專利名稱：26位硫代或硒代螺甾皂苷，其合成方法及應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物合成領(lǐng)域，涉及一種硫代或硒代螺留皂苷及其化學(xué)合成方法和在抗腫瘤方面的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
螺留皂苷在植物中分布非常廣泛，其有多種生物活性抗腫瘤、抗病毒、抗菌、消炎活性以及刺激免疫的活性。薯蕷皂苷是最具代表性的螺留皂苷之一，現(xiàn)已成為最廣泛應(yīng)用于醫(yī)療的阜苷[Viviane, S. P. ; Alemandre, T. C. ; Taketa, G. G. J. Braz. Chem.Soc. 2002, 13, 135 - 139]。大量的實(shí)驗(yàn)表明螺甾皂苷的活性是由糖鏈和苷元共同決定 的，糖鏈的數(shù)目大小、糖基的類型、糖苷鍵的立體構(gòu)型、位置以及糖基上羥基的異構(gòu)化、取代等等都會(huì)對(duì)皂苷的活性產(chǎn)生重要影響。硫和硒作為氧的經(jīng)典生物電子等排體，經(jīng)常被用于先導(dǎo)化合物的結(jié)構(gòu)優(yōu)化，另外，有機(jī)硫和硒化合物因?yàn)槠淞己玫纳锘钚裕陙?lái)受到大家越來(lái)越多的重視[(a)楊占?xì)?，?chǎng)'\、生貴州師范大學(xué)學(xué)報(bào)，22, 104- 112; (b) Hu, C. ; Zhang, P. ; Li, Y.;Liu, B. Chemistry, 2002, 3, 162 - 166; (c) Govindasamy, Μ. ; ffolf-ffalther, Μ.;Helmut, S.; Chem. TPe κ. 2001, 101, 2125 - 2179]。盡管已有關(guān)于硫或硒取代的螺甾皂苷元化學(xué)合成的報(bào)道[(a) Uhle, F. C. ; J. Org. Chem. 1962, 27, 2797 - 2799; (b) Quan,
H.J. ; Koyanagi. J. ; Ohmorij K. ; Uesatoj S. ; Tsuchidoj T. ; Saitoj S. Eur. J.Med Chem. 2002, 37, 659 - 669]，但目前還沒(méi)有發(fā)現(xiàn)關(guān)于26-位硫代或砸代螺留皂苷的合成及其應(yīng)用的報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的之一是提供一種以偽螺旋留烷型皂苷元和馬鈴薯三糖為原料合成的26位硫代或硒代螺留皂苷。本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供上述硫代或硒代螺留皂苷的化學(xué)合成方法，以及其在抗腫瘤方面的應(yīng)用。本發(fā)明的26位硫代或硒代螺留皂苷結(jié)構(gòu)如下所示
權(quán)利要求
1.26位硫代或硒代螺留皂苷，其特征在于其結(jié)構(gòu)通式如下所示A JCtV^
2.如權(quán)利要求I所述的螺留皂苷，其特征在于所述的?；鶠镃2-C6的直鏈或支鏈脂肪族酰基或C6 - C10的芳香?；?br> 3.如權(quán)利要求I所述的螺留皂苷，其特征在于所述的烷基為甲基、乙基、正丙基或異丙基。
4.如權(quán)利要求I所述26位硫代或硒代螺留皂苷的合成方法，其特征在于該方法包括如下步驟 (1)26位硫代或硒代偽螺留皂苷元的合成 在溶劑中或相轉(zhuǎn)移催化劑存在下，偽螺留皂苷元的26位對(duì)甲苯磺酸酯與硫或硒的親核試劑在0 - 150°C條件下反應(yīng)I - 10小時(shí)，得到對(duì)應(yīng)的硫或硒取代產(chǎn)物；其中，對(duì)甲苯磺酸酯與親核試劑的摩爾比為I: (I. 0 - 5. 0);所述的親核試劑是KSC0CH3、Na2S2, Li2S2,Cs2S2^K2S2 中的一種或 KSeCOCH3、Na2Se2、Li2Se2、Cs2Se2、K2Se2 中的一種；所述的相轉(zhuǎn)移催化劑是四丁基溴化銨、四丁基碘化銨、四丁基硫酸氫銨、聚乙二醇-400中的一種； (2)26位硫代或硒代螺留皂苷元的制備 在溶劑中和0 - 150°C下，26位硫代或硒代偽螺留皂苷元與堿，或者與還原劑反應(yīng)后，再與酸反應(yīng)0.1 - 10小時(shí)得到26位硫代或硒代螺留皂苷元；26位硫代或硒代偽螺留皂苷元與堿或還原劑的摩爾比為I. 0: (2. 0 - 20.0):(2.0 - 5. 0);所述的堿是有機(jī)堿或無(wú)機(jī)堿；酸是有機(jī)酸或無(wú)機(jī)酸； (3)馬鈴薯三糖給體的制備 在有機(jī)溶劑中和脫水劑的存在下，在-78 - 40°C，以路易斯酸或質(zhì)子酸為促進(jìn)劑，3，6- 二-氧-苯甲酰-P -D-葡萄糖硫苷與?；⒐杌Ｗo(hù)的鼠李糖三氯亞胺酯給體反應(yīng)I -10小時(shí)，得到馬鈴薯三糖硫苷，然后經(jīng)水解、與三氯乙腈反應(yīng)轉(zhuǎn)化為三糖三氯亞胺酯給體；3，6- 二-氧-苯甲酰-D-葡萄糖硫苷與鼠李糖給體以及促進(jìn)劑的摩爾比為I. 0: (I. 0-5.0) :(0.05 - 0.5) ;3，6_ 二-氧-苯甲酸-0-D-匍萄糖硫昔與脫水劑的重量比是I.0: (3. 0 - 10. 0)；(4)3位糖基的引入 在有機(jī)溶劑中和脫水劑的存在下，在-78 - 40°C，以路易斯酸或質(zhì)子酸為促進(jìn)劑，26位硫代或硒代螺留皂苷元與酰基、硅基保護(hù)的糖基給體反應(yīng)I - 10小時(shí)，在其3位OH引入全保護(hù)的馬鈴薯三糖，得到a或/和P兩種構(gòu)型的全保護(hù)的螺留皂苷；其中，26位硫代或硒代螺甾皂苷元與糖基給體以及促進(jìn)劑的摩爾比為1.0: (1.0 - 5.0):(0.05 - 0.5) ;26位硫代或硒代螺留皂苷元與脫水劑的重量比I. 0: (3. 0 - 10. 0)； (5)26位硫代或硒代螺留皂苷的合成 在溶劑中、-20 - 60°C, a或/和P兩種構(gòu)型的全保護(hù)的螺甾皂苷分別與堿反應(yīng)10-60小時(shí)，脫去所有保護(hù)基得a或/和P兩種構(gòu)型的26位硫代或硒代螺留皂苷；所述的 堿是無(wú)機(jī)或有機(jī)堿；所述的全保護(hù)的螺甾皂苷與堿摩爾比為I. 0: (0. 2 - 20)； 上述的溶劑是有機(jī)溶劑、水或它們的混合物； 上述的有機(jī)溶劑是C1 - C6的齒代經(jīng)、1，4 - 二氧六環(huán)、C1 - C6的燒基醇、乙醚、乙臆、·2，2，2-三甲基乙腈、四氫呋喃、N，N- 二甲基甲酰胺、N，N- 二甲基乙酰胺、六甲基磷酰胺、甲苯、苯中的一種或它們的混合物； 所述的脫水劑是3 A、4 A、5 A分子篩或酸洗的3 A分子篩或無(wú)水硫酸鈉、無(wú)水硫酸鈣、無(wú)水硫酸銅、無(wú)水硫酸鎂中的一種或者它們的混合物； 上述的無(wú)機(jī)堿指一價(jià)金屬的氫氧化物、氫化物或碳酸鹽；有機(jī)堿是叔丁醇鉀、叔丁醇鈉、叔丁基鋰、甲醇鈉、乙醇鈉或甲氧基鎂； 上述的無(wú)機(jī)酸是HCl或H2SO4 ;有機(jī)酸是乙酸或甲酸。
5.如權(quán)利要求4所述的合成方法，其特征在于所述的偽螺留苷元是偽薯蕷皂苷元[A5，Y = H, H，25 0 )];偽雅姆皂苷元[A5，Y = H, H，25(5)];偽替告皂苷元[5 a-H，Y = H, H，25 0 )];偽新替告皂苷元[5 a-H，Y = H, H，25 (5)];偽?？略碥赵猍5 a-H，Y=O，25 0 )];偽新海柯皂苷元[5 a-H，Y = O, 25(5)];偽菝契皂苷元[5 P-H，Y = H, H，·25 0 )];偽知母皂苷元[5 3 H，Y = H, H，25(5)];偽波托皂苷元[A5，Y = O, 25(7 )]；偽新波托皂苷元[A 5，Y = O, 25(5)];偽異齊亞帕皂苷元[A5，Y = P - OH, a -H,·25 (S)]中的一種。
6.如權(quán)利要求4所述的合成方法，其特征在于所述的還原劑是鋅/醋酸溶液或銦/醋酸或銦/氯化銨水溶液。
7.如權(quán)利要求4所述的合成方法，其特征在于所述的路易斯酸是三烷基硅基三氟甲磺酸酯、三氟化硼乙醚、三氟甲磺酸銀、三氟甲磺酸銅、三氟甲磺酸鋅、三氟甲磺酸鈧、三氟甲磺酸鑭、三氟甲磺酸鐿、三氟甲磺酸銦、三氟甲磺酸、高氯酸、四氟硼酸、四(五氟代苯基)硼酸或二(三氟甲磺酰)亞胺中的一種。
8.如權(quán)利要求4所述的合成方法，其特征在于所述?；荂2- C8脂肪酰基或C6 - C10芳香?；?br> 9.如權(quán)利要求4所述的合成方法，其特征在于所述三烷基硅基為C1- C6三烷基硅基。
10.如權(quán)利要求I所述26位硫代或硒代螺留皂苷在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種26位硫代或硒代螺甾皂苷及其化學(xué)合成方法，該方法包括如下步驟(1)偽螺甾皂苷元的26位磺酸酯與硫或硒的親核試劑反應(yīng)，得到26位S或Se取代產(chǎn)物；(2)再與堿，或者還原劑及酸反應(yīng)得到26位硫代或硒代螺甾皂苷元；(3)繼續(xù)與?；?、硅基保護(hù)的鼠李糖三氯亞胺酯給體反應(yīng)，得到馬鈴薯三糖硫苷，然后經(jīng)水解、與三氯乙腈反應(yīng)轉(zhuǎn)化為馬鈴薯三糖的三氯亞胺酯給體；(4)再與?；?、烷基以及硅基保護(hù)的糖基給體反應(yīng)，在其3位OH引入全保護(hù)的馬鈴薯三糖，得到α、β兩種構(gòu)型的全保護(hù)的26位硫代或硒代的螺甾皂苷；(5)脫去所有保護(hù)基得26位硫代或硒代螺甾皂苷。該類化合物具有較強(qiáng)的抗腫瘤活性，可用于抗腫瘤藥物的制備。
文檔編號(hào)A61P35/00GK102731610SQ20121024155
公開(kāi)日2012年10月17日 申請(qǐng)日期2012年7月12日 優(yōu)先權(quán)日2012年7月12日
發(fā)明者李明, 王鵬, 陳朋偉 申請(qǐng)人:中國(guó)海洋大學(xué)