專利名稱：治療裝置的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及使生物體或生物體組織活化的生物體組織正常化方法，本發(fā)明特別是涉及使生物體或生物體組織的正?；瘷C(jī)制活化的生物體組織正?；椒?。
背景技術(shù)：
近年來(lái)，了解了所有細(xì)胞中存在的遍在蛋白(Ubiquitin)的功能，其具有與不需要的蛋白質(zhì)結(jié)合，形成其記號(hào)的作用。結(jié)合該遍在蛋白的不需要的蛋白質(zhì)(遍在蛋白化蛋 白質(zhì))以該遍在蛋白為記號(hào)，獲取到酶蛋白酶體中而分解。分解這樣的不需要的蛋白質(zhì)的生物體正?；瘷C(jī)制用作遍在蛋白 蛋白酶體系統(tǒng)，與細(xì)胞的分裂、DNA的修復(fù)、蛋白質(zhì)的品質(zhì)管理、免疫等的較多組織的正?；蟹?。另外，通過(guò)電加熱式治療器對(duì)生物體的規(guī)定部位進(jìn)行加熱，誘導(dǎo)表達(dá)熱休克蛋白(Heat Shock Protein :在下面稱為“HSP”)，使生物體正常化機(jī)制活化。上述HSP指的是還被稱為應(yīng)激(ストレス)蛋白的分子量從數(shù)萬(wàn)到約15萬(wàn)的一組蛋白質(zhì)，根據(jù)分子量，分為幾類。H SP與新生蛋白、變性蛋白以及異常蛋白的疏水部分非共有結(jié)合，借助蛋白質(zhì)的折疊，向細(xì)胞內(nèi)小器官的輸送，變性蛋白的再折疊、分解，進(jìn)行細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)的品質(zhì)管理，防止在細(xì)胞內(nèi)異常蛋白、變性蛋白累積的情況。這些功能統(tǒng)稱為分子伴侶，HSP通過(guò)以熱休克為主的各種物理的、化學(xué)的傷害因素而誘導(dǎo)。表達(dá)較多HSP的細(xì)胞相對(duì)各種傷害因子獲得較強(qiáng)的抵抗力為已確立的事實(shí)。對(duì)于屬于H SP70類的分子量72Kd(キロダルトン)的HSP70為因應(yīng)激而開(kāi)始誘導(dǎo)的蛋白質(zhì)，人們正在開(kāi)始最深入的研究。如果通過(guò)將細(xì)胞曝露熱休克等的非致死的應(yīng)激中，預(yù)先表達(dá)過(guò)剩的HSP70，則即使相對(duì)致死的傷害因素，仍呈現(xiàn)較強(qiáng)的抵抗性，細(xì)胞可生長(zhǎng)。該抵抗性防止經(jīng)由分子伴侶的功能，在細(xì)胞內(nèi)累積異常蛋白、變性蛋白的情況，并且呈現(xiàn)下述的情況，即，保全受到應(yīng)激的細(xì)胞的線粒體等的細(xì)胞內(nèi)小器官的功能，抑制細(xì)胞壞死、抑制炎癥反應(yīng)、抑制細(xì)胞凋亡、抑制細(xì)胞損失(Samali，A. et ai.，CellStress&Chaperones3:228,1998)。在各種病的狀態(tài)，細(xì)胞曝露于物理的、化學(xué)的應(yīng)激中。在采用實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的許多疾病模型中，如果通過(guò)某種方法，HSP70過(guò)剩表達(dá)，則顯然使傷害減輕，HSP70的臨床應(yīng)用的期待增加(參照 Minowada，G. et al. , J. Clin. Invest.，95: 2，1995 和其引用文獻(xiàn))。在與人體的疾病的關(guān)聯(lián)方面，如果談及細(xì)胞遭遇的各種應(yīng)激，則首先列舉作為有代表性的應(yīng)激的缺血。如果預(yù)先對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物施加全身的熱休克負(fù)荷，HSP70過(guò)剩表達(dá)，則即使在結(jié)扎腦動(dòng)脈、冠狀動(dòng)脈的情況下，則仍呈現(xiàn)腦(Kitagawa, K. et al. , J. Cereb. BloodFlow Metab. ,11:449,1991)、心臟(Donnelly, T.J.et al. , Circulation85:1048,1992)的梗塞部位縮小的情況。另外，即使在進(jìn)行HSP70的基因?qū)氲氖笾?，仍呈現(xiàn)心肌梗塞的抑制效果(Maber，M. S. et al.，J. Clin. Invest.，95:1446，1995)。HSP70 的缺血的細(xì)胞障礙的抑制效果并不限于腦和心臟，也適用于全部的臟器。對(duì)于活性氧 自由基，不伴隨感染、炎癥、變性疾病、自身免疫疾病、動(dòng)脈硬化的產(chǎn)生量増加，產(chǎn)生細(xì)胞障礙。HSP70呈現(xiàn)抑制這些活性氧 自由基造成的細(xì)胞障礙的情況(Polla B. S. et al. , Proc. Natl. Acad Sci. USA, 93:6458,1996) 人們知道，對(duì)于缺血 再灌注傷害，再灌注時(shí)的活性氧的產(chǎn)生亢進(jìn)從概率上講為主要的病因之一，HSP在腦、心臟、肝、小腸等中減輕。該H SP的保護(hù)作用適應(yīng)于全部的臟器。另外，臟器移植為缺血再灌注傷害的典型例的ー個(gè)實(shí)例。如果事實(shí)上H SP70過(guò)剩表達(dá)，則呈現(xiàn)皮膚的移植片的生長(zhǎng)率改善的情況(Koenig, ff. J. et al. , Plast Recontsr. Surg.,90:659，1992)，還具有即使在肝移植時(shí)，對(duì)于移植肝HSP70表達(dá)越多，急性排異反應(yīng)越減輕的報(bào)告(Flohe, S. et al. , Traspl. Int. , 11:89,1998)。另外，紫外線、放射線、重金屬、こ醇、抗癌劑、對(duì)草快主要引起活性氧 自由基造成的傷害。對(duì)于HSP70，還期待對(duì)由紫外線、放射線造成的皮膚、粘膜、眼的晶狀體、視網(wǎng)膜的傷害的預(yù)防和治療，以及こ醇性臟器傷害、 重金屬中毒和藥物中毒的治療效果。另外，由于對(duì)于癌細(xì)胞，在細(xì)胞表面上表達(dá)HSP70，該HSP70使NK細(xì)胞活化(Kurosawa, S. et al.，Eur. J. Immunol. 23:1029,1993)，故還可通過(guò)該 HSP70 的表達(dá)，對(duì)癌免疫進(jìn)行活化。另外，呈現(xiàn)即使相對(duì)微生物的侵入，宿主巨噬細(xì)胞的HSP的表達(dá)越強(qiáng)，感染抵抗性越增加的情況(Denagel, D. C. et al.，Crit. Rev. TmmunoI. , 13:71,1993)，還可期待免疫賦予活性-生物體抵抗力的增強(qiáng)效果。著眼于HSP70的細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)的品質(zhì)管理的作用，期待對(duì)在細(xì)胞內(nèi)累積異常蛋白的疾病，比如，^淀粉樣的沉淀造成的阿爾察默病、異常朊蛋白的沉淀的雅各布氏病、以及淀粉樣變性(ァミロイドーシス)、威爾遜氏(ゥイルソン)病、帕金森氏病等的變性疾病的預(yù)防和治療的效果。另外，不僅期待對(duì)外科手術(shù)、外傷等的生物體侵襲等的身體的應(yīng)激的抵抗性效果，而且還可期待抑制精神的壓カ造成的變應(yīng)性疾病、應(yīng)激性潰瘍、慢性炎癥性疾病等的發(fā)病、惡化的效果。HSP70還具有改善敗血癥造成的多臟器不全、休克的減輕(Hauser，G. J. et al. ,Am. J. Physiol. , 271 :H2529,1996)、成人呼吸窘迫綜合征(adult respiratorydistress syndrome)的結(jié)果的報(bào)告(Villar, J. et al. , Am. Rev. Res pir. Dis. , 147:177,1993)，期待這些重度的生物體侵襲時(shí)的治療藥物的效果。由于HSP為細(xì)胞內(nèi)(生物內(nèi))物質(zhì)，故產(chǎn)生伴隨該誘導(dǎo)的副作用的可能性小。另夕卜，也沒(méi)有HSP70的過(guò)剩表達(dá)構(gòu)成原因的疾病的報(bào)告。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，進(jìn)行全身的熱休克、短暫性的止血操作，HSP70的基因?qū)氲?，但是，難以應(yīng)用于實(shí)際的臨床。由此，不對(duì)組織、細(xì)胞造成損害，另外有選擇地誘導(dǎo)HSP的裝置從臨床方面也可以說(shuō)是優(yōu)良的治療裝置。由于轉(zhuǎn)錄因子位于外界的信號(hào)傳遞系統(tǒng)的最下位，故人們認(rèn)為，可通過(guò)將其作為標(biāo)的，將副作用降低到最低限度。NF-k B為轉(zhuǎn)錄因子的ー種，在細(xì)胞質(zhì)內(nèi)，與障礙蛋白的I K B結(jié)合，進(jìn)行失活處理。如果細(xì)胞接受各種刺激，則I K B受到磷酸化，緊接該動(dòng)作，受到遍在蛋白化，因蛋白酶體而分解。處于游離狀態(tài)的NF- K B轉(zhuǎn)移到核中，按照特異方式對(duì)各種基因進(jìn)行活化處理。在NF-k B的控制下的基因中，列舉有在免疫系統(tǒng)的細(xì)胞中產(chǎn)生重要作用的細(xì)胞因子(TNF-a，￠, IL_2，6，8等)?？芍?，這些基因在細(xì)胞受到刺激時(shí)誘導(dǎo)表達(dá)，故NF- K B與免疫反應(yīng)密切相關(guān)。但是人們知道，如果該炎癥反應(yīng)過(guò)剩，則產(chǎn)生各種疾病。比如，NF-K B與風(fēng)濕病、哮喘、皮炎等的各種炎癥性的疾病、自身免疫疾病、病毒性疾病、動(dòng)脈硬化癥等的疾病相關(guān)?？刂芅F-K B的意義從臨床方面來(lái)說(shuō)是極大的(Anning Lin.Cancer Biology, 2003, Aggarwal BB et al. Indian J Exp Biol, 2004，Alok C. Bharti etal. Biochemical Pharmacology,2002)。非專利文獻(xiàn)I Samali, A. et ai.，Cell Stress&Chaperones3:228,1998非專利文獻(xiàn)2 Minowada, G. et al.，J. Clin. Invest. ,95:2,1995 及其引用文獻(xiàn)非專利文獻(xiàn)3 :Kitagawa, K. et al. , J. Cereb. Blood Flow Metab. , 11:449,1991非專利文獻(xiàn)4 :Donnelly, T. J. et al. , Circulation85:1048,1992
非專利文獻(xiàn)5 :Maber, M. S. et al. , J. Clin. Invest. ,95:1446,1995非專利文獻(xiàn)6:Polla B. S. et al. , Proc. Natl. Acad Sci. USA, 93:6458,1996非專利文獻(xiàn)7 Koenig, ff. J. et al. , Plast Recontsr. Surg. , 90:659,1992非專利文獻(xiàn)8 :Flohe, S. et al. , Traspl. Int. , 11:89,1998非專利文獻(xiàn)9 Kurosawa, S. et al.，Eur. J. Immunol. ,23:1029,1993非專利文獻(xiàn)10 Denagel, D. C. et al.，Crit. Rev. Immunol.，13:71,1993非專利文獻(xiàn)11 =Hauser, G. J. et al.，Am. J. Physiol.，271:H2529，1996非專利文獻(xiàn)12 Villar, J. et al.，Am. Rev. Respir Dis.，147:177,1993非專利文獻(xiàn)13 :Anning Lin. Cancer Biology, 2003非專利文獻(xiàn)14 :Aggarwal BB et al. Indian J Exp Biol, 2004非專利文獻(xiàn)15 :Alok C. Bharti et al. Biochemical Pharmacology, 200
發(fā)明內(nèi)容
但是，基于上述遍在蛋白 蛋白酶體系統(tǒng)的生物體正?；瘷C(jī)制具有下述的問(wèn)題，即，在生物體組織正常(健康)時(shí)所有的細(xì)胞中的遍在蛋白的量不充分，無(wú)法迅速而確實(shí)地分解并排除不需要的蛋白質(zhì)。另外，在生物體組織異常(疾病)時(shí)，由于分解而排除遍在蛋白結(jié)合的不需要的蛋白質(zhì)，故具有下述的問(wèn)題，即，細(xì)胞內(nèi)的遍在蛋白也減少，該異常(疾病)的細(xì)胞不導(dǎo)致程序性細(xì)胞死亡，腫瘤等的異常的細(xì)胞不減少，不能夠改善異常(疾病)。另ー方面，如果電加熱式治療器等的基于HSP的生物體正?；瘷C(jī)制不對(duì)生物體加熱到極高的溫度(比如42°C )達(dá)I個(gè)小時(shí)以上，由于HSP未充分誘導(dǎo)表達(dá)，沒(méi)有活化，故具有伴隨加熱產(chǎn)生的生物體組織的損傷等，無(wú)法實(shí)現(xiàn)迅速而正確的生物體的正常化的課題。另外，沒(méi)有通過(guò)影響控制NF- K B的活性的I K B的量和磷酸化狀態(tài)，使生物體正?；姆椒?。本發(fā)明是為了解決上述問(wèn)題而提出的，本發(fā)明的目的在于提供ー種可迅速而正確地使生物體或生物體組織正?；纳矬w組織正常化方法。本發(fā)明的生物體組織正?；椒ò凑找?guī)定間隔間歇地在生物體或生物體組織中通以微弱的直流電流，通過(guò)蛋白質(zhì)使該生物體或生物體組織的正?；瘷C(jī)制活化。像這樣，在本發(fā)明中，對(duì)生物體或生物體組織，按照規(guī)定間隔間歇地通以微弱的直流電流，通過(guò)蛋白質(zhì)使該生物體或生物體組織的正?；瘷C(jī)制活化，由此，具有下述的效果，即，可迅速而正確地實(shí)現(xiàn)疾病異常生物體或生物體組織的正?；?br> 另外，本發(fā)明的生物體組織正?；椒ǜ鶕?jù)需要，對(duì)通以上述直流電流的生物體或生物體組織進(jìn)行溫?zé)?。像這樣，在本發(fā)明中，對(duì)通以直流電流的生物體或生物體組織進(jìn)行溫?zé)幔纱?，可具有下述的效果，即，更加迅速而正確地實(shí)現(xiàn)生物體或生物體組織的正?；?。此外，在本發(fā)明的生物體組織正常化方法中，根據(jù)需要，上述蛋白質(zhì)為遍在蛋白。像這樣，在本發(fā)明中，由于蛋白質(zhì)為遍在蛋白，故具有下述的效果，即，可更加迅速而正確地實(shí)現(xiàn)生物體或生物體組織的正常化。還有，在本發(fā)明的生物體組織正?；椒ㄖ?，根據(jù)需要，上述蛋白質(zhì)為熱休克蛋白。像這樣，在本發(fā)明中具有下述的效果，即，可更加迅速而正確地實(shí)現(xiàn)生物體或生物體組織的正?；?。再有，在本發(fā)明的生物體組織正常化方法中，根據(jù)需要，上述蛋白質(zhì)為I K B蛋白。像這樣，在本發(fā)明中，由于蛋白質(zhì)為IkB蛋白，故具有下述的效果，S卩，可更加迅速而正確地實(shí)現(xiàn)生物體或生物體組織的正常化。 另外，在本發(fā)明的生物體組織正?；椒ㄖ校鶕?jù)需要，上述直流電流的間歇的間隔在30Hz IOOHz的范圍內(nèi)。像這樣，在本發(fā)明中，由于上述直流電流的間歇的間隔在50Hz 60Hz的范圍內(nèi)，故具有下述的效果，即，可更加迅速而正確地實(shí)現(xiàn)生物體或生物體組織的正?；?。此外，在本發(fā)明的生物體組織正?；椒ㄖ?，根據(jù)需要，上述溫?zé)嵩?8°C 45°C的范圍內(nèi)。像這樣，在本發(fā)明中，由于上述溫?zé)嵩?8°C 45°C的范圍內(nèi)，故具有下述的效果，即，可更加迅速而正確地實(shí)現(xiàn)生物體或生物體組織的正?；１景l(fā)明的治療裝置涉及下述的裝置，其中，在生物體或生物組織不同的部位附著一對(duì)墊板元件，電流控制機(jī)構(gòu)在該一對(duì)墊板元件之間進(jìn)行通電，治療上述生物體，其特征在于上述墊板元件包括導(dǎo)電層，其附著于生物體或生物體組織的表面上，由導(dǎo)電性的片體形成；絕緣層，其設(shè)置于該導(dǎo)電層的背面?zhèn)?，具有傳熱特性，并且由具有絕緣性的片體形成；發(fā)熱層，其設(shè)置于該絕緣層的背面?zhèn)龋趦啥瞬糠衷O(shè)置ー對(duì)電極，在該ー對(duì)電極之間設(shè)置電阻，上述電流控制機(jī)構(gòu)按照規(guī)定間隔間歇地在上述一對(duì)墊板元件的各導(dǎo)電層之間供給并控制微弱的直流電流，并且在上述一對(duì)墊板兀件的各發(fā)熱層的各ー對(duì)電極之間供給并控制電流。像這樣，在本發(fā)明中，附著于生物體或生物體組織的不同部位的一對(duì)墊板元件依次疊置而形成導(dǎo)電層，其附著于生物體或生物體組織的表面上，由導(dǎo)電性的片體形成；絕緣層，其具有傳熱特性，并且具有絕緣性的片體形成；發(fā)熱層，其中，一對(duì)電極設(shè)置于兩端部分，在該ー對(duì)電極之間設(shè)置電阻，在上述各導(dǎo)電層之間按照規(guī)定間隔間歇地供給并控制微弱的直流電流，并且電流控制機(jī)構(gòu)在上述各發(fā)熱層的各ー對(duì)電極之間供給并控制電流，由此，具有可同時(shí)對(duì)通以電流的生物體或生物體組織進(jìn)行加熱，可更加迅速而正確地實(shí)現(xiàn)生物體或生物體組織的正?；男Ч?。另外，在本發(fā)明的治療裝置中，根據(jù)需要，在上述墊板元件的發(fā)熱層中，一對(duì)電極分別呈長(zhǎng)方形狀，這些電極之間的電阻由沿與長(zhǎng)方形狀的電極平行的方向具有取向性的碳纖維形成。像這樣，在本發(fā)明中，在上述墊板的發(fā)熱層中，ー對(duì)電極分別呈長(zhǎng)方形狀，這些電極之間的電阻由沿與長(zhǎng)方形狀的電極平行的方向具有取向性的碳纖維形成，由此，具有下述的效果，即，電極之間不通過(guò)碳纖維而短路，可通過(guò)該相應(yīng)平行的碳纖維相互之間的適合的電阻值而發(fā)熱，可更加迅速而正確地實(shí)現(xiàn)生物體或生物體組織的正?；４送?，在本發(fā)明的治療裝置中，根據(jù)需要，供給上述各導(dǎo)電層的直流電流按照50Hz 60Hz的周期，間歇地供給并控制。像這樣，在本發(fā)明中，供給各導(dǎo)電層的直流電流按照50Hz 60Hz的周期，間歇地供給并控制，由此，具有下述的效果，即，可有效地進(jìn)行生物體或生物體組織的電流刺激，可更加迅速而正確地實(shí)現(xiàn)生物體或生物體組織的正?；＿€有，在本發(fā)明的治療裝置中，根據(jù)需要，上述一對(duì)墊板元件的各發(fā)熱層加熱到38°C 45°C。像這樣，在本發(fā)明中，上述一對(duì)墊板元件的各發(fā)熱層加熱到38°C 45°C，由此，具有下述的效果，即，可提供生物體或生物體組織的適度的溫?zé)岽碳ぃ筛友杆俣_地實(shí)現(xiàn)生物體或生物體組織的正?；Ｔ儆?，在本發(fā)明的治療裝置中，根據(jù)需要，供給上述導(dǎo)電層的直流電流按照I分鐘以上的程度形成任意的供給時(shí)間，與該供給時(shí)間成反比的電壓值在0. 01 0. 4V之間設(shè)定而加壓。像這樣，在本發(fā)明中，供給上述導(dǎo)電層的直流電流按照I分鐘以上的程度形成任意的供給時(shí)間，與該供給時(shí)間成反比的電壓值在0. 03V 0. 2V之間設(shè)定而加壓，由此，具有下 述的效果，即，可使電流刺激和溫?zé)岽碳みm度平衡，可更加迅速而正確地實(shí)現(xiàn)生物體或生物體組織的正?；?。


圖I為本發(fā)明的ー個(gè)實(shí)施形態(tài)的治療裝置的整體外觀結(jié)構(gòu)圖；圖2為在圖I中記載的治療裝置的墊板元件的俯視圖；圖3為在圖2中記載的墊板元件的A-A線的剖視圖；圖4為在圖3中記載的墊板元件的B-B線的剖視圖；圖5為人體的培養(yǎng)細(xì)胞系統(tǒng)中的H SP70的誘導(dǎo)的評(píng)價(jià)結(jié)果；圖6為人體的培養(yǎng)細(xì)胞系統(tǒng)中的細(xì)胞障礙的有無(wú)的評(píng)價(jià)結(jié)果；圖7為人體的培養(yǎng)細(xì)胞系統(tǒng)中的遍在蛋白化的促進(jìn)的評(píng)價(jià)結(jié)果；圖8為相對(duì)裸鼠的一次處理的正常組織中的HSP70的誘導(dǎo)的評(píng)價(jià)結(jié)果；圖9為相對(duì)裸鼠的一次處理的腫瘤組織中的HSP70的誘導(dǎo)的評(píng)價(jià)結(jié)果；圖10為相對(duì)裸鼠的一次處理的腫瘤組織中的遍在蛋白化的促進(jìn)的評(píng)價(jià)結(jié)果；圖11為相對(duì)裸鼠的I天I次處理或I天I次的3天處理的I K B- a和其磷酸化體的表達(dá)量的分析的評(píng)價(jià)結(jié)果；圖12為穩(wěn)定高表達(dá)的基因變異細(xì)胞A F508CFTR的培養(yǎng)細(xì)胞系統(tǒng)中的HSP70的誘導(dǎo)的評(píng)價(jià)結(jié)果；圖13為穩(wěn)定高表達(dá)的基因變異細(xì)胞A F508CFTR的培養(yǎng)細(xì)胞系統(tǒng)中的遍在蛋白化的促進(jìn)的評(píng)價(jià)結(jié)果；圖14為在針對(duì)2型糖尿病模型鼠(高脂肪餐負(fù)荷鼠)而進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)評(píng)價(jià)中的10周處理后的空腹時(shí)的血糖值；圖15為在針對(duì)2型糖尿病模型鼠而進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)評(píng)價(jià)中的10周處理后的胰島素值；圖16為在針對(duì)2型糖尿病模型鼠而進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)評(píng)價(jià)中的10周處理后的血清脂聯(lián)
素值；
圖17為在針對(duì)2型糖尿病模型鼠而進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)評(píng)價(jià)中的葡萄糖負(fù)荷試驗(yàn)結(jié)果；圖18為在針對(duì)2型糖尿病模型鼠而進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)評(píng)價(jià)中的胰島素負(fù)荷試驗(yàn)結(jié)果；圖19為在針對(duì)2型糖尿病模型鼠而進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)評(píng)價(jià)中的10周處理后的內(nèi)臟脂肪的組織重量；圖20為在針對(duì)2型糖尿病模型鼠而進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)評(píng)價(jià)中的10周處理后的皮下脂肪的組織重量；圖21為在針對(duì)2型糖尿病模型鼠而進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)評(píng)價(jià)中的10周處理后的肝重量； 圖22為在針對(duì)2型糖尿病模型鼠而進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)評(píng)價(jià)中的10周處理后的UCPImRNA的誘導(dǎo)；圖23為在針對(duì)2型糖尿病模型鼠而進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)評(píng)價(jià)中的2周處理后的胃粘膜損傷比例；圖24為在針對(duì)2型糖尿病模型鼠而進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)評(píng)價(jià)中的每2周處理的白血球數(shù)
變化率。標(biāo)號(hào)說(shuō)明標(biāo)號(hào)1、2表示墊板元件；標(biāo)號(hào)3表示電流控制機(jī)構(gòu)；標(biāo)號(hào)11、21表不導(dǎo)電層；標(biāo)號(hào)12、22表示絕緣層；標(biāo)號(hào)13、23表不發(fā)熱層；標(biāo)號(hào)13a、13b、23a、23b 表不電極；標(biāo)號(hào)16表不碳纖維；標(biāo)號(hào)14、24表不覆蓋層；標(biāo)號(hào)100表示生物體；標(biāo)號(hào)200表不電源。
具體實(shí)施例方式下面根據(jù)圖I 圖3，對(duì)生物體組織正?；椒ê捅景l(fā)明的ー個(gè)實(shí)施形態(tài)的治療裝置進(jìn)行說(shuō)明。該圖I表示本實(shí)施形態(tài)的治療裝置的整體外觀結(jié)構(gòu)圖，圖2表示在圖I中記載的治療裝置的墊板元件的俯視圖，圖3表示在圖2中記載的墊板元件的A-A線的剖視圖，圖4表示在圖3中記載的墊板元件的B-B線的剖視圖。在上述各圖中，本實(shí)施形態(tài)的治療裝置為下述的治療裝置，其中，在生物體100的不同部位，附著一對(duì)墊板元件1、2，控制機(jī)構(gòu)3在該ー對(duì)墊板元件1、2之間，通以來(lái)自電源200的電流，治療上述生物體100，在該裝置中，上述墊板元件1、2包括導(dǎo)電層11、21，其附著于生物體100的表面上，由導(dǎo)電性的片體形成；絕緣層12、22，其設(shè)置于該導(dǎo)電層11、21的背面?zhèn)?，具有傳熱特性，并且由具有絕緣性的片體形成；發(fā)熱層13、23，其設(shè)置于該絕緣層12,22的背面?zhèn)龋趦啥瞬糠衷O(shè)置ー對(duì)電極13a、13b或23a、23b，在該ー對(duì)電極13a、13b或23a、23b之間設(shè)置電阻13c、23c ;覆蓋層14、24，其設(shè)置于該發(fā)熱層13、23的背面最外側(cè)，具有絕熱特性，并且由具有絕緣性的片體形成，電流控制機(jī)構(gòu)3在上述一對(duì)墊板元件1、2中的各導(dǎo)電層11、21之間以規(guī)定間隔而間歇地供給并控制微弱的直流電流，并且在上述ー對(duì)墊板元件1、2中的各發(fā)熱層13、23的各一對(duì)電極13&、1315或23&、2313之間供給并控制直流電流。上述發(fā)熱層13、23為下述的結(jié)構(gòu)，其中，一對(duì)電極13&、1315或23&、2313分別呈長(zhǎng)方形狀，該電極13a、13b或23a、23b之間的電阻13c、23c由沿與長(zhǎng)方形狀的電極13a、13b或23a、23b平行的方向具有取向性的碳纖維16形成，加熱到加熱溫度42。。。上述電流控制機(jī)構(gòu)3為下述的結(jié)構(gòu)，其中，向?qū)щ妼?1、21按照以55Hz的周期間歇地形成啟動(dòng)狀態(tài)的方式供給微弱電流達(dá)10 30分鐘，將加壓電壓控制在0. 03V 0. 2V的范圍內(nèi)。根據(jù)針對(duì)上述電流控制機(jī)構(gòu)3對(duì)生物體或生物體組織通以微弱電流、加壓電壓和間歇的通電(加壓)的頻率，以人體為對(duì)象的試驗(yàn)結(jié)果而進(jìn)行說(shuō)明。在該人體對(duì)象的試驗(yàn)中，如果在人體的兩只腳的加壓部位，施加0.2(V) 0.4(V)的加壓電壓，人體的電阻值(人體口腔內(nèi)的電阻值)約為0.2 (MQ)，則人體內(nèi)的電壓降(電位差)為0. I(V) 0.2 (V)。 因該電位差為0. I(V) 0. 2 (V)和人體的電阻值約為0. 2 (MQ)，通過(guò)上述電流控制機(jī)構(gòu)3而通電而將上述微弱電流控制在0. 5 (PA) l.O(iiA)。在該人體對(duì)象的試驗(yàn)中，在被試驗(yàn)者中的人體的兩只腳上，施加加壓電壓0. 3 (V)，使頻率從35 (Hz)變?yōu)?50 (Hz)，像下述那樣檢測(cè)被試驗(yàn)者的感覺(jué)(舒適感 不舒適感)。首先，知道在35Hz的場(chǎng)合尚具有不適感，在長(zhǎng)時(shí)間的處理中，心情會(huì)變差。知道在45Hz的場(chǎng)合，具有麻木感強(qiáng)，感到心情差(不快)，長(zhǎng)時(shí)間的處理勉強(qiáng)。知道在50Hz的場(chǎng)合，為舒適感的允許范圍。知道在55Hz的場(chǎng)合，為極舒適。知道在60Hz的場(chǎng)合，處于舒適感的允許范圍。另外，知道在65Hz的場(chǎng)合，稍微感覺(jué)不到刺激，提高到0. 350V，則可感到接近55Hz時(shí)這樣的刺激，但是，不是最佳。知道在70Hz的場(chǎng)合，幾乎未感到刺激。知道在75Hz的場(chǎng)合，幾乎未感到刺激，如果加壓電壓提高到0. 400V，則感到較少的刺激。知道在IOOHz的場(chǎng)合，完全未感到刺激，如果加壓電壓提高到0. 450V，則感到較少的刺激。知道在150Hz的場(chǎng)合，完全未感到刺激，雖加壓電壓提高到0. 600V，還是沒(méi)有感覺(jué)。此外，通過(guò)試驗(yàn)，計(jì)算間歇地施加加壓電壓為0. 25 (V)、0. 3(V)、0. 35 (V)和0. 4 (V)的場(chǎng)合的直流電壓的頻率的最佳頻率。如果在該加壓電壓為0. 250 (V)的場(chǎng)合，頻率按照35< Hz <50的方式變化，在35 (Hz)以下的場(chǎng)合，麻木感強(qiáng)，感到心情差，而在50 (Hz)以上的場(chǎng)合，沒(méi)有感覺(jué)。另外，如果在加壓電壓為0. 300 (V)的場(chǎng)合，頻率按照45 < Hz < 60的方式變化，則在45 (Hz)以下的場(chǎng)合，麻木感強(qiáng)，感到心情差，在75 (Hz)以上的場(chǎng)合，沒(méi)有感覺(jué)。另外，在加壓電壓為0. 400 (V)的場(chǎng)合，頻率按照65 < Hz < 75的方式變化，在75 (Hz)以下的場(chǎng)合，較強(qiáng)地呈現(xiàn)肌肉的收縮，或感到心情差，在75(Hz)以上的場(chǎng)合，沒(méi)有感覺(jué)。根據(jù)以上的試驗(yàn)結(jié)果而有下述的解釋，即，最好，加壓電壓為0.3(V)，頻率55(+1) (Hz)為最佳頻率，在50 (Hz) 60 (Hz)的范圍，電流控制機(jī)構(gòu)3進(jìn)行控制。另外，上述電流控制機(jī)構(gòu)3可根據(jù)生物體或生物體組織的電信號(hào)的功能，像下述那樣，控制微弱電流。即，強(qiáng)制地在生物體或生物體組織的非興奮性細(xì)胞中，通以相當(dāng)于生物體電流的微弱電流，通過(guò)體內(nèi)的蛋白質(zhì)進(jìn)行活化。由于像這樣，僅僅在非興奮性細(xì)胞中，通以相當(dāng)于生物體電流的微弱電流，在肌肉性細(xì)胞等的興奮性細(xì)胞中，未通以相當(dāng)于生物體電流的來(lái)自外部的電流，由此，未產(chǎn)生收縮等的刺激。
于是，電流控制機(jī)構(gòu)3按照對(duì)興奮性細(xì)胞，通以比如不便肌肉性細(xì)胞不舒適地收縮的電流水平的微弱電流的方式進(jìn)行控制。接著，針對(duì)人體的培養(yǎng)細(xì)胞系統(tǒng)、裸鼠、穩(wěn)定高表達(dá)的A F508CFTR的培養(yǎng)細(xì)胞系統(tǒng)，根據(jù)下面的實(shí)驗(yàn)對(duì)通過(guò)本實(shí)施形態(tài)的治療裝置的動(dòng)作而表達(dá)的蛋白質(zhì)的誘導(dǎo)效果進(jìn)行說(shuō)明。實(shí)施例(分析項(xiàng)目)(I)針對(duì)下述的i)、ii)、iii)三點(diǎn)，進(jìn)行人體的培養(yǎng)細(xì)胞系統(tǒng)的評(píng)價(jià)。i)HSP70 的誘導(dǎo)；ii)細(xì)胞障礙的有無(wú)； iii)遍在蛋白化的促進(jìn)。(2)針對(duì)下述的i)、ii)、iii)、iv)四點(diǎn)，進(jìn)行裸鼠的評(píng)價(jià)。i) 一次處理的正常組織中的HSP70的誘導(dǎo)；ii) 一次處理的腫瘤組織中的HSP70的誘導(dǎo)；iii)腫瘤組織中的遍在蛋白化的促進(jìn)；iv) I天I次處理或I天I次的3天處理的正常組織中的I K B- a和其磷酸化體的表達(dá)。(3)針對(duì)下述的i)、ii)兩點(diǎn)，進(jìn)行穩(wěn)定高表達(dá)的A F508CFTR的培養(yǎng)細(xì)胞系統(tǒng)的評(píng)價(jià)。i)HSP70 的誘導(dǎo)；ii)遍在蛋白化的促進(jìn)。(4)針對(duì)下述的 i)、ii)、iii)、iv)、v)、vi)、vii) > viii)、ix)九點(diǎn),進(jìn)行 2 型糖尿病模型鼠(高脂肪餐負(fù)荷鼠)的評(píng)價(jià)。在下面的分析中，按照I周連續(xù)2次處理的方式，進(jìn)行本發(fā)明的生物體組織正?；椒ǎ?0周后進(jìn)行該方法。i)空腹時(shí)的血糖值；ii)胰島素值；iii)血清脂聯(lián)素值；iv)葡萄糖負(fù)荷試驗(yàn)；V)胰島素負(fù)荷試驗(yàn)；vi)內(nèi)臟脂肪的組織重量；vii)皮下脂肪的組織重量；vi ii)肝重量;ix)褐色脂肪細(xì)胞中的UCPlmRNA的誘導(dǎo)。(5)針對(duì)以下的方面，進(jìn)行急性胃潰瘍模型鼠的評(píng)價(jià)。在下面的分析中，按照I周連續(xù)2次處理的方式，進(jìn)行本發(fā)明的生物體組織正?；椒?，在2周后進(jìn)行評(píng)價(jià)。i)胃粘膜損傷比例。(6)針對(duì)以下的方面，進(jìn)行正常鼠的評(píng)價(jià)。在下面的分析，按照在從2周前每I周處理I次的方式連續(xù)處置，每2周進(jìn)行該方法。i)每ImL血液的白血球數(shù)。
(實(shí)施方法)I)在HSP70的測(cè)定中，進(jìn)行采用鼠抗HSP70單克隆抗體的免疫印跡處理，通過(guò)增強(qiáng)化學(xué)發(fā)光法(Enhanced chemiluminescence ；ECL)蛋白質(zhì)印跡檢測(cè)試劑盒(アマシャム社生產(chǎn))檢測(cè)而測(cè)定已結(jié)合的抗體；作為內(nèi)參對(duì)照，檢測(cè)人鈣聯(lián)蛋白(カルネキシン)(CNX);2)在遍在蛋白化蛋白質(zhì)的測(cè)定中，進(jìn)行采用鼠抗遍在蛋白化蛋白質(zhì)單克隆抗體的免疫印跡，通過(guò)增強(qiáng)化學(xué)發(fā)光法(Enhanced chemi luminescence ；ECL)蛋白質(zhì)印跡檢測(cè)試劑盒(アマシャム社生產(chǎn))檢測(cè)而測(cè)定已結(jié)合的抗體；3)在IkB-a和I k B_ a磷酸化體的測(cè)定中，進(jìn)行采用兔抗I k B_ a多克隆抗體和兔抗磷酸化IicB-a多克隆抗體的免疫印跡處理,通過(guò)增強(qiáng)化學(xué)發(fā)光法(Enhancedchemi luminescence ；ECL)蛋白質(zhì)印跡檢測(cè)試劑盒(アマシャム社生產(chǎn))檢測(cè)而測(cè)定已結(jié)合的抗體；
4)采用倒立型實(shí)體顯微鏡(ォリンパス社生產(chǎn))，通過(guò)對(duì)形態(tài)變化進(jìn)行攝影，確認(rèn) 治療裝置處理造成的細(xì)胞傷害的有無(wú)；5)血糖值的測(cè)定采用便攜式血糖測(cè)定儀(ロシュ社生產(chǎn))而進(jìn)行。6)胰島素值和血清脂聯(lián)素值的測(cè)定通過(guò)スカイライ卜 バイォテツク(株)生產(chǎn)的Lipo SEARCH (采用高靈敏度膠過(guò)濾HPLC的羅致分析系統(tǒng))而進(jìn)行；7) UCPlmRNA的測(cè)定通過(guò)RT-PCR試劑盒(タカラ社生產(chǎn))進(jìn)行RT-PCR處理檢測(cè)而測(cè)定；8)急性胃潰瘍模型鼠以通過(guò)ロ服對(duì)鼠投入鹽酸こ醇的方式形成。胃粘膜損傷比例的測(cè)定通過(guò)借助解剖顯微鏡測(cè)定損傷胃粘膜面積，按照下述的公式而求出胃粘膜損傷比例=(損傷胃粘膜總面積/胃粘膜總面積)X 109)白血球數(shù)的測(cè)定采用血球數(shù)測(cè)定裝置SysmexF-520 (Sysmex社生產(chǎn))而進(jìn)行。(實(shí)施結(jié)果)(I)針對(duì)人體培養(yǎng)細(xì)胞系統(tǒng)，通過(guò)上述實(shí)驗(yàn)方法，像圖5、圖6、圖7所示的那樣，獲得下述的評(píng)價(jià)結(jié)果。i) HSP70的誘導(dǎo)(參照?qǐng)D5 (A)、⑶)。針對(duì)HSP70的誘導(dǎo)水平，就微弱電流單獨(dú)(實(shí)施1-1)和溫?zé)釂为?dú)(實(shí)施1-2)、微弱電流和溫?zé)岬耐瑫r(shí)并用(實(shí)施1-3)來(lái)說(shuō)，在治療10分鐘處理后，靜置而培養(yǎng)5個(gè)小吋，通過(guò)蛋白質(zhì)印跡法而檢測(cè)。其結(jié)果是看到，在微弱電流單獨(dú)(實(shí)施1-1)和溫?zé)釂为?dú)(實(shí)施1-2)中，HSP70的誘導(dǎo)約為3. 5倍、約為I. 9倍(參照?qǐng)D5 (B))，在同時(shí)并用(實(shí)施1_3)的場(chǎng)合，看到特別是約5. 2倍的明確的HSP70的誘導(dǎo)。ii)細(xì)胞障礙的有無(wú)(參照?qǐng)D6)。在上述條件下，采用電子顯微鏡，調(diào)查細(xì)胞障礙的有無(wú)。其結(jié)果是確認(rèn)，通過(guò)微弱電流單獨(dú)(實(shí)施2-1)和溫?zé)釂为?dú)(實(shí)施2-2)、微弱電流和溫?zé)岬耐瑫r(shí)并用(實(shí)施2-3)治療處理，不產(chǎn)生細(xì)胞傷害。iii)遍在蛋白化的促進(jìn)(參照?qǐng)D7(A)、(B))。針對(duì)上述圖5的微弱電流和溫?zé)岬耐瑫r(shí)并用，以治療處理為條件，在10分鐘的治療處理后，按照0小時(shí)(實(shí)施3-1)、2小時(shí)(實(shí)施3-2)、5小時(shí)(實(shí)施3-3)、8小時(shí)(實(shí)施3-4)靜置而培養(yǎng)時(shí)的遍在蛋白化蛋白質(zhì)的量通過(guò)蛋白質(zhì)印跡法而檢測(cè)。其結(jié)果是確認(rèn)，從在經(jīng)過(guò)5小時(shí)之后10倍、經(jīng)過(guò)8小時(shí)之后68倍的指數(shù)函數(shù)方面來(lái)說(shuō)，促進(jìn)遍在蛋白化。(2)針對(duì)裸鼠，通過(guò)上述實(shí)施方法，獲得圖8、圖9、圖10和圖11所示那樣的下述評(píng)價(jià)結(jié)果。i) 一次處理的正常組織中的HSP70的誘導(dǎo)(參照?qǐng)D8(A)、(B))。作為對(duì)該裸鼠的正常組織同時(shí)并用微弱電流和溫?zé)岬闹委熖幚項(xiàng)l件，在治療處理中伴隨時(shí)間的推移而在10分鐘(實(shí)施4-1)、在20分鐘(實(shí)施4-2)的各處理后培養(yǎng)6小時(shí)，通過(guò)蛋白質(zhì)印跡法而檢測(cè)正常組織中(給出大腸的實(shí)例)的HSP70的誘導(dǎo)程度。其結(jié)果是確認(rèn)，在20分鐘(實(shí)施4-2)的處理的場(chǎng)合，確認(rèn)約2. 7倍的明確的HSP70的誘導(dǎo)。ii) 一次處理的腫瘤組織中的HSP70的誘導(dǎo)(參照?qǐng)D9(A)、(B))；
作為對(duì)該裸鼠的腫瘤組織同時(shí)并用微弱電流和溫?zé)岬闹委熖幚項(xiàng)l件，在治療處理中在20分鐘之后培養(yǎng)6小時(shí)，像(實(shí)施5a-l)、(實(shí)施5b-l)所示的那樣，通過(guò)蛋白質(zhì)印跡法而檢測(cè)腫瘤組織中的HSP70的誘導(dǎo)程度。其結(jié)果是確認(rèn)約I. 9倍和2. 4倍的明確的HSP70的誘導(dǎo)。iii)月中瘤組織中的遍在蛋白化的促進(jìn)(參照?qǐng)D10(A)、(B)、(C))；針對(duì)相對(duì)裸鼠的腫瘤組織，進(jìn)行微弱電流單獨(dú)(實(shí)施6-1)、溫?zé)釂为?dú)(實(shí)施6-2)和同時(shí)并用(實(shí)施6-3)的場(chǎng)合，在進(jìn)行20分鐘的治療處理后，培養(yǎng)6小吋，針對(duì)腫瘤組織，通過(guò)蛋白質(zhì)印跡法而檢測(cè)遍在蛋白化蛋白質(zhì)。其結(jié)果是，在微弱電流單獨(dú)(實(shí)施6-1)和溫?zé)釂为?dú)(實(shí)施6-2)中，均確認(rèn)I. 5倍的HSP70的誘導(dǎo)，確認(rèn)I. 3倍和I. 6倍的遍在蛋白化蛋白質(zhì)的增加。特別是在同時(shí)并用(實(shí)施6-3)的場(chǎng)合，確認(rèn)約2. 3倍的HSP的明確的誘導(dǎo)，確認(rèn)3. 5倍的顯著的遍在蛋白化蛋白質(zhì)的增加。iv) I天I次處理或I天I次的3天處理的正常組織中的I K B- a和其磷酸化體的表達(dá)(參照?qǐng)D 11(A)、(B)、(C))。相對(duì)裸鼠的正常組織，同時(shí)并用微弱電流和溫?zé)幔琁天I次(實(shí)施7-1) (實(shí)施7-2)地進(jìn)行處理，或在I天I次的3天的期間(實(shí)施7-3) (實(shí)施7-4)地進(jìn)行處理，通過(guò)蛋白質(zhì)印跡法而檢測(cè)該裸鼠的正常組織中(給出大腸的實(shí)例)的IkB和iKB-a磷酸化體。其結(jié)果是發(fā)現(xiàn)，在I天I次的3天的期間(實(shí)施7-3) (實(shí)施7-4)的處理中，I K B的量和I K B-a磷酸化體相對(duì)比較例而明確增加。(3)針對(duì)穩(wěn)定高表達(dá)的A F508CFTR的培養(yǎng)細(xì)胞系統(tǒng)，通過(guò)上述實(shí)施方法，獲得圖12和圖13所示那樣的以下評(píng)價(jià)結(jié)果。i) HSP70 的誘導(dǎo)(參照?qǐng)D 12 (A)、(B))。針對(duì)進(jìn)行微弱電流單獨(dú)(實(shí)施8-1)、溫?zé)釂为?dú)(實(shí)施8-2)和微弱電流和溫?zé)嵬瑫r(shí)并用(實(shí)施8-3)處理的場(chǎng)合，在進(jìn)行10分鐘的治療處理后，靜置而培養(yǎng)5小時(shí)，通過(guò)蛋白質(zhì)印跡法而檢測(cè)HSP70的誘導(dǎo)程度。其結(jié)果是，在微弱電流單獨(dú)(實(shí)施8-1)和溫?zé)釂为?dú)(實(shí)施8-2)中，看到有62倍和18倍的HSP70的誘導(dǎo)，在同時(shí)并用的場(chǎng)合(實(shí)施8_3)，看到有明確的約105倍的H SP70的誘導(dǎo)。ii)遍在蛋白化的促進(jìn)(參照?qǐng)D13(A)、(B))。針對(duì)進(jìn)行微弱電流單獨(dú)(實(shí)施9-1)、溫?zé)釂为?dú)(實(shí)施9-2)和微弱電流和溫?zé)嵬瑫r(shí)并用(實(shí)施9-3)的場(chǎng)合，在進(jìn)行10分鐘的治療處理后，靜置而培養(yǎng)5小時(shí)，通過(guò)蛋白質(zhì)印跡法而檢測(cè)遍在蛋白化AF508CFTR。其結(jié)果是確認(rèn)，通過(guò)微弱電流單獨(dú)(實(shí)施9_1)和同時(shí)并用(實(shí)施9-3)的各處理，均促進(jìn)3.9倍的厶？5080 11 的遍在蛋白化。(4)針對(duì)2型糖尿病模型鼠(高脂肪餐負(fù)荷鼠)，通過(guò)上述實(shí)施方法，獲得圖14、圖15、圖16、圖17、圖18、圖19、圖20、圖21和圖22所示那樣的以下評(píng)價(jià)結(jié)果。i) 10周處理后的空腹時(shí)的血糖值(參照?qǐng)D14)。在針對(duì)該高脂肪餐負(fù)荷鼠，同時(shí)并用微弱電流和溫?zé)岬慕M(實(shí)施10)中，確認(rèn)空腹時(shí)血糖值明顯降低(P < 0. 05，n = 8)。ii) 10周處理后的胰島素值(參照?qǐng)D15)。在針對(duì)該高脂肪餐負(fù)荷鼠，同時(shí)并用微弱電流和溫?zé)岬慕M(實(shí)施11)中，確認(rèn)胰島素值明顯降低(P < 0. 05，n = 8)。iii) 10周處理后的血清脂聯(lián)素值(參照?qǐng)D16)。
在針對(duì)該高脂肪餐負(fù)荷鼠，同時(shí)并用微弱電流和溫?zé)岬慕M(實(shí)施12)中，確認(rèn)血清脂聯(lián)素值明顯增加(P < 0. 05，n = 8)。iv)葡萄糖負(fù)荷試驗(yàn)(參照?qǐng)D17)。在針對(duì)該高脂肪餐負(fù)荷鼠，同時(shí)并用微弱電流和溫?zé)岬慕M(實(shí)施13)中，確認(rèn)耐糖性能明顯改善(P < 0. 001，n = 8)。v)胰島素負(fù)荷試驗(yàn)(參照?qǐng)D18)。在針對(duì)該高脂肪餐負(fù)荷鼠，同時(shí)并用微弱電流和溫?zé)岬慕M(實(shí)施14)中，確認(rèn)胰島素敏感性明顯改善(P < 0. 05，n = 8)。vi) 10周處理后的內(nèi)臟脂肪的組織重量(參照?qǐng)D19)。在針對(duì)該高脂肪餐負(fù)荷鼠，同時(shí)并用微弱電流和溫?zé)岬慕M(實(shí)施15)中，確認(rèn)內(nèi)臟脂肪的組織重量明顯減少(P < 0. 05, n = 8)。vii) 10周處理后的皮下脂肪的組織重量(參照?qǐng)D20)。在針對(duì)該高脂肪餐負(fù)荷鼠，同時(shí)并用微弱電流和溫?zé)岬慕M(實(shí)施16)中，確認(rèn)皮下脂肪的組織重量明顯減少(P < 0. 05, n = 8)。viii) 10周處理后的肝重量(參照?qǐng)D21)。在針對(duì)該高脂肪餐負(fù)荷鼠，同時(shí)并用微弱電流和溫?zé)岬慕M(實(shí)施17)中，確認(rèn)肝重量明顯減少(P < 0. 05，n = 8)。xi) 10周處理后的UCPlmRNA的誘導(dǎo)(參照?qǐng)D22)。在針對(duì)該高脂肪餐負(fù)荷鼠，同時(shí)并用微弱電流和溫?zé)岬慕M(實(shí)施18)中，確認(rèn)褐色脂肪細(xì)胞中的UCPlmRNA的表達(dá)量明顯增加(P < 0. 05，n = 8)。(5)針對(duì)急性胃潰瘍模型鼠，通過(guò)上述實(shí)施方法，獲得圖23所示那樣的以下評(píng)價(jià)結(jié)果。i)2周處理后的胃粘膜損傷比例(參照?qǐng)D23)在同時(shí)并用微弱電流和溫?zé)岬慕M(實(shí)施19. I)、急性胃潰瘍模型鼠組(實(shí)施19. 2)、對(duì)急性胃潰瘍模型鼠同時(shí)并用微弱電流和溫?zé)岬慕M(實(shí)施19.3)中，測(cè)定胃粘膜損傷比例。其結(jié)果是，在對(duì)急性胃潰瘍模型鼠同時(shí)并用微弱電流和溫?zé)岬慕M(實(shí)施19. 3)中，確認(rèn)胃粘膜損傷比例明顯降低(P < 0. 05，n = 4 7)。(6)針對(duì)正常鼠，通過(guò)上述實(shí)施方法，獲得圖24所示那樣的以下評(píng)價(jià)結(jié)果。i)每2周的白血球數(shù)變化率(參照?qǐng)D24)。
在同時(shí)并用微弱電流和溫?zé)岬慕M(實(shí)施20)中，確認(rèn)每ImL血球的白血球數(shù)明顯增加(P < 0. 01，n = 5)。顯然，像上述那樣，本發(fā)明的生物體組織正?；椒ê椭委熝b置具有極優(yōu)秀的HSP誘導(dǎo)能力，對(duì)于各種疾病是有效的。另外，本發(fā)明的生物體組織正?；椒ê椭委熝b置即使從安全性的高度來(lái)考慮，仍可期待臨床上極優(yōu)秀的有用性。作為上述各種疾病的具體實(shí)例，包括腦神經(jīng)疾病、心血管系統(tǒng)疾病、消化器官系統(tǒng)疾病、代謝性疾病、自身免疫疾病、變性疾病、缺血性神經(jīng)細(xì)胞障礙、缺血再灌注傷害、囊胞性纖維癥、惡性腫瘤、感染癥、肝功能不全、腎功能不全、藥物中毒、重金屬中毒、放射線傷害、紫外線傷害、生物體侵襲或老化等。在腦神經(jīng)疾病中，包括有腦中風(fēng)、腦中風(fēng)后遺癥、遲發(fā)性神經(jīng)細(xì)胞死亡、阿爾察默病、帕金森氏病、多發(fā)性硬化癥或雅各布氏病等。另外，本發(fā)明的生物體組織組織正?；椒ê椭委熝b置通過(guò)遍在蛋白化蛋白質(zhì)使生物體或生物體組織的正?；瘷C(jī)制活化，對(duì)細(xì)胞內(nèi)的約80%的蛋白質(zhì)進(jìn)行遍在蛋白化處理，然后通過(guò)蛋白酶體而分解。但是，如果抑制蛋白酶體的作用，由于在細(xì)胞內(nèi)沒(méi)有分解的 遍在蛋白化蛋白質(zhì)增加，細(xì)胞選擇程序性細(xì)胞死亡的途徑。利用該原理，蛋白酶體抑制劑在目前作為抗癌劑而受到關(guān)注(Julian A. Cancer Cell, 2003, Angelika M. B et al. EuropeanJournal of Cancer,2004)。蛋白酶體抑制劑容易作用于蛋白質(zhì)的合成、分解旺盛的繁殖期。與正常細(xì)胞相比較，由于在腫瘤細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生與細(xì)胞繁殖有關(guān)的蛋白質(zhì)的調(diào)節(jié)異常，故細(xì)胞的繁殖率非?？?。由此，腫瘤組織容易受到作用于繁殖期的細(xì)胞的蛋白酶體抑制劑的影響。在本發(fā)明的生物體組織正常化方法和治療裝置中，由于促進(jìn)遍在蛋白化，故細(xì)胞內(nèi)的遍在蛋白化蛋白質(zhì)顯著増加。這樣，蛋白酶體處于飽和狀態(tài)，處于與阻礙蛋白酶體的作用時(shí)相同的狀態(tài)。S卩，本發(fā)明的生物體組織組織正?；椒ê椭委熝b置還具有抑制蛋白酶體而產(chǎn)生的抗腫瘤效果。另外，也可期待該效果根據(jù)這些原理，按照腫瘤細(xì)胞特異性的方式發(fā)揮的情況。像這樣，作為通過(guò)遍在蛋白化蛋白質(zhì)的遍在蛋白 蛋白酶體系統(tǒng)的正常化方案而改善的疾病，包括有神經(jīng)變性疾病(比如，帕金森氏病、阿爾察默病、肌萎縮性側(cè)索硬化癥(ALS)，肌陣攣癲癇等)、癌疾病(比如，家族性乳癌、卵巣癌等)、色素性干皮癥等。如果NF-k B過(guò)剩地活化，由于產(chǎn)生風(fēng)濕病、哮喘、皮炎等的各種炎癥性疾病、自身免疫疾病、病毒性疾病、動(dòng)脈硬化癥等，故控制NF-k B的意義在臨床方面是極大的。于是，在本發(fā)明的治療裝置中，一邊通過(guò)微弱電流等的效果增加NF-K B的量，ー邊適當(dāng)?shù)匾种艻 K B的磷酸化，這樣，期待作為NF-K B的過(guò)剩的免疫反應(yīng)的結(jié)果而產(chǎn)生的各種的病態(tài)。另外，在本發(fā)明中，在上述實(shí)施形態(tài)中，以人體的培養(yǎng)細(xì)胞系統(tǒng)、裸鼠、穩(wěn)定高表達(dá)的A F508CFTR的培養(yǎng)細(xì)胞系統(tǒng)的動(dòng)物的組織細(xì)胞為對(duì)象而進(jìn)行了說(shuō)明，也可適用于植物的組織細(xì)胞，獲得相同的作用效果。
權(quán)利要求
1.一種治療裝置，其中，在人類生物體不同的部位附著一對(duì)墊板元件，電流控制機(jī)構(gòu)在該ー對(duì)墊板元件之間進(jìn)行通電，治療上述生物體，其特征在于 上述墊板元件包括導(dǎo)電層，其附著于人類生物體的表面上，由導(dǎo)電性的片體形成；絕緣層，其設(shè)置于該導(dǎo)電層的背面?zhèn)?，具有傳熱特性，并且由具有絕緣性的片體形成；發(fā)熱層，其設(shè)置于該絕緣層的背面?zhèn)?，在兩端部分設(shè)置ー對(duì)電極，在該ー對(duì)電極之間設(shè)置電阻； 上述電流控制機(jī)構(gòu)按照規(guī)定間隔間歇地在上述一對(duì)墊板元件的各導(dǎo)電層之間供給并控制0. 5 Ii A^l. OuA的直流電流,并且在上述一對(duì)墊板兀件的各發(fā)熱層之間的各一對(duì)電極之間供給并控制電流。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的治療裝置，其中，上述一對(duì)墊板元件的各導(dǎo)電層之間的電壓為 0. 2V 0. 4V。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的治療裝置，其特征在于在上述墊板元件的發(fā)熱層中，ー對(duì)電極分別呈長(zhǎng)方形狀，這些電極之間的電阻由沿與長(zhǎng)方形狀的電極平行的方向具有取向性的碳纖維形成。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的治療裝置，其特征在于供給上述各導(dǎo)電層的直流電流按照50Hz 60Hz的周期，間歇地供給并控制。
5.根據(jù)權(quán)利要求I所述的治療裝置，其特征在于上述一對(duì)墊板元件的各發(fā)熱層加熱到38°C 45°C。
6.根據(jù)權(quán)利要求I所述的治療裝置，其特征在于供給上述導(dǎo)電層的直流電流按照I分鐘以上的程度形成任意的供給時(shí)間，與該供給時(shí)間成反比的電壓值在0. 01 0. 4V之間設(shè)定而加壓。
7.一種治療裝置，其中，在人類生物體的不同的部位附著一對(duì)墊板元件，電流控制機(jī)構(gòu)在該ー對(duì)墊板元件之間進(jìn)行通電，治療上述生物體，其特征在于 上述墊板元件包括導(dǎo)電層，其附著于人類生物體的表面上，由導(dǎo)電性的片體形成；絕緣層，其設(shè)置于該導(dǎo)電層的背面?zhèn)龋哂袀鳠崽匦?，并且由具有絕緣性的片體形成；發(fā)熱層，其設(shè)置于該絕緣層的背面?zhèn)?，在兩端部分設(shè)置ー對(duì)電極，在該ー對(duì)電極之間設(shè)置電阻； 上述電流控制機(jī)構(gòu)按照規(guī)定間隔間歇地在上述一對(duì)墊板元件的各導(dǎo)電層之間供給并控制電壓為0. 2V、. 4V的微弱的直流電流，并且在上述一對(duì)墊板元件的各發(fā)熱層之間的各ー對(duì)電極之間供給并控制電流。
8.一種治療裝置，其中，在生物體或生物體組織不同的部位附著一對(duì)墊板元件，電流控制機(jī)構(gòu)在該一對(duì)墊板元件之間進(jìn)行通電，通過(guò)蛋白質(zhì)使該生物體或生物體組織的正?；瘷C(jī)制活化，其特征在干 上述墊板元件包括導(dǎo)電層，其附著于生物體或生物體組織的表面上，由導(dǎo)電性的片體形成；絕緣層，其設(shè)置于該導(dǎo)電層的背面?zhèn)?，具有傳熱特性，并且由具有絕緣性的片體形成；發(fā)熱層，其設(shè)置于該絕緣層的背面?zhèn)?，在兩端部分設(shè)置ー對(duì)電極，在該ー對(duì)電極之間設(shè)置電阻； 上述電流控制機(jī)構(gòu)間歇地在上述一對(duì)墊板元件的各導(dǎo)電層之間供給并控制微弱的直流電流，在對(duì)生物體或生物體組織給予電流刺激的同時(shí)，在上述一對(duì)墊板元件的各發(fā)熱層之間的各ー對(duì)電極之間供給并控制電流，使各發(fā)熱層加熱到38°C 45°C，由此形成對(duì)生物體或生物體組織給予溫?zé)岽碳さ慕Y(jié)構(gòu)，通過(guò)該電流刺激及該溫?zé)岽碳ふT導(dǎo)熱休克蛋白。
9.一種治療裝置，其中，在生物體或生物體組織不同的部位附著一對(duì)墊板元件，電流控制機(jī)構(gòu)在該一對(duì)墊板元件之間進(jìn)行通電，通過(guò)蛋白質(zhì)使該生物體或生物體組織的正常化機(jī)制活化，其特征在干 上述墊板元件包括導(dǎo)電層，其附著于生物體或生物體組織的表面上，由導(dǎo)電性的片體形成；絕緣層，其設(shè)置于該導(dǎo)電層的背面?zhèn)?，具有傳熱特性，并且由具有絕緣性的片體形成；發(fā)熱層，其設(shè)置于該絕緣層的背面?zhèn)?，在兩端部分設(shè)置ー對(duì)電極，在該ー對(duì)電極之間設(shè)置電阻； 上述電流控制機(jī)構(gòu)間歇地在上述一對(duì)墊板元件的各導(dǎo)電層之間供給并控制微弱的直流電流，在對(duì)生物體或生物體組織給予電流刺激的同時(shí)，在上述一對(duì)墊板元件的各發(fā)熱層之間的各ー對(duì)電極之間供給并控制電流，使各發(fā)熱層加熱到38°C 45°C，由此形成對(duì)生物體或生物體組織給予溫?zé)岽碳さ慕Y(jié)構(gòu)，通過(guò)該電流刺激及該溫?zé)岽碳ご龠M(jìn)遍在蛋白化蛋白質(zhì)。
10.一種治療裝置，其中，在生物體或生物體組織不同的部位附著一對(duì)墊板元件，電流控制機(jī)構(gòu)在該一對(duì)墊板元件之間進(jìn)行通電，通過(guò)蛋白質(zhì)使該生物體或生物體組織的正常化機(jī)制活化，其特征在于 上述墊板元件包括導(dǎo)電層，其附著于生物體或生物體組織的表面上，由導(dǎo)電性的片體形成；絕緣層，其設(shè)置于該導(dǎo)電層的背面?zhèn)?，具有傳熱特性，并且由具有絕緣性的片體形成；發(fā)熱層，其設(shè)置于該絕緣層的背面?zhèn)?，在兩端部分設(shè)置ー對(duì)電極，在該ー對(duì)電極之間設(shè)置電阻； 上述電流控制機(jī)構(gòu)間歇地在上述一對(duì)墊板元件的各導(dǎo)電層之間供給并控制微弱的直流電流，在對(duì)生物體或生物體組織給予電流刺激的同時(shí)，在上述一對(duì)墊板元件的各發(fā)熱層之間的各ー對(duì)電極之間供給并控制電流，使各發(fā)熱層加熱到38°C 45°C，由此形成對(duì)生物體或生物體組織給予溫?zé)岽碳さ慕Y(jié)構(gòu)，通過(guò)該電流刺激及該溫?zé)岽碳埣覫 K B蛋白。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種治療裝置，其在人類生物體不同的部位附著一對(duì)墊板元件，電流控制機(jī)構(gòu)在該一對(duì)墊板元件之間進(jìn)行通電，上述墊板元件包括導(dǎo)電層，附著于人類生物體的表面上，由導(dǎo)電性的片體形成；絕緣層，設(shè)置于導(dǎo)電層的背面?zhèn)?，且由具有絕緣性的片體形成；發(fā)熱層，設(shè)置于絕緣層的背面?zhèn)龋趦啥瞬糠衷O(shè)置一對(duì)電極，在該一對(duì)電極之間設(shè)置電阻；上述電流控制機(jī)構(gòu)按照規(guī)定間隔間歇地在上述一對(duì)墊板元件的各導(dǎo)電層之間供給并控制0.5μA~1.0μA的直流電流，并且在上述一對(duì)墊板元件的各發(fā)熱層之間的各一對(duì)電極之間供給并控制電流。通過(guò)蛋白質(zhì)使生物體或生物體組織的正?；瘷C(jī)制活化，這樣，實(shí)現(xiàn)可迅速而正確地進(jìn)行疾病異常生物體或生物體組織的正?；男Ч?br> 文檔編號(hào)A61N1/32GK102772853SQ201210234790
公開(kāi)日2012年11月14日 申請(qǐng)日期2006年4月5日 優(yōu)先權(quán)日2006年4月5日
發(fā)明者倉(cāng)田雄平, 古島英俊, 甲斐廣文 申請(qǐng)人:槌屋橡膠株式會(huì)社