專利名稱：一種含有米力農(nóng)的注射液及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于西藥制劑技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種含有米力農(nóng)的注射液及其制備方法。
背景技術(shù)：
米力農(nóng)(Milirinone)是1，6_ 二氫-2-甲基_6_氧-[3，4'-雙吡啶]-5-甲腈的通用名稱，系非洋地黃、非兒茶酚胺類強(qiáng)心藥，是氨力農(nóng)(Amrinone)的替代產(chǎn)品。實驗證明，米力農(nóng)通過選擇性地抑制心肌細(xì)胞內(nèi)的磷酸二酯酶III、增加細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷(C-AMP)，改變細(xì)胞內(nèi)外鈣的轉(zhuǎn)運，從而增加心肌收縮力。米力農(nóng)對血管平滑肌有直接的松馳作用，可降低心臟前、后負(fù)荷。米力農(nóng)可使充血性心力衰竭患者體循環(huán)血管阻力、肺循環(huán)血管阻力、肺動脈平均壓和肺毛細(xì)血管楔嵌壓顯著降低，心輸出量，心臟指數(shù)和每搏指數(shù)增加，但不增加心肌耗氧量。另外，米力農(nóng)能改善休克患者的血流動力學(xué)及全身的氧供、氧耗，尤其對急性心肌梗死誘發(fā)的心源性休克有一定療效，但對休克癥狀嚴(yán)重的患者卻無能為力。

發(fā)明內(nèi)容
鑒于現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明通過大量試驗進(jìn)行處方篩選研究，提供了一種含有米力農(nóng)和低劑量鹽酸胺碘酮的注射液。本發(fā)明的注射液能有效改善失血性休克癥狀，抑制缺氧狀態(tài)下無氧呼吸乳酸產(chǎn)生，具有很好的肝腎保護(hù)功能，明顯延長患者的存活時間。本發(fā)明的目的是這樣實現(xiàn)的一種含有米力農(nóng)的注射液，它還含有鹽酸胺碘酮和藥學(xué)上可接受的酸性物質(zhì)。本發(fā)明的目的還可以這樣實現(xiàn)優(yōu)選地，所述含有米力農(nóng)的注射液，其中米力農(nóng)與鹽酸胺碘酮的重量比為I 0. 5-2。優(yōu)選地，所述含有米力農(nóng)的注射液，其中藥學(xué)上可接受的酸性物質(zhì)選自如下的一種或多種=L-天冬氨酸、檸檬酸、鹽酸和磷酸。進(jìn)一步優(yōu)選地，所述含有米力農(nóng)的注射液，它含有米力農(nóng)lg/L，鹽酸胺碘酮0. 5-2g/L，所述藥學(xué)上可接受的酸性物質(zhì)將注射液的pH調(diào)節(jié)至3. 0-5. O。再進(jìn)一步優(yōu)選地，所述含有米力農(nóng)的注射液，由如下用量的組分組成米力農(nóng)Ig/L，鹽酸胺碘酮0.5-2g/L，氯化鈉0.8-1% 0% (w/v)，乙醇4-% 0% (v/v)，所述藥學(xué)上可接受的酸性物質(zhì)的用量為使注射液的pH=3. 0-5. 0，余量為注射用水。一種上述含有米力農(nóng)的注射液的制備方法，包含如下步驟(I)稱取鹽酸胺碘酮，加入乙醇中，攪拌至溶解，備用；(2)稱取米力農(nóng)，加入注射用水中，攪拌，以藥學(xué)上可接受的酸性物質(zhì)調(diào)節(jié)溶液pH值至3. 0-5. 0,繼續(xù)攪拌至全溶，加入氯化鈉，攪拌全溶，加入步驟(I)配制的溶液，補(bǔ)加注射用水至全量，混勻，0. 45 y m微孔濾膜過濾，灌裝，滅菌。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明涉及的米力農(nóng)注射液具有藥效更為顯著的優(yōu)點。根據(jù)實施例4的藥物對大鼠休克模型的影響試驗可以看出，大鼠累計失血量達(dá)總血量的40%后造成失血模型，與模型對照組比較，經(jīng)本發(fā)明的米力農(nóng)注射液治療后可以有效改善失血性休克癥狀(P < 0. 01)，抑制缺氧狀態(tài)下乳酸產(chǎn)生，具有很好的肝腎保護(hù)功能，明顯延長大鼠存活時間。另外，相比現(xiàn)有技術(shù)，本發(fā)明的米力農(nóng)注射液改善失血性休克癥狀的效果更顯著(P< 0.05或？ < 0.01)，獲得了預(yù)料不到的技術(shù)效果。
具體實施例方式以下通過實施例形式對本發(fā)明的上述內(nèi)容再作進(jìn)一步的詳細(xì)說明，但不應(yīng)將此理解為本發(fā)明上述主題的范圍僅限于以下的實施例，凡基于本發(fā)明上述內(nèi)容所實現(xiàn)的技術(shù)均屬于本發(fā)明的范圍。實施例I米力農(nóng)注射液的制備處方組成
米力農(nóng)Sg
Ife酸駿確I! Sg 鹽_S量
氯化鈉 g
ft射用水加龜總體積5L制備工藝(I)稱取鹽酸胺碘酮5g，加入250ml乙醇中，攪拌至溶解，備用；(2)稱取米力農(nóng)5g，加入3L的注射用水中，攪拌，以鹽酸溶液調(diào)節(jié)溶液pH值至4. 0，繼續(xù)攪拌至全溶，加入氯化鈉45克，攪拌全溶，加入步驟(I)配制的溶液,補(bǔ)加注射用水至5L，混勻，0. 45 um微孔濾膜過濾，灌裝1000瓶，滅菌。實施例2米力農(nóng)注射液的制備處方組成
米力農(nóng)Sg
Ifc酸胺鐵fl l IOg
ft 酸
M化鋪40g
乙醇400nl
注射⑴水加11急缽iiSL制備工藝(I)稱取鹽酸胺碘酮10g，加入400ml乙醇中，攪拌至溶解，備用；(2)稱取米力農(nóng)5g，加入3L的注射用水中，攪拌，以乳酸溶液調(diào)節(jié)溶液pH值至、4. O，繼續(xù)攪拌至全溶，加入氯化鈉40克，攪拌全溶，加入步驟(I)配制的溶液，補(bǔ)加注射用水至5L，混勻，0. 45 um微孔濾膜過濾，灌裝1000瓶，滅菌。實施例3米力農(nóng)注射液的制備處方組成
米力農(nóng)Bg
鹽酸胺鑛ft! 2. Sg
酸適K
-1,
乙醇2(M)ml
注射用水加龜總體積5L制備工藝(I)稱取鹽酸胺碘酮2. 5g，加入200ml乙醇中，攪拌至溶解，備用；
(2)稱取米力農(nóng)5g，加入3L的注射用水中，攪拌，以乳酸溶液調(diào)節(jié)溶液pH值至4. 0，繼續(xù)攪拌至全溶，加入氯化鈉45克，攪拌全溶，加入步驟(I)配制的溶液，補(bǔ)加注射用水至5L，混勻，0. 45Pm微孔濾膜過濾，灌裝1000瓶，滅菌。對比實施例I米力農(nóng)注射液的制備按照中國專利CN1679566A的實施例I公開的米力農(nóng)注射液處方工藝制備而得，米力農(nóng)濃度為lg/L。實施例4米力農(nóng)注射液對大鼠休克模型的影響休克是指由于心排量不足或周圍血流分布異常引起周圍組織的灌注量不足，不能維持生命需要的一種狀態(tài)，通常都有低血壓和少尿。休克可由低血容量、血管擴(kuò)張、心源性或這些因素綜合引起。休克的基礎(chǔ)損害是低血壓所致的各器官、組織灌注減少，于是由于O2的傳送或攝取不足，組織細(xì)胞不能維持有氧代謝的需要，而轉(zhuǎn)為無氧代謝，致使乳酸的產(chǎn)生和積聚增加。隨著休克的持續(xù)，臟器功能出現(xiàn)障礙，隨之以不可逆的細(xì)胞損害和死亡。本實施例通過動物實驗驗證了米力農(nóng)注射液能有效改善失血性休克癥狀，抑制缺氧狀態(tài)下乳酸產(chǎn)生，具有很好的肝腎保護(hù)功能，明顯延長大鼠存活時間。具體試驗操作如下取健康雄性大鼠40只，體重300 330g，大鼠試驗前禁食12小時，期間自由飲水。隨機(jī)分成4組假手術(shù)組、模型對照組、試驗A組、試驗B組，每組12只。采用戊巴比妥鈉35mg/kg腹腔注射分別麻醉各組大鼠后，將動物仰臥固定于手術(shù)臺上。手術(shù)部位剪去毛后用75%乙醇消毒，分離右頸動脈、左股動靜脈。右頸動脈插管通過壓力傳感器連接于BL-420E生物機(jī)能試驗系統(tǒng)監(jiān)測血壓，通過引導(dǎo)電極檢測II導(dǎo)聯(lián)心電圖記錄心率。左股動脈插管用于放血和采集血樣，左股靜脈插管用于回輸液。試驗過程中經(jīng)肛門置入測溫探頭檢測體溫，必要時應(yīng)用白熾燈照射，使大鼠體溫維持在35 37°C。試驗前各導(dǎo)管均用肝素溶液(2.5U/ml)沖洗以抗凝，不給予全身肝素抗凝。操作完畢后動物穩(wěn)定30分鐘，測各檢測指標(biāo)基礎(chǔ)值(血壓、心率、血乳酸、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)含量)。各組大鼠左股動脈插管用于放血，放血過程持續(xù)60min，采用雙階段放血方式，前40min 為梯度放血期。分別按 9. Oml/(kg IOmin)、6. Oml/(kg IOmin)、5. Oml/(kg IOmin)和]』!^/^!^*^)!^!!)的速率放血。本階段的累計失血量達(dá)總血量的40%，平均動脈壓(MAP)通常降至4. OkPa左右。后20min為血量調(diào)節(jié)期，大鼠失血40%后5 IOmin收縮壓可回升到8. OkPa，此時開始慢速放血，待MAP降至(4. 0±1. 7) kPa,即為放血終點，再維持該血壓30min，完成失血性休克模型的制備。模型制備完成后進(jìn)行恢復(fù)消毒縫合，然后再檢測上述各項指標(biāo)(血壓、心率、血乳酸、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)含量)。造模成功后，按如下方式給予各組大鼠相應(yīng)的受試物模型對照組靜脈滴注5%葡萄糖生理鹽水(50ml/kg)和全部失血；試驗A組靜脈滴注對比實施例I制備的米力農(nóng)注射液(劑量按8mg米力農(nóng)/kg體重)、5%葡萄糖生理鹽水(50ml/kg)和全部失血；試驗B組靜脈滴注本發(fā)明實施例I制備的米力農(nóng)注射液(劑量按8mg米力農(nóng)/kg體重)、5%葡萄糖生理鹽水(50ml/kg)和全部失血； 各組按上述劑量分別滴注相應(yīng)的復(fù)蘇液，按15分鐘勻速輸入。分別于靜脈滴注開始后0、15、30、60、120、180、240、360、480分鐘的MAP、心率，并分別于011、111、411、611、811取血0. 3ml檢測血乳酸、血清ALT、血清Cr,平均存活時間及死亡情況。大鼠累計失血量達(dá)總血量的40%，造成失血模型后，經(jīng)米力農(nóng)注射液治療，與模型對照組比較，給藥組可以有效改善失血性休克癥狀，抑制缺氧狀態(tài)下無氧呼吸乳酸產(chǎn)生，具有很好的肝腎保護(hù)功能，明顯延長大鼠存活時間。另外，相比試驗A組，試驗B組的改善失血性休克癥狀的效果更顯著，這說明本發(fā)明的米力農(nóng)注射液顯著優(yōu)于現(xiàn)有技術(shù)。具體參見表1_表5。表I 大鼠 MAP 變化(kPa n=10X±S)
權(quán)利要求
1.一種含有米力農(nóng)的注射液，其特征在于它還含有鹽酸胺碘酮和藥學(xué)上可接受的酸性物質(zhì)。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述含有米力農(nóng)的注射液，其特征在于米力農(nóng)與鹽酸胺碘酮的重量比為I :0. 5-2。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述含有米力農(nóng)的注射液，其特征在于所述藥學(xué)上可接受的酸性物質(zhì)選自如下的一種或多種=L-天冬氨酸、檸檬酸、鹽酸和磷酸。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3任一項所述含有米力農(nóng)的注射液，其特征在于含有米力農(nóng)lg/L，鹽酸胺碘酮O. 5-2g/L，所述藥學(xué)上可接受的酸性物質(zhì)將注射液的pH調(diào)節(jié)至3. 0-5. O。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述含有米力農(nóng)的注射液，其特征在于由如下用量的組分組成米力農(nóng)lg/L,鹽酸胺碘酮O. 5-2g/L,氯化鈉O. 8-1. 0% (w/v),乙醇4-10% (v/v),所述藥學(xué)上可接受的酸性物質(zhì)的用量為使注射液的pH=3. 0-5. 0，余量為注射用水。
6.一種根據(jù)權(quán)利要求5所述含有米力農(nóng)的注射液的制備方法，其特征在于包含如下步驟 (1)稱取鹽酸胺碘酮，加入乙醇中，攪拌至溶解，備用； (2)稱取米力農(nóng)，加入注射用水中，攪拌，以藥學(xué)上可接受的酸性物質(zhì)調(diào)節(jié)溶液pH值至3.0-5. O,繼續(xù)攪拌至全溶，加入氯化鈉,攪拌全溶,加入步驟(I)配制的溶液,補(bǔ)加注射用水至全量，混勻，O. 45 μ m微孔濾膜過濾，灌裝，滅菌。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種含有米力農(nóng)的注射液及其制備方法，該注射液它含有米力農(nóng)1g/L，鹽酸胺碘酮0.5-2g/L，氯化鈉0.8-1.0％(w/v)，乙醇4-10％(v/v)，所述藥學(xué)上可接受的酸性物質(zhì)的用量為使注射液的pH=3.0-5.0，余量為注射用水。本發(fā)明的注射液能有效改善失血性休克癥狀，抑制缺氧狀態(tài)下無氧呼吸乳酸產(chǎn)生，具有很好的肝腎保護(hù)功能，明顯延長患者的存活時間。
文檔編號A61K47/22GK102727431SQ201210240529
公開日2012年10月17日 申請日期2012年7月12日 優(yōu)先權(quán)日2012年7月12日
發(fā)明者梁波, 王寬起 申請人:南京正大天晴制藥有限公司