物的方法
17.權(quán)利要求16的方法，其中通過用堿進行處理，從而將式9化合物轉(zhuǎn)化為式10化合物。
18.權(quán)利要求17的方法，其中通過在含水異丙醇中用含水氫氧化鉀進行處理，從而將式9化合物轉(zhuǎn)化為式10化合物。
19.一種制備式9化合物的方法
20.權(quán)利要求19的方法，其中通過用氯化鉀和N，O-雙三甲基甲硅烷基こ酰胺進行處理，從而使式8化合物環(huán)化。
21.—種制備式10化合物的方法
22.權(quán)利要求21的方法，其中通過用堿進行處理，從而將式9化合物轉(zhuǎn)化為式10化合物。
23.權(quán)利要求22的方法，其中通過在含水異丙醇中用含水氫氧化鉀進行處理，從而將式9化合物轉(zhuǎn)化為式10化合物。
24.權(quán)利要求19-23中任ー項的方法，所述方法進ー步包括通過將相應(yīng)的式7化合物
25.權(quán)利要求24的方法，其中通過用(S)-2-氨基-3-甲基-I- 丁醇進行處理，從而將式I化合物轉(zhuǎn)化為式8化合物。
26.權(quán)利要求24或25的方法，所述方法進ー步包括通過將相應(yīng)的式6化合物或其鹽
27.權(quán)利要求26的方法，其中通過用N，N-ニ甲基甲酰胺ニ甲基縮醛進行處理，從而將式6化合物轉(zhuǎn)化為式7化合物。
28.權(quán)利要求27的方法，其中所述用N，N-ニ甲基甲酰胺ニ甲基縮醛進行處理是在こ酸存在下于約100±50°C的溫度下進行的。
29.權(quán)利要求26-28中任ー項的方法，所述方法進ー步包括通過將式5’化合物
30.權(quán)利要求29的方法，其中通過用相應(yīng)的丙ニ酸單烷酯鹽進行處理，從而將式5’化合物轉(zhuǎn)化為式6化合物。
31.權(quán)利要求30的方法，其中所述丙ニ酸單烷酯鹽為丙ニ酸單こ酯鹽。
32.權(quán)利要求30的方法，其中通過用丙ニ酸單こ酯鉀進行處理，從而將式5’化合物轉(zhuǎn)化為式6化合物。
33.權(quán)利要求29-32中任ー項的方法，所述方法進ー步包括通過將式4化合物或其鹽
34.權(quán)利要求33的方法，其中式5’化合物為式5a化合物
35.權(quán)利要求33或34的方法，所述方法進ー步包括通過將式3化合物或其鹽
36.權(quán)利要求35的方法，其中通過在酸存在下用硅烷還原劑進行處理，從而將式3化合物或其鹽轉(zhuǎn)化為式4化合物或其鹽。
37.權(quán)利要求36的方法，其中所述硅烷還原劑為三こ基硅烷，并且所述酸為三氟こ酸。
38.權(quán)利要求33或34的方法，其中通過由式2化合物或其鹽
39.權(quán)利要求38的方法，其中Ry為三氟甲磺酸酯基、甲磺酸酯基、甲苯磺酸酯基或?qū)︿灞交撬狨セ?br> 40.權(quán)利要求16-18和21-23中任ー項的方法，所述方法進ー步包括通過向包含式10化合物的溶液中加入晶種，從而使式10化合物結(jié)晶。
41.權(quán)利要求40的方法，其中經(jīng)X-射線粉末衍射儀測量，所述晶種的X-射線粉末衍射圖案在下述衍射角2 0 (° )處具有特征衍射峰6. 56，13. 20，19. 86，20. 84，21. 22和25.22。
42.權(quán)利要求41的方法，其中經(jīng)X-射線粉末衍射儀測量，所述晶種的X-射線粉末衍射圖案在下述衍射角2 0 (。)處具有特征衍射峰8. 54，14. 02，15. 68，17. 06，17. 24，24. 16和 25. 74。
43.權(quán)利要求42的方法，其中所述晶種的外推起始溫度為約162.1 + 5. O0C0
44.權(quán)利要求40或42的方法，其中所述晶種的晶體純度不小于約70%。
45.權(quán)利要求16-18和21-23中任ー項的方法，所述方法進ー步包括制備包含式10化合物的藥物制劑或單位劑型。
46.權(quán)利要求16-18和21-23中任ー項的方法，所述方法進ー步包括制備包含式10化合物和在治療中使用所述化合物的用法說明的試劑盒。
47.通過用有機金屬試劑處理式2化合物而制備的鹽
48.權(quán)利要求47的鹽，其中所述有機金屬試劑為ニ烷基鎂、ニ烷基鋅、烷基鹵化鎂、三烷基鋁或金屬氫化物試劑。
49.權(quán)利要求48的鹽，其中所述有機金屬試劑為ニ丁基鎂或丁基こ基鎂。
50.權(quán)利要求47的鹽，其中所述有機金屬試劑為丁基こ基鎂-丁醇加合物。
51.用烷基鋰試劑處理權(quán)利要求47-50中任一項所述的鹽而制得的有機鋰化合物。
52.化合物13或其鹽
53.一種組合物，包含化合物10或其鹽
54.一種組合物，包含化合物9a或其鹽
55.式5’化合物或其鹽
全文摘要
本發(fā)明提供能夠用于制備4-氧代喹諾酮化合物的合成方法和合成中間體，其中所述化合物具有有用的整合酶抑制性質(zhì)。
文檔編號A61P31/18GK102766098SQ201210224990
公開日2012年11月7日 申請日期2007年9月11日 優(yōu)先權(quán)日2006年9月12日
發(fā)明者E·道蒂, S·費弗, X·陳 申請人:吉里德科學(xué)公司