專利名稱：多肽GluR2-3Y的新用途的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及生物技術領域，尤其涉及一種多肽G1UR2-3Y的新用途。
背景技術：
藥物成癮是一種慢性的復發(fā)性的疾病，不只危害成癮患者本身的健康，由此還會引起犯罪和街頭暴力等社會問題。近20年來我國吸毒的人群在不斷增長，并且戒毒后的復吸率很高，防止復吸成為臨床上治療成癮中亟待解決的問題。大量研究證明谷氨酸系統(tǒng)尤其是AMPA受體參與精神活性物質的依賴與復吸,提示AMPA受體可能作為治療精神活性物質依賴與復吸的一個靶點。
干擾妝GluR2_3Y (氨基酸序列為 N-Tyr-Gly-Arg-Lys-Lys-Arg-Arg-Gln-Arg-Arg-Arg-Tyr-Lys-Glu-Gly-Tyr-Asn-Val-Tyr-Gly-C)是由組成 AMPA 受體的 GluR2 亞基胞內C端的9個氨基酸組成的片段(Tyr-Lys-Glu-Gly-Tyr-Asn-Val-Tyr-Gly)并在前端連接上TAT 透膜片段(Tyr-Gly-Arg-Lys-Lys-Arg-Arg-Gln-Arg-Arg-Arg)而組成。

發(fā)明內容
本發(fā)明的一個目的是提供多肽GluR2_3Y或以多肽GluR2_3Y為有效成分的制劑的
新用途。本發(fā)明提供了多肽GluR2-3Y或以多肽GluR2-3Y為有效成分的制劑在制備抑制精神活性物質依賴與復吸的產品中的應用；所述多肽GluR2-3Y的氨基酸序列為序列表中的序列I ;所述多肽GluR2_3Y的氨基酸序列中自氨基末端的第I位Tyr為氨基直接連接在^ -碳原子上的Tyr ;所述氨基酸殘基序列的其他氨基酸殘基為氨基直接連接在各自a -碳原子上的氨基酸殘基。上述應用中，所述以多肽GluR2_3Y為有效成分的制劑為含有GluR2_3Y的注射劑(包括動靜脈內注射、肌肉注射、皮下注射等)、緩釋劑、皮下埋植劑、片劑、粉劑、顆粒劑、膠囊或口服液；所述以多肽GluR2-3Y為有效成分的制劑具體為多肽GluR2-3Y溶液，所述多肽GluR2-3Y溶液具體為將所述多肽GluR2-3Y溶解在生理鹽水中得到的多肽溶液；所述多肽GluR2-3Y在所述多肽GluR2-3Y溶液中的終濃度進一步具體為I. 5 y mol/mL。上述應用中，所述精神活性物質依賴與復吸為阿片類物質藥物依賴與復吸、可卡因類物質依賴與復吸、苯丙胺類物質依賴與復吸和/或大麻類物質依賴與復吸；所述阿片類物質為嗎啡、可待因、海洛因、哌替啶和/或美沙酮，所述可卡因類物質為可卡因，所述苯丙胺類物質為苯丙胺、甲基苯丙胺和/或搖頭丸，所述大麻類物質為活性成分為四氫大麻酚、大麻二酚和/或大麻酚的制劑；所述產品為藥物。上述多肽G1UR2-3Y或上述以多肽G1UR2-3Y為有效成分的制劑在制備預防和/或治療精神活性物質依賴與復吸的產品中的應用也是本發(fā)明保護的范圍。
上述應用中，所述精神活性物質依賴與復吸為阿片類物質藥物依賴與復吸、可卡因類物質依賴與復吸、苯丙胺類物質依賴與復吸和/或大麻類物質依賴與復吸。上述應用中，所述阿片類物質為嗎啡、可待因、海洛因、哌替啶和/或美沙酮，所述可卡因類物質為可卡因，所述苯丙胺類物質為苯丙胺、甲基苯丙胺和/或搖頭丸，所述大麻類物質為活性成分為四氫大麻酚、大麻二酚和/或大麻酚的制劑；所述產品為藥物。上述以多肽G1UR2-3Y為有效成分的制劑也是本發(fā)明保護的范圍，上述以多肽GluR2-3Y為有效成分的制劑為在多肽GluR2-3Y中加入一種或多種藥學上可接受的載體；上述載體包括藥學領域常規(guī)的稀釋劑、緩釋劑、賦形劑、填充劑、粘合劑、濕潤劑、崩解劑、吸收促進劑、表面活性劑、吸附載體、潤滑劑等。以多肽G1UR2-3Y為活性成分的制劑可以制成注射液(包括動靜脈內注射、肌肉注射、皮下注射等)、緩釋劑，皮下埋植劑、片劑、粉劑、顆粒劑、膠囊、口服液等多種形式。上述 各種劑型的藥物均可以按照藥學領域的常規(guī)方法制備。本發(fā)明的另一個目的是提供一種預防和/或治療精神活性物質依賴與復吸的產品。本發(fā)明提供了一種預防和/或治療精神活性物質依賴與復吸的產品，其活性成分為多肽GluR2-3Y或以多肽GluR2-3Y為有效成分的制劑；所述多肽GluR2_3Y的氨基酸序列為序列表中的序列I ;所述多肽GluR2_3Y的氨基酸序列中自氨基末端的第I位Tyr為氨基直接連接在^ -碳原子上的Tyr ;所述氨基酸殘基序列的其他氨基酸殘基為氨基直接連接在各自a -碳原子上的氨基酸殘基。本發(fā)明的第三個目的是提供一種抑制精神活性物質依賴與復吸的產品。本發(fā)明提供了一種抑制精神活性物質依賴與復吸的產品，其活性成分為多肽GluR2-3Y或以多肽GluR2-3Y為有效成分的制劑；所述多肽GluR2_3Y的氨基酸序列為序列表中的序列I ;所述多肽GluR2_3Y的氨基酸序列中自氨基末端的第I位Tyr為氨基直接連接在^ -碳原子上的Tyr ;所述氨基酸殘基序列的其他氨基酸殘基為氨基直接連接在各自a -碳原子上的氨基酸殘基。上述產品中，所述以多肽GluR2_3Y為有效成分的制劑為含有GluR2_3Y的注射劑(包括動靜脈內注射、肌肉注射、皮下注射等)、緩釋劑、皮下埋植劑、片劑、粉劑、顆粒齊U、膠囊或口服液。在本發(fā)明的實施例中，上述以多肽G1UR2-3Y為有效成分的制劑為多肽GluR2-3Y溶液，所述多肽GluR2-3Y溶液具體為將所述多肽GluR2_3Y溶解在生理鹽水中得到的多肽溶液；所述多肽GluR2-3Y在所述多肽GluR2-3Y溶液中的終濃度進一步具體為I.5 umol/mL。上述生理鹽水的濃度為0. 9% (質量百分含量)。上述產品中，上述精神活性物質依賴與復吸為阿片類物質藥物依賴與復吸、可卡因類物質依賴與復吸、苯丙胺類物質依賴與復吸和/或大麻類物質依賴與復吸；所述阿片類物質具體為嗎啡、可待因、海洛因、哌替啶和/或美沙酮，所述可卡因類物質具體為可卡因，所述苯丙胺類物質具體為苯丙胺、甲基苯丙胺和/或搖頭丸，所述大麻類物質具體為活性成分為四氫大麻酚、大麻二酚和/或大麻酚的制劑；
上述廣品為藥品。本發(fā)明的實驗證明，多肽G1UR2-3Y可以預防和治療各種精神活性物質依賴與復吸(包括阿片類物質藥物依賴與復吸、可卡因類物質依賴與復吸、苯丙胺類物質依賴與復吸和大麻類物質依賴與復吸，在精神活性物質依賴與復吸的預防和治療中具有重要意義。


圖I為靜脈注射GluR2_3Y抑制嗎啡誘導的自身給藥的多次重建圖2為靜脈注射GluR2_3Y不影響自身給藥的消退時程圖3為靜脈注射GluR2_3Y使伏核shell區(qū)LTD恢復正常水平
具體實施例方式
下述實施例中所使用的實驗方法如無特殊說明，均為常規(guī)方法。下述實施例中所用的材料、試劑等，如無特殊說明，均可從商業(yè)途徑得到。實施例I、多肽GluR2_3Y抑制藥物成癮與復吸I、材料雄性SD大鼠(體重約300g，約70日齡)購自中國軍事醫(yī)學科學院實驗動物中心。藥品鹽酸嗎啡注射液(鹽酸嗎啡注射液為沈陽第一制藥廠生產，嗎啡濃度為10mg/ml,使用時用0. 9%的無菌生理鹽水稀釋)；G1UR2-3Y由吉爾生化(上海)有限公司合成，GluR2_3Y的氨基酸殘基序列如下所示N， -Tyr-Gly-Arg-Lys-Lys-Arg-Arg-Gln-Arg-Arg-Arg-Tyr-Lys-Glu-Gly-Tyr-Asn-Val-Tyr-Gly-C’(序列I);上述GluR2_3Y的氨基酸殘基序列中自氨基末端的第I位Tyr為氨基直接連接在3 -碳原子上的Tyr ;所述氨基酸殘基序列的其他氨基酸殘基為氨基直接連接在各自a-碳原子上的氨基酸殘基。對照肽GluR2_3S的氨基酸殘基序列如下所示N’ -Tyr-Gly-Arg-Lys-Lys-Arg-Arg-Gln-Arg-Arg-Arg-Val-Tyr-Lys-Tyr-Gly-Gly-TYr-Asn-Glu-Cj (序列 2)；GluR2-3Y溶液將多肽GluR2_3Y溶解在0. 9%的生理鹽水中得到的多肽溶液；多肽GluR2-3Y在多肽GluR2-3Y溶液中的終濃度為I. 5 y mol/mL。GluR2-3S溶液將多肽GluR2_3S溶解在0. 9%的生理鹽水中得到的多肽溶液；多肽GluR2-3S在多肽GluR2-3S溶液中的終濃度為I. 5 y mol/mL。大鼠自身給藥裝置(安來軟件科技有限公司)由自身給藥箱和配套控制軟件組成，箱外壁有一蜂鳴器，箱內壁上方有一照明燈，箱內壁上有兩個鼻觸孔，每個鼻觸孔內均有一個鼻觸燈，大鼠頸靜脈有插管接出體外，并通過自身給藥箱內的管系統(tǒng)與箱外的給藥泵連接起來，給藥泵可以在程序的控制下將嗎啡泵入大鼠頸靜脈內，所有的輸入輸出信號均由軟件進行實時記錄。2、實驗將體重約300g、約70日齡的雄性SD大鼠分為兩組GluR2_3S組(9只)、GluR2_3Y組(8只)。I)大鼠嗎啡自身給藥行為的獲得(建立)
有效鼻觸數通過程序設定自身給藥箱內兩個鼻觸孔中的任意一個為有效鼻觸孔，有效鼻觸數為大鼠在每天訓練的3小時內觸碰有效鼻觸孔的總次數；無效鼻觸數設定另一個鼻觸孔為無效鼻觸孔，無效鼻觸數為大鼠在每天訓練的3小時內觸碰無效鼻觸孔的總次數；自身給藥數大鼠在每天3個小時的訓練中觸碰有效鼻觸而獲得的嗎啡注射的總次數。因為在不應期內，有效鼻觸不會獲得嗎啡，所以自身給藥數小于或等于有效鼻觸數；大鼠自身給藥訓練方法將大鼠放入自身給藥箱內進行訓練，每天一次，每次3個小時。大鼠觸碰有效鼻觸孔一次，會靜脈給藥一次(從頸靜脈泵入嗎啡溶液，嗎啡濃度為lmg/ml，劑量為0. 3mg/kg大鼠體重)。每次訓練開始時，照明燈亮，預示著可以獲得嗎啡。當 大鼠有效鼻觸一次后，照明燈滅，除靜脈給藥一次外，有效鼻觸燈亮5s，同時伴隨有不連續(xù)的聲音刺激5s，之后有15s的不應期。在不應期里，大鼠觸碰有效鼻觸孔不會有嗎啡注射和聲光刺激。不應期后，照明燈再次亮起。無效鼻觸則始終不會引起嗎啡注射和聲光刺激。如此循環(huán)到訓練結束。最少訓練10天，直到大鼠獲得自身給藥行為。判定的標準為大鼠的自身給藥數連續(xù)三天都超過10次，并且這3天中的變化范圍在15%以內。如果在21天內還無法達到上述要求，則大鼠被認為無法獲得自身給藥行為，不再進行后續(xù)的消退實驗。統(tǒng)計最后一天大鼠的有效鼻觸數和無效鼻觸數如下，結果采用平均值土標準誤的方式表示GluR2-3S組的有效鼻觸次數26. 89 ± I. 45 (次/3小時)；GluR2-3Y組的有效鼻觸次數24. 13 ±3. 20 (次/3小時)；GluR2-3S組的無效鼻觸次數I. 89±0. 59 (次/3小時)；GluR2-3Y組的無效鼻觸次數2. 38 ±0. 82 (次/3小時)；可以看出，兩組大鼠都獲得了穩(wěn)定的自身給藥行為，有效鼻觸數顯著高于無效鼻觸數。2)大鼠嗎啡自身給藥行為的消退消退的程序與建立的程序相同，唯一的不同是大鼠觸碰有效鼻觸孔后沒有嗎啡注射。消退完成的判定標準為消退10天，并且有效鼻觸數和無效鼻觸數連續(xù)三天都在10次以內。統(tǒng)計消退最后一天的有效鼻觸數和無效鼻觸數如下，結果采用平均值土標準誤的方式表示GluR2-3S組的有效鼻觸次數4. 44 ±0. 84 (次/3小時)；GluR2-3Y組的有效鼻觸次數2. 75± I. 10 (次/3小時)；GluR2-3S組的無效鼻觸次數2. 44 ±0. 50 (次/3小時)；GluR2-3Y組的無效鼻觸次數2. 13 ±0. 74 (次/3小時)； 可以看出，兩組大鼠的有效鼻觸數明顯降低，與無效鼻觸數比較沒有顯著差異。3)嗎啡誘導的大鼠自身給藥行為的重新建立(重建)在上述2)完成消退的24小時之后，兩組大鼠均腹腔注射嗎啡溶液(5mg/kg大鼠體重)，注射完后放入自身給藥箱中，進行大鼠自身給藥行為的重建測試，程序和消退完全相同。在腹腔注射嗎啡溶液之前60分鐘，分別在不同組的小鼠頸靜脈注射兩種小肽。在第一次重建后，還可以再次進行消退，待消退最少三天，且滿足大鼠的有效鼻觸數和無效鼻觸數連續(xù)三天都在10次以內的條件后，可以進行第二次重建，之后再次進行上述消退，并進行第三次重建。第二和第三次重建與第一次重建的方法及程序完全相同，只是沒有注射小肽。不同組的小鼠頸靜脈注射兩種小肽的方法如下GluR2-3Y組頸靜脈注射GluR2_3Y溶液劑量為lml/kg大鼠(此時大鼠體重約為400g)；GluR2-3S組頸靜脈注射GluR2_3S溶液劑量為lml/kg大鼠(此時大鼠體重約為400g)。實驗結果采用平均值土標準誤的方法表示A、多肽GluR2_3Y抑制藥物成癮與復吸統(tǒng)計第一次重建、第二次重建和第三次重建的有效鼻觸次數如下第一次重建GluR2-3S組的有效鼻觸次數20. 44±5. 94 (次/3小時)；第一次重建GluR2_3Y組的有效鼻觸次數22±5. 98 (次/3小時)；第二次重建GluR2_3S組的有效鼻觸次數29±5. 30 (次/3小時)；第二次重建GluR2_3Y組的有效鼻觸次數12. 63±4. 91 (次/3小時)；第三次重建GluR2_3S組的有效鼻觸次數32. 11 ±6. 71 (次/3小時)；第三次重建GluR2_3Y組的有效鼻觸次數10. 75±2. 91 (次/3小時)；將結果作圖，如圖I所示，其中(a)實驗流程圖；(b)大鼠嗎啡自身給藥的訓練和消退階段，包括訓練的前10天及連續(xù)穩(wěn)定的3天，還有消退的前9天及連續(xù)穩(wěn)定的3天；(c)嗎啡誘導的藥物尋求行為的第一次重建，GluR2-3Y處理組(n=8)及GluR2_3S處理組(n=9)均可以重建，且兩組間沒有顯著性差異；(d)嗎啡誘導的藥物尋求行為的第二次重建，GluR2-3Y處理組的有效鼻觸數顯著低于GluR2-3S處理組；(e)嗎啡誘導的藥物尋求行為的第三次重建，GluR2-3Y處理組的有效鼻觸數顯著低于GluR2-3S處理組；(f)嗎啡誘導的藥物尋求行為的三次重建的整體分析，GluR2-3Y處理組的有效鼻觸數顯著低于GluR2-3S處理組。#P〈0. 05, #P〈0. 01。B、靜脈注射G1UR2-3Y不影響自身給藥的消退時程大鼠進行14天的嗎啡自身給藥訓練，之后分作兩組進行消退，一組為給藥組，在每天的消退實驗開始前一個小時靜脈注射GluR2-3Y溶液(lml/kg大鼠，n = 7),另一組為對照組，注射同等劑量的GluR2-3S溶液(lml/kg大鼠，n = 7),消退21天，前19天每天均
注射多肽溶液一次。結果如圖2所示，Ca)實驗流程圖。(b)嗎啡自身給藥行為建立的最后一天，GluR2-3Y組與GluR2-3S組大鼠的鼻觸數之間沒有顯著的差異。(c)兩組大鼠在消退過程中的有效鼻觸數之間沒有顯著差異。(d)兩組大鼠在消退過程中的無效鼻觸數之間沒有顯
著差異。
、
C、靜脈注射GluR2_3Y使伏核shell區(qū)LTD恢復正常水平大鼠進行自身給藥的訓練、消退及三次重建，并在第一次重建前一個小時分別靜脈注射GluR2-3Y溶液(lml/kg大鼠)和GluR2-3S溶液(lml/kg大鼠)。在第三次重建前斷頭取腦，矢狀位切取腦片，另外取一組沒有經過任何處理的相同天齡的大鼠作為Naive對照組，用EPClO-Double Amplifier (HEKA Instruments,德國)膜片鉗放大器記錄三組大鼠伏核殼區(qū)神經元的LTD。所有數據均被LTD誘導前的EPSCs的幅度的平均值標準化。結果如圖3所示，Ca)實驗流程圖；(b) Naive對照組大鼠(n=8)能正常誘導LTD ；(C)靜脈注射G1UR2-3S的大鼠(n=6) LTD誘導水平減弱；(d)靜脈注射GluR2_3Y的大鼠(n=6)LTD也能正常誘導；(e) (b_d)圖中LTD誘導后的最后5min的結果總結(抑制程度=最后記錄5min的EPSCs幅度的平均值/低頻誘導前EPSCs幅度的平均值)，GluR2_3S組(83. 88±8. 29%)與另外兩組(Naive 組:57. 44±7. 09%, GluR2_3Y 組:47. 53±2. 17%)相比均有顯著性差異。(*)與Naive對照組相比，*P〈0. 05 ;⑷與GluR2_3S組相比，##P〈0. 01。因此，從上述實驗可以看出，表明在自身給藥行為的三次重新建立過程中，GluR2-3Y組和GluR2-3S組的大鼠的有效鼻觸數有顯著差異，即靜脈注射GluR2_3Y后顯著抑制了大鼠的重建覓藥行為的持續(xù)性。本研究的結果證實了 GluR2_3Y能夠有效抑制嗎啡誘導的大鼠自身給藥行為的多
次重建。權利要求
1.多肽G1UR2-3Y或以多肽G1UR2-3Y為有效成分的制劑在制備抑制精神活性物質依賴與復吸的產品中的應用；所述多肽GluR2-3Y的氨基酸序列為序列表中的序列I ; 所述多肽GluR2-3Y的氨基酸序列中自氨基末端的第I位Tyr為氨基直接連接在β -碳原子上的Tyr ;所述氨基酸殘基序列的其他氨基酸殘基為氨基直接連接在各自α _碳原子上的氨基酸殘基。
2.根據權利要求I所述的應用，其特征在于所述以多肽GluR2-3Y為有效成分的制劑為含有GluR2-3Y的注射劑、緩釋劑、皮下埋植劑、片劑、粉劑、顆粒劑、膠囊或口服液；所述以多肽GluR2-3Y為有效成分的制劑具體為多肽GluR2-3Y溶液，所述多肽GluR2_3Y溶液具體為將所述多肽GluR2-3Y溶解在生理鹽水中得到的多肽溶液；所述多肽GluR2-3Y在所述多肽GluR2-3Y溶液中的終濃度進一步具體為I. 5 μ mol/mL。
3.根據權利要求I或2所述的應用，其特征在于所述精神活性物質依賴與復吸為阿片類物質藥物依賴與復吸、可卡因類物質依賴與復吸、苯丙胺類物質依賴與復吸和/或大 麻類物質依賴與復吸； 所述阿片類物質為嗎啡、可待因、海洛因、哌替啶和/或美沙酮，所述可卡因類物質為可卡因，所述苯丙胺類物質為苯丙胺、甲基苯丙胺和/或搖頭丸，所述大麻類物質為活性成分為四氫大麻酚、大麻二酚和/或大麻酚的制劑； 所述產品為藥物。
4.權利要求1-3中任一所述的應用中的所述多肽GluR2-3Y或所述以多肽GluR2-3Y為有效成分的制劑在制備預防和/或治療精神活性物質依賴與復吸的產品中的應用。
5.根據權利要求4所述的應用，其特征在于所述精神活性物質依賴與復吸為阿片類物質藥物依賴與復吸、可卡因類物質依賴與復吸、苯丙胺類物質依賴與復吸和/或大麻類物質依賴與復吸。
6.根據權利要求4或5所述的應用，其特征在于所述阿片類物質為嗎啡、可待因、海洛因、哌替啶和/或美沙酮，所述可卡因類物質為可卡因，所述苯丙胺類物質為苯丙胺、甲基苯丙胺和/或搖頭丸，所述大麻類物質為活性成分為四氫大麻酚、大麻二酚和/或大麻酚的制劑；所述產品為藥物。
7.一種預防和/或治療精神活性物質依賴與復吸的產品，其活性成分為多肽GluR2-3Y或以多肽GluR2-3Y為有效成分的制劑；所述多肽GluR2-3Y的氨基酸序列為序列表中的序列I ; 所述多肽GluR2-3Y的氨基酸序列中自氨基末端的第I位Tyr為氨基直接連接在β -碳原子上的Tyr ;所述氨基酸殘基序列的其他氨基酸殘基為氨基直接連接在各自α -碳原子上的氨基酸殘基。
8.一種抑制精神活性物質依賴與復吸的產品，其活性成分為多肽GluR2-3Y或以多肽GluR2-3Y為有效成分的制劑；所述多肽GluR2-3Y的氨基酸序列為序列表中的序列I ; 所述多肽GluR2-3Y的氨基酸序列中自氨基末端的第I位Tyr為氨基直接連接在β -碳原子上的Tyr ;所述氨基酸殘基序列的其他氨基酸殘基為氨基直接連接在各自α _碳原子上的氨基酸殘基。
9.根據權利要求7或8所述的產品，其特征在于所述以多肽GluR2-3Y為有效成分的制劑為含有GluR2-3Y的注射劑、緩釋劑、皮下埋植劑、片劑、粉劑、顆粒劑、膠囊或口服液。
10.根據權利要求7-9中任一所述的產品，其特征在于所述精神活性物質依賴與復吸為阿片類物質藥物依賴與復吸、可卡因類物質依賴與復吸、苯丙胺類物質依賴與復吸和/或大麻類物質依賴與復吸； 所述阿片類物質具體為嗎啡、可待因、海洛因、哌替啶和/或美沙酮，所述可卡因類物質具體為可卡因，所述苯丙胺類物質具體為苯丙胺、甲基苯丙胺和/或搖頭丸，所述大麻類物質具體為活性成分為四氫大麻酚、大麻二酚和/或大麻酚的制劑； 所述產品為藥物。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種多肽GluR2-3Y的新用途。本發(fā)明提供了多肽GluR2-3Y和以多肽GluR2-3Y為有效成分制備的各種預防和/或治療精神活性物質依賴與復吸的藥品中的應用；所述多肽GluR2-3Y的氨基酸序列為序列表中的序列1；所述多肽GluR2-3Y的氨基酸序列中自氨基末端的第1位Tyr為氨基直接連接在β-碳原子上的Tyr；所述氨基酸殘基序列的其他氨基酸殘基為氨基直接連接在各自α-碳原子上的氨基酸殘基。本發(fā)明的實驗證明，GluR2-3Y可以預防和治療各種精神活性物質的依賴與復吸(包括阿片類物質藥物依賴與復吸、可卡因類物質依賴與復吸、苯丙胺類物質依賴與復吸和大麻類物質依賴與復吸)。
文檔編號A61P25/36GK102727864SQ20121023218
公開日2012年10月17日 申請日期2012年7月5日 優(yōu)先權日2012年7月5日
發(fā)明者于龍川, 張建軍 申請人:北京大學