專利名稱：復(fù)方甘草口服溶液制備工藝的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種祛痰鎮(zhèn)咳藥物復(fù)方甘草口服溶液的制備工藝。
背景技術(shù)：
復(fù)方甘草口服溶液的來(lái)源本品原名為復(fù)方甘草合劑，我公司于1963年8月首次被批準(zhǔn)生產(chǎn)。2004年5月25日國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局針對(duì)復(fù)方甘草合劑中含酒石酸銻鉀的問(wèn)題做出如下通知“復(fù)方甘草合劑處方中含‘酒石酸銻鉀’。鑒于酒石酸銻鉀的毒性問(wèn)題，上世紀(jì)90年代初酒石酸銻鉀被取消了藥用規(guī)格，同時(shí)《中國(guó)藥典》1995年版已刪除了該品種。為此，1999年我局藥品安全監(jiān)管司組織開展了對(duì)復(fù)方甘草合劑的再評(píng)價(jià)工作。根據(jù)再評(píng)價(jià)結(jié)果，將復(fù)方甘草合劑更名為“復(fù)方甘草口服溶液”。由于原標(biāo)準(zhǔn)中酒石酸銻鉀有腐蝕性，對(duì)皮膚和粘膜有刺激性，重者可發(fā)生心臟和肝臟的毒性反應(yīng)，甚至引起死亡；可有惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、頭痛、頭昏等；漏于血管之夕卜，可引起組織壞死；肝、腎疾病、活動(dòng)性結(jié)核、急性傳染病、發(fā)熱性疾病、血吸蟲病伴有黃疸等忌用；孕婦及哺乳期婦女禁用；急性血吸蟲病應(yīng)在退熱后應(yīng)用；反應(yīng)較重時(shí)應(yīng)減量或停藥等不良反應(yīng)及禁忌，故新標(biāo)準(zhǔn)用鎮(zhèn)咳藥愈創(chuàng)木酚甘油醚代替酒石酸銻鉀。此外，新公布標(biāo)準(zhǔn)對(duì)嗎啡和甘草次酸進(jìn)行定性鑒別，對(duì)嗎啡和愈創(chuàng)木酚甘油醚進(jìn)行定量鑒別，并將復(fù)方甘草合劑更名為復(fù)方甘草口服溶液。此后，一些醫(yī)院及藥檢所對(duì)復(fù)方甘草口服溶液中甘草酸 進(jìn)行定量研究，最終國(guó)家2010年版藥典標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定了復(fù)方甘草口服溶液中嗎啡、愈創(chuàng)木酚甘油醚及甘草酸的定性和定量鑒別。復(fù)方甘草口服溶液歷史悠久，全國(guó)生產(chǎn)復(fù)方甘草口服溶液的廠家有37家之多，復(fù)方甘草口服溶液年銷量在5000萬(wàn)瓶以上，可見其祛痰鎮(zhèn)咳效果良好，得到了廣大人民群眾的認(rèn)可，故研究復(fù)方甘草口服溶液工藝，提高產(chǎn)品質(zhì)量是很有意義的。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種復(fù)方甘草口服溶液制備工藝，通過(guò)對(duì)復(fù)方甘草口服溶液中所用源頭藥材甘草提取工藝的優(yōu)化、原料甘草流浸膏工藝的改進(jìn)及復(fù)方甘草口服溶液穩(wěn)定性條件優(yōu)選控制，提高產(chǎn)品的質(zhì)量及穩(wěn)定性，達(dá)到療效的提高。本發(fā)明采用的技術(shù)方案是采用正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)對(duì)復(fù)方甘草口服溶液中甘草提取工藝優(yōu)化及甘草流浸膏工藝的改進(jìn)以及復(fù)方甘草口服溶液成品穩(wěn)定性優(yōu)化，藥品質(zhì)量得到了很大提聞。本發(fā)明所述的復(fù)方甘草口服溶液制備工藝，其具體步驟包括如下(I)甘草流浸膏的制備取甘草飲片適量，粉碎成粗粉,加8倍量水煎煮4次，每次2小時(shí)，濃縮至適量，加體積分?jǐn)?shù)為85%的乙醇調(diào)甘草濃縮液的含醇至體積分?jǐn)?shù)為65%，加入含量為25wt% 28wt%的濃氨溶液調(diào)PH值至8. 5，靜置I周，用體積分?jǐn)?shù)為65%乙醇醇沉3次，濾過(guò)，濾液回收乙醇，測(cè)定甘草酸含量，根據(jù)檢測(cè)結(jié)果調(diào)溶液PH值為8. 5，含醇至體積分?jǐn)?shù)為25%，制得甘草流浸膏，備用；(2)稱量、配料按批生產(chǎn)指令領(lǐng)取樟腦、阿片酊、八角茴香油、乙醇、步驟(I)制得的甘草流浸膏、甘油、愈創(chuàng)甘油醚、濃氨溶液、苯甲酸、亞硫酸鈉，備用；(3)配制復(fù)方樟腦酊的配制配制體積分?jǐn)?shù)為56%的乙醇，將稱量好的苯甲酸、樟腦、八角茴香油加入配藥罐中，然后加入上述配制的體積分?jǐn)?shù)為56%的乙醇，攪拌15分鐘使上述固體物溶解，再緩緩加入稱量好的阿片酊，邊加邊攪拌，最后再用體積分?jǐn)?shù)為56%的乙醇定容至所需量，攪拌30分鐘，120目濾過(guò)，即得復(fù)方樟腦酊備用；復(fù)方甘草口服溶液的配制取配方量的愈創(chuàng)甘油醚，加熱水溶解備用；取亞硫酸鈉，加純化水使其溶解備用；將稱量好的步驟(I)制得的甘草流浸膏、甘油加入配藥罐中，攪拌混勻，加入純化水稀釋后，依次緩緩加入上述配制的亞硫酸鈉溶液、愈創(chuàng)甘油醚的水溶液、步驟(3)制得的復(fù)方樟腦酊溶液，邊加邊攪拌，然后加入純化水至所需配制量的以體積分?jǐn)?shù)計(jì)為98%時(shí)，用含量為25wt% 28wt%的濃氨溶液調(diào)溶液pH值為8. 00 8. 20，邊加邊攪拌，然后加純化水定容至所需配制量，攪拌30分鐘，送檢；(4)灌裝檢驗(yàn)合格后，灌裝并包裝成成品。I)上述步驟(I)甘草流浸膏的制備取甘草飲片6kg，粉碎成粗粉，加8倍量水煎煮4次，每次2小時(shí)，濃縮后，加體積分?jǐn)?shù)為85%的乙醇調(diào)甘草濃縮液的含醇至體積分?jǐn)?shù)為65%，加入含量為26wt%的濃氨溶液調(diào)pH值至8. 5，靜置I周，用體積分?jǐn)?shù)為65%乙醇醇沉3次,濾過(guò),濾液回收乙醇,測(cè)定甘草酸含量,根據(jù)檢測(cè)結(jié)果調(diào)溶液pH值為8. 5，含醇至體積分?jǐn)?shù)為25%，制得甘草流浸膏130L，備用；2)復(fù)方樟腦酊的配制配制體積分?jǐn)?shù)為56%的乙醇175L，將稱量好的0. 9kg苯甲酸、0. 54kg樟腦、0. 54L八角茴香油加入配藥罐中，然后加A 162L體積分?jǐn)?shù)為56%的乙醇，攪拌15分鐘使上述配藥罐中的固體物溶解，再緩緩加入9L阿片酊，邊加邊攪拌，最后再用體積分?jǐn)?shù)為56%的乙醇定容至180L，攪拌30分鐘，120目濾過(guò)，即得復(fù)方樟腦酊備用；3)復(fù)方甘草口服溶液的配制取稱量好的5kg愈創(chuàng)甘油醚，加熱水100L溶解備用；取稱量好的0. 5kg的亞硫酸鈉,加純化水溶解備用；將稱量好上述步驟
I)制得的120L的甘草流浸膏、120L的甘油加入配藥罐中，攪拌混勻，加入純化水500L，稀釋后，依次緩緩加入上述制備的亞硫酸鈉溶液、愈創(chuàng)甘油醚的水溶液和上述步驟2)制得的復(fù)方樟腦酊溶液，邊加邊攪拌，然后加入純化水至體積為980L時(shí)，用含量為26wt%的濃氨溶液調(diào)溶液PH值為8. 15，邊加邊攪拌，然后加純化水定容至1000L。本發(fā)明的有益效果為本發(fā)明復(fù)方甘草口服溶液制備工藝有二個(gè)創(chuàng)新點(diǎn)創(chuàng)新點(diǎn)一對(duì)處方中用量較大的中藥甘草從源頭進(jìn)行質(zhì)量控制，保證該原料的質(zhì)量。采用正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)對(duì)甘草的提取方法進(jìn)行優(yōu)化，并對(duì)甘草流浸膏制備工藝進(jìn)行改進(jìn)。改進(jìn)此工藝原因有二個(gè)一、《中國(guó)藥典》收載的方法用甘草飲片提取，甘草酸的產(chǎn)量低，浪費(fèi)大，而本發(fā)明用甘草粗粉提取，則甘草酸的得率高，成本低；且省去了制成甘草浸膏這一中間步驟，節(jié)省了資源，減少了中間過(guò)程中有效成分的流失。二、原工藝生產(chǎn)制得的甘草流浸膏成品的PH值下降快，沉降物多，甚至發(fā)生酸敗現(xiàn)象，造成產(chǎn)品退貨、返工情況經(jīng)常發(fā)生。根據(jù)留樣觀察結(jié)果，產(chǎn)品的PH值、沉降物的析出量與甘草酸的含量存在一定的聯(lián)系，故改進(jìn)工藝的主要考慮點(diǎn)在于中間產(chǎn)品的PH值的穩(wěn)控，有利于甘草酸含量穩(wěn)定，提高甘草流浸膏成品穩(wěn)定。創(chuàng)新點(diǎn)二 對(duì)成品中另一主要成分嗎啡進(jìn)行質(zhì)量控制。優(yōu)選嗎啡穩(wěn)定性條件的原因有兩個(gè)一、嗎啡能抑制咳嗽中樞，產(chǎn)生鎮(zhèn)咳作用，是復(fù)方甘草口服溶液的主要成分之一，它的變化是影響復(fù)方甘草口服溶液穩(wěn)定性的主要因素。二、嗎啡分子結(jié)構(gòu)中具有羥基，屬于酚類藥物，極易被氧化，加入抗氧劑可保護(hù)藥物免遭氧化；高能量的光線下可誘發(fā)嗎啡的變色，即嗎啡性質(zhì)不太穩(wěn)定。


圖I為原甘草流浸膏制備工藝流程圖。圖2為本發(fā)明甘草流浸膏制備工藝的流程圖。
具體實(shí)施例方式下列結(jié)合附圖和實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)說(shuō)明 本發(fā)明復(fù)方甘草口服溶液制備工藝有二個(gè)創(chuàng)新點(diǎn)創(chuàng)新點(diǎn)一對(duì)處方中用量較大的中藥甘草從源頭進(jìn)行質(zhì)量控制，保證該原料的質(zhì)量。采用正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)對(duì)甘草的提取方法進(jìn)行優(yōu)化，并對(duì)甘草流浸膏制備工藝進(jìn)行改進(jìn)。改進(jìn)此工藝原因有二個(gè)一、《中國(guó)藥典》收載的方法用甘草飲片提取，甘草酸的產(chǎn)量低，浪費(fèi)大，而本發(fā)明用甘草粗粉提取，則甘草酸的得率高，成本低；且省去了制成甘草浸膏這一中間步驟，節(jié)省了資源，減少了中間過(guò)程中有效成分的流失。二、原工藝生產(chǎn)制得的甘草流浸膏成品的PH值下降快，沉降物多，甚至發(fā)生酸敗現(xiàn)象，造成產(chǎn)品退貨、返工情況經(jīng)常發(fā)生。根據(jù)留樣觀察結(jié)果，產(chǎn)品的PH值、沉降物的析出量與甘草酸的含量存在一定的聯(lián)系，故改進(jìn)工藝的主要考慮點(diǎn)在于中間產(chǎn)品的PH值的穩(wěn)控，有利于甘草酸含量穩(wěn)定，提高甘草流浸膏成品穩(wěn)定。具體改進(jìn)及研究如下一、甘草的提取以正交試驗(yàn)法探討提取甘草酸的最佳方法，比較了用甘草粗飲片、飲片、粗粉三種方法提取甘草酸的得率，每個(gè)因素選擇三個(gè)水平進(jìn)行試驗(yàn).因素水平見表I :I、材料及試驗(yàn)方法I. I材料甘草Radix OlycyrrMza (產(chǎn)地,甘肅)，安徽省世茂醫(yī)藥有限公司。試劑氨水(含量為25wt% 28wt%)(湖南爾康制藥有限公司)，乙醇(體積分?jǐn)?shù)為95%)(湖南爾康制藥有限公司)均為藥用輔料。1.2試驗(yàn)方法采用正交試驗(yàn)法優(yōu)選最佳提取工藝。取等量50g的甘草9份，根據(jù)因素水平表選擇L9(34)正交表，分別進(jìn)行粗粉、飲片、原藥材提取，提取時(shí)間為2小時(shí)，提取液在同樣條件下減壓濃縮并真空干燥，分別稱取膏重量。照《中國(guó)藥典》一部方法，測(cè)定甘
草酸量。
表I甘草提取的因素水平

權(quán)利要求
1.一種復(fù)方甘草口服溶液制備工藝，包括如下步驟 (1)甘草流浸膏的制備 取甘草飲片適量，粉碎成粗粉，加8倍量水煎煮4次，每次2小時(shí)，濃縮至適量，加體積分?jǐn)?shù)為85%的乙醇調(diào)甘草濃縮液的含醇至體積分?jǐn)?shù)為65%，加入含量為25wt% 28wt%的濃氨溶液調(diào)PH值至8. 5，靜置I周，用體積分?jǐn)?shù)為65%乙醇醇沉3次，濾過(guò)，濾液回收乙醇，測(cè)定甘草酸含量，根據(jù)檢測(cè)結(jié)果調(diào)溶液PH值為8. 5，含醇至體積分?jǐn)?shù)為25%，制得甘草流浸膏，備用； (2)稱量、配料 按批生產(chǎn)指令領(lǐng)取樟腦、阿片酊、八角茴香油、乙醇、步驟(I)制得的甘草流浸膏、甘油、愈創(chuàng)甘油醚、濃氨溶液、苯甲酸、亞硫酸鈉，備用； (3)配制 復(fù)方樟腦酊的配制 配制體積分?jǐn)?shù)為56%的乙醇，將稱量好的苯甲酸、樟腦、八角茴香油加入配藥罐中，然后加入上述配制的體積分?jǐn)?shù)為56%的乙醇，攪拌15分鐘使上述固體物溶解，再緩緩加入稱量好的阿片酊，邊加邊攪拌，最后再用體積分?jǐn)?shù)為56%的乙醇定容至所需量，攪拌30分鐘，120目濾過(guò)，即得復(fù)方樟腦酊備用； 復(fù)方甘草口服溶液的配制 取配方量的愈創(chuàng)甘油醚，加熱水溶解備用；取亞硫酸鈉，加純化水使其溶解備用；將稱量好的步驟(I)制得的甘草流浸膏、甘油加入配藥罐中，攪拌混勻，加入純化水稀釋后，依次緩緩加入上述配制的亞硫酸鈉溶液、愈創(chuàng)甘油醚的水溶液、步驟(3)制得的復(fù)方樟腦酊溶液，邊加邊攪拌，然后加入純化水至所需配制量的以體積分?jǐn)?shù)計(jì)為98%時(shí)，用含量為25wt% 28wt%的濃氨溶液調(diào)溶液pH值為8. 00 8. 20，邊加邊攪拌，然后加純化水定容至所需配制量，攪拌30分鐘，送檢； (4)灌裝 檢驗(yàn)合格后，灌裝并包裝成成品。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的復(fù)方甘草口服溶液制備工藝，其特征在于1)上述步驟(I)甘草流浸膏的制備取甘草飲片6kg，粉碎成粗粉，加8倍量水煎煮4次，每次2小時(shí)，濃縮后，加體積分?jǐn)?shù)為85%的乙醇調(diào)甘草濃縮液的含醇至體積分?jǐn)?shù)為65%，加入含量為26wt%的濃氨溶液調(diào)PH值至8. 5，靜置I周，用體積分?jǐn)?shù)為65%乙醇醇沉3次，濾過(guò)，濾液回收乙醇，測(cè)定甘草酸含量，根據(jù)檢測(cè)結(jié)果調(diào)溶液PH值為8. 5，含醇至體積分?jǐn)?shù)為25%，制得甘草流浸膏130L，備用；2)復(fù)方樟腦酊的配制配制體積分?jǐn)?shù)為56%的乙醇175L，將稱量好的0. 9kg苯甲酸、0. 54kg樟腦、0. 54L八角茴香油加入配藥罐中，然后加入162L體積分?jǐn)?shù)為56%的乙醇，攪拌15分鐘使上述配藥罐中的固體物溶解，再緩緩加入9L阿片酊，邊加邊攪拌，最后再用體積分?jǐn)?shù)為56%的乙醇定容至180L，攪拌30分鐘，120目濾過(guò)，即得復(fù)方樟腦酊備用；3)復(fù)方甘草口服溶液的配制取稱量好的5kg愈創(chuàng)甘油醚，加熱水100L溶解備用；取稱量好的0. 5kg的亞硫酸鈉，加純化水溶解備用；將稱量好上述步驟I)制得的120L的甘草流浸膏、120L的甘油加入配藥罐中，攪拌混勻，加入純化水500L，稀釋后，依次緩緩加入上述制備的亞硫酸鈉溶液、愈創(chuàng)甘油醚的水溶液和上述步驟2)制得的復(fù)方樟腦酊溶液，邊加邊攪拌，然后加入純化水至體積為980L時(shí)，用含量為26wt%的濃氨溶液調(diào)溶液pH值為8. 15，邊加邊攪拌，然后加純化水 定容至1000L。
全文摘要
本發(fā)明公開一種復(fù)方甘草口服溶液制備工藝，包括如下步驟制pH值為8.5、含醇為體積分?jǐn)?shù)為25%、甘草酸含量符合規(guī)定的甘草流浸膏；領(lǐng)取樟腦、阿片酊、八角茴香油、乙醇、甘草流浸膏、甘油、愈創(chuàng)甘油醚、濃氨溶液、苯甲酸、亞硫酸鈉；配制復(fù)方樟腦酊，備用；復(fù)方甘草口服溶液的配制，將稱量好的甘草流浸膏、甘油加入配藥罐中，攪拌混勻，加入純化水稀釋后，依次緩緩加入亞硫酸鈉溶液、愈創(chuàng)甘油醚的水溶液、復(fù)方樟腦酊溶液，邊加邊攪拌，加入純化水至所需配制量的98%時(shí)，用濃氨溶液調(diào)pH值為8.00～8.20，邊加邊攪拌，然后加純化水定容至所需配制量，檢驗(yàn)合格后，灌裝并包裝成成品。因而能提高產(chǎn)品的質(zhì)量及穩(wěn)定性，達(dá)到療效的提高。
文檔編號(hào)A61P11/00GK102743443SQ20121024351
公開日2012年10月24日 申請(qǐng)日期2012年7月13日 優(yōu)先權(quán)日2012年7月13日
發(fā)明者徐燕和, 徐章文, 林祥鍵, 連紅, 鄭施波, 項(xiàng)慶陽(yáng) 申請(qǐng)人:福州海王金象中藥制藥有限公司