專利名稱：一種中介四取代二氫卟吩化合物及其在醫(yī)藥領(lǐng)域的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬二氫卟吩類化合物領(lǐng)域，特別是涉及一個中介位為4-羧基丁基取代的二氫卟吩類化合物、其制備方法及在醫(yī)藥領(lǐng)域的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
光動力療法(TOT)是近20年發(fā)展起來的一種最有前途的新技術(shù)。自20世紀70年代進入臨床研究以來，已經(jīng)在腫瘤的治療上取得了突破進展，目前光動力療法不僅局限于惡性腫瘤的治療，在其他多種疾病的治療中也表現(xiàn)出良好的前景。在光動力治療中，光敏劑作為能量的載體、反應(yīng)的橋梁而起著決定性的作用。第 一代光敏劑是以1993年在荷蘭上市的第一個光敏劑photofrin II為代表，它是組成復雜的血卟啉衍生物的混合物，其適應(yīng)癥為腫瘤；第二代光敏劑以卟啉類衍生物為主,該類化合物的化學結(jié)構(gòu)明確，有較高的純度，紅光區(qū)的吸收較強，同時通過對卟啉環(huán)的化學修飾可以調(diào)節(jié)光敏劑的疏水分配系數(shù)，有利于光敏劑在病變組織的吸收和聚積。二代光敏劑中發(fā)展的重點之一是二氫卟吩類化合物。這一類化合物主要包括葉綠素類和細菌卟吩，是卟啉結(jié)構(gòu)中一個吡咯環(huán)上的雙鍵被還原后的產(chǎn)物。這類化合物具有很好的光物理性質(zhì)，在可見區(qū)吸收波長長且吸收強。從理論角度講，這類化合物表現(xiàn)出了適合PDT藥物的特性，具有開發(fā)成PDT藥物的巨大潛力。目前已經(jīng)上市的二氫卟吩類光動力藥物如Temoporfin (見結(jié)構(gòu)式II)，被廣泛的應(yīng)用于各種腫瘤疾病的治療中，取得了顯著的社會效益與經(jīng)濟效益，應(yīng)用前景十分可觀。但這些藥物尚存在某些缺點，如Temoporfin周邊存在酚羥基，易被氧化，不夠穩(wěn)定。亟待研制療效好、結(jié)構(gòu)穩(wěn)定的新光敏劑。人類用光作為醫(yī)療技術(shù)已經(jīng)有幾千年的歷史，但直到20世紀70年代末PDT方得到長足發(fā)展。目前PDT已廣泛應(yīng)用于腫瘤(如肺癌、皮膚癌、食管癌、膀胱癌、頭頸部癌等)、視網(wǎng)膜黃斑變性、光化性角化病、鮮紅斑痣、銀屑病、類風濕性關(guān)節(jié)炎、血管成形術(shù)后再狹窄等疾患的治療，應(yīng)用前景十分可喜。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一個中介位為4-羧基丁基取代的二氫卟吩類化合物、其制備方法及在醫(yī)藥領(lǐng)域的應(yīng)用。本發(fā)明采用從吡咯和5-甲氧羰基-I-戊醛合成重要中間體5，10，15，20-四-(4-甲氧羰基丁基)_卟吩，然后在堿性條件下水解，最后經(jīng)還原劑還原得到中介位為4-羧基丁基取代的二氫卟吩類化合物。該合成路線比較簡單，成本較低。本發(fā)明的中介位為4-羧基丁基取代的二氫卟吩類化合物，具有分子結(jié)構(gòu)穩(wěn)定、水溶性好的特點。其化學結(jié)構(gòu)式如式⑴所示，
權(quán)利要求
1.一個中介位為4-羧基丁基取代的二氫卟吩類化合物，其特征在于該化合物的化學結(jié)構(gòu)式如式(I)所示，
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的中介位為4-羧基丁基取代的二氫卟吩類化合物的制備方法，包括如下步驟 (1)以吡咯和5-甲氧羰基-I-戊醛為原料，在Lewis酸存在下攪拌，最后經(jīng)四氯苯醌氧化，制備重要的中間體5，10，15，20-四-(4-羧基丁基)_卟吩； (2)在有機溶劑介質(zhì)中，將5，10，15，20-四-(4-羧基丁基)-卟吩用堿(如氫氧化鈉或氫氧化鉀)進行水解反應(yīng)，制得5，10，15，20-四-(4-羧基丁基)_卟吩； (3)5，10，15，20-四-(4-羧基丁基)-卟吩經(jīng)還原反應(yīng)，除去溶劑，殘余物經(jīng)硅膠柱層析洗脫，收集產(chǎn)物。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的中介位為4-羧基丁基取代的二氫卟吩類化合物的制備方法，其特征在于所述步驟(I)中的4-甲氧羰基-I-戊醛和吡咯的物質(zhì)的量之比為I 1. 2 : 1。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的中介位為4-羧基丁基取代的二氫卟吩類化合物的制備方法，其特征在于所述步驟(I)中的Lewis酸可以是BF3 · Et20、丙酸或是蒙脫土 klO。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的中介位為4-羧基丁基取代的二氫卟吩類化合物的制備方法，其特征在于所述步驟(2)中的反應(yīng)溫度范圍為室溫至有機溶劑的回流溫度，有機溶劑為甲醇、乙醇或乙腈。
6.根據(jù)權(quán)利要求2所述的中介位為4-羧基丁基取代的二氫卟吩化合物的制備方法，其特征在于所述步驟(2)中水解反應(yīng)的堿具體為5% -30%氫氧化鈉或氫氧化鉀水溶液。
7.根據(jù)權(quán)利要求2所述的中介位為4-羧基丁基取代的二氫卟吩化合物的制備方法，其特征在于所述步驟(3)中的還原劑可以為對甲苯磺酰肼和吡啶，水合肼或硼烷。
8.根據(jù)權(quán)利要求2所述的中介位為4-羧基丁基取代的二氫卟吩化合物的制備方法，其特征在于所述步驟(3)中的洗脫液為石油醚、乙酸乙酯、二氯甲烷、甲醇的混合溶劑。
9.中介位為4-羧基丁基取代的二氫卟吩類化合物作為光敏劑主要用于治療腫瘤與鮮紅斑痣等疾病。
全文摘要
本發(fā)明涉及一個中介位為4-羧基丁基取代的二氫卟吩類化合物、其制備方法及在醫(yī)藥領(lǐng)域的應(yīng)用，其制備(1)以吡咯和5-甲氧羰基-1-戊醛為原料，合成重要的中間體5，10，15，20-四-(4-甲氧羰基丁基)-卟吩；(2)在有機溶劑介質(zhì)中，將5，10，15，20-四-(4-甲氧羰基丁基)-卟吩在堿性條件下進行水解，制得5，10，15，20-四-(4-羧基丁基)-卟吩；(3)5，10，15，20-四-(4-羧基丁基)-卟吩經(jīng)還原反應(yīng)，柱層析分離得到目標化合物；此化合物作為光敏劑主要用于治療腫瘤、鮮紅斑痣等疾病。
文檔編號A61P35/00GK102718769SQ20121023924
公開日2012年10月10日 申請日期2012年7月11日 優(yōu)先權(quán)日2012年7月11日
發(fā)明者嚴懿嘉, 葉穎, 陳志龍, 陳珍琰 申請人:上海先輝醫(yī)藥科技有限公司