專利名稱：對乙酰氨基酚泡騰顆粒及其鑒別方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物制劑領(lǐng)域，具體涉及一種對乙酰氨基酚泡騰顆粒及其鑒別方法。
背景技術(shù)：
感冒是由很多不同類型的病毒引起的上呼吸道粘膜感染，其主要癥狀為鼻塞、打噴嚏、干咳、輕微咽喉痛及發(fā)熱等，系統(tǒng)癥狀有周身不適、頭痛和肌痛等。采用對癥治療促使感冒的諸多癥狀緩解。由于還沒有一種藥物能夠同時(shí)緩解并存的諸多癥狀，因此有各種復(fù)方制劑陸續(xù)上市。這些復(fù)方制劑選用不同療效的藥物組成復(fù)方用于緩解同時(shí)存在的不同癥狀。如病人存在多種癥狀，特別是在感冒初期，則對癥應(yīng)用適宜的復(fù)方制劑比用幾種單項(xiàng)藥物更為合適，有時(shí)也更為經(jīng)濟(jì)。對乙酰氨基酚為乙酰苯胺類鎮(zhèn)痛解熱藥物。通過抑制環(huán)氧化酶，提高痛閾產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用，選擇性抑制下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞前列腺素的合成，導(dǎo)致外周血管擴(kuò)展、出汗而達(dá)到解熱作用，其解熱作用強(qiáng)度與阿司匹林相當(dāng)，但不會產(chǎn)生與阿司匹林及含阿司匹林產(chǎn)品有關(guān)的副作用。通過抑制前列腺素等的合成和釋放，提高痛閾而起到鎮(zhèn)痛作用，屬于外周性鎮(zhèn)痛藥，作用較阿司匹林弱，僅對輕、中度疼痛有效。無明顯抗炎作用。對乙酰氨基酚多與其他藥物制成復(fù)方制劑使用，如中國專利ZL200810114574.6中公開了一種對乙酰氨基酚、偽麻黃堿和右美沙芬的復(fù)方緩釋制劑，該方法采用一部分活性成分包于片芯或是丸芯，剩余的包于包衣，組成釋放系統(tǒng)，經(jīng)過常規(guī)制備成常用的緩釋制齊U。中國專利ZL200810113698. 2中公開了一種對乙酰氨基酚、偽麻黃堿的復(fù)方緩釋制劑，該方法采用一部分活性成分包于片芯或是丸芯，剩余的包于包衣，組成釋放系統(tǒng)，經(jīng)過常規(guī)制備成常用的緩釋制劑。中國專利ZL200410081361.X中公開了一種小兒氨咖黃敏泡騰顆粒，由原料藥和輔料制成，原料藥用量比例為對乙酰氨基酚125，咖啡因7. 5，馬來酸氯苯那敏0. 5，人工牛黃5 ;藥物混合物與輔料的質(zhì)量配比為藥物混合物10% 80%，輔料20% 90%;該泡騰顆粒具有溶解快、口感較好、小兒易于接受等優(yōu)點(diǎn)，用于治療小兒感冒；其中，酸性輔料和堿性輔料的質(zhì)量比為I : I I. 5;該顆粒劑的輔料僅適用于對乙酰氨基酚、咖啡因、馬來酸氯苯那敏和人工牛黃特定組成的藥物混合物，用于其他藥物時(shí)所得的藥物制劑的性能具有未知性。中國專利ZL 200610048659. x 一種中藥的新劑型，既有泡騰片特征、又有分散劑特征的藥物新劑型；所述的泡騰分散片中各組分的重量百分比為藥物5 60 %、泡騰劑3 30 %、崩解劑3 30 %、親水性藥用輔料3 30 %、矯味劑I 5 %;該泡騰分散片是一種遇水可產(chǎn)生氣體，并迅速崩解，且分散均勻的片劑，同時(shí)伴有氣泡產(chǎn)生，加速其崩解的新藥物劑型；這種劑型載藥量較大，有利于提高藥物的分散均勻性、溶出度和生物利用度，并具有易于口服，用藥量小等特點(diǎn)，能充分發(fā)揮藥物的療效，滿足廣大患者的用藥需求；其中，泡騰劑由酸劑和堿劑組成，酸劑和堿劑的質(zhì)量比為0.8 I. 4，但其實(shí)施例I 4中列舉的單一酸劑和單一堿劑質(zhì)量比為I : I. 2 I. 33。另外，盡管以上兩種泡騰劑有諸多好的方面，但也存在一些不足泡騰劑中的酸劑和堿劑不能同時(shí)與藥物及其它輔料混合，需分開分步混合，制備方法繁瑣，不利于規(guī)?；a(chǎn)操作，且制劑釋放藥物慢，未能很好的發(fā)揮藥物的療效。現(xiàn)有的對乙酰氨基酚的鑒別方法主要為中國藥典上公開的方法，具體為(1)本品的水溶液加三氯化鐵試液，即顯藍(lán)紫色。(2)取本品約0. lg，加稀鹽酸5ml，置水浴中加熱40分鐘，放冷；取0. 5ml，滴加亞硝酸鈉試液5滴，搖勻，用水3ml稀釋后，加堿性P -萘酚試液2ml，振搖，即顯紅色。(3)本品的紅外光吸收圖譜應(yīng)與對照的圖譜(光譜集131圖)一 致。中國藥典上公開的對乙酰氨基酚泡騰片中對乙酰氨基酚的鑒別方法為(I)取本品的細(xì)粉適量(約相當(dāng)于對乙酰氨基酚0. 5g)，用乙醇20ml，分次研磨使對乙酰氨基酚溶解，濾過，合并濾液，蒸干，殘?jiān)諏σ阴０被禹?xiàng)下的鑒別(2)項(xiàng)試驗(yàn)，顯相同的反應(yīng)。(2)在含量測定項(xiàng)下記錄的色譜圖中，供試品溶液主峰的保留時(shí)間應(yīng)與對照品溶液主峰的保留時(shí)間一致。中國藥典上公開的對乙酰氨基酚顆粒中對乙酰氨基酚的鑒別方法為取本品適量(約相當(dāng)于對乙酰氨基酚0. 5g)，用乙醇20ml，分次研磨使對乙酰氨基酚溶解，濾過，合并濾液，蒸干，殘?jiān)諏σ阴０被禹?xiàng)下的鑒別(I)、(2)項(xiàng)試驗(yàn)，顯相同的反應(yīng)?！吨腥A人民共和國衛(wèi)生部部標(biāo)準(zhǔn)》對對乙酰氨基酚泡騰顆粒劑鑒別有如下要求取本品(對乙酰氨基酚泡騰顆粒劑)適量(約相當(dāng)于對乙酰氨基酚0. 2g)研細(xì)后，用乙醇20mL分次研磨使對乙酰氨基酚溶解，濾過，合并濾液，蒸干，所得的殘?jiān)M(jìn)行如下鑒別(1)取殘?jiān)s50mg，加水5mL溶解，加三氯化鐵試液，即顯藍(lán)紫色。(2)取殘?jiān)s0. lg，加稀鹽酸5ml，置水浴中加熱40分鐘，放冷；取0. 5ml，滴加亞硝酸鈉試液5滴，搖勻，用水3ml稀釋后，力口堿性￠-萘酚試液2ml，振搖，即顯紅色。但上述鑒別方法在用于改進(jìn)型對乙酰氨基酚制劑如對乙酰氨基酚泡騰顆粒時(shí)往往會因多種干擾因素造成檢測結(jié)果不準(zhǔn)確，因此建立一種適用于對乙酰氨基酚泡騰顆粒的簡單，專屬性強(qiáng)，重現(xiàn)性好的鑒別方法十分重要。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了一種鑒別項(xiàng)好、溶解度好、口感好、成本低的對乙酰氨基酚泡騰顆粒。本發(fā)明還提供了一種操作簡單且抗干擾的對乙酰氨基酚泡騰顆粒中對乙酰氨基酚的鑒別方法。一種對乙酰氨基酚泡騰顆粒，由以下重量百分比的原料制成
對乙酰氨基酚2% 7%
泡騰劑5%~30%
填充劑65% 86%
矯味劑0.6% 0.8%
枯合劑余量。優(yōu)選，所述的對乙酰氨基酚泡騰顆粒，由如下重量百分比的原料制成對乙酰氨基酚4%~6%
泡騰劑5 /o 10% 填充劑80%~86%
矯味劑0.7% 0.75%
枯合劑余量。 所述的泡騰劑由酸劑和堿劑組成，酸劑與堿劑的質(zhì)量比為I : I. 7。本發(fā)明采用特定酸堿比例的泡騰劑，可避免酸堿在制粒過程中反應(yīng)而粘連成塊、不易制粒烘干的缺陷。同時(shí)，可保證對乙酰氨基酚酚羥基鑒別所需的中性環(huán)境。所述的酸劑為枸櫞酸、富馬酸、酒石酸中的任意兩種或三種。酸劑中各酸的比例可為任意比。所述的堿劑選用碳酸氫鈉。碳酸氫鈉是弱堿性，故溶解過程中會與酸劑反應(yīng)產(chǎn)生二氧化碳而起到泡騰的作用，同時(shí)泡騰也可以起到助溶的作用，與弱酸中和后還可以調(diào)節(jié)溶液的PH，保證了對乙酰氨基酚酚羥基鑒別所需的中性環(huán)境。所述的填充劑選用乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、果糖、糊精中的任意一種。所述的粘合劑選用聚乙二醇的乙醇溶液或乙醇水溶液，溶液的濃度、聚乙二醇的分子量本發(fā)明沒有嚴(yán)格的限定。所述的矯味劑選用阿斯巴坦、甜菊素、其它本領(lǐng)域常用的藥用香精中的任意一種。所述的對乙酰氨基酚、填充劑、泡騰劑的顆粒粒徑均優(yōu)選小于等于80目。選用粒度較小的原料更利于物料的均勻混合，以便制粒時(shí)能夠得到均勻性更好的混合物，進(jìn)一步提高顆粒物與粘合劑的混合物的穩(wěn)定性及流動(dòng)性。進(jìn)一步優(yōu)選，所述的對乙酰氨基酚泡騰顆粒，由以下重量百分比的原料制成
對乙*氨基鼢4.79% 枸櫞酸0.76% 富馬酸或酒石酸1.15%
踱酸氫鈉3.26%
蔗糖85.49% 85.53%
甜菊素0.72%
聚乙二醇4W的乙醇溶液佘量.或者，所述的對乙酰氨基酚泡騰顆粒，由以下重量百分比的原料制成對乙酰氨基齡4,73%
枸櫞酸0.94%富馬酸1.42%碳酸氫鈉4.02%蔗糖84.4%甜菊素0.71%
聚乙二醇400的乙醇溶液余量e所述的對乙酰氨基酚泡騰顆粒的制備方法，包括以下步驟將對乙酰氨基酚、填充劑、泡騰劑分別粉碎過篩后與矯味劑混合均勻，加入粘合劑制成軟材，制濕顆粒；將濕顆粒干燥，整粒，制得對乙酰氨基酚泡騰顆粒。所述的干燥的溫度為55°C 65°C，所述的干燥的時(shí)間為I小時(shí) 3小時(shí)。以上溫度與時(shí)間是最經(jīng)濟(jì)，且干燥效果最好的，酸劑在加熱過程會揮發(fā)出來，會與堿劑碳酸氫鈉反應(yīng)產(chǎn)生二氧化碳，導(dǎo)致最終出來的混合物變黃，故本發(fā)明通過控制酸劑和堿劑的比例、烘干的溫度和時(shí)間來避免這種情況，再者溫度小于55°C時(shí)，干燥的時(shí)間長，且干燥后出來的顆粒發(fā)黃；而溫度超過65°C時(shí)，物料粘連結(jié)塊，會粘住干燥用容器，不易于設(shè)備清洗，且干燥不均勻，不利于水分的測定，給后續(xù)工序帶來不便。所述的對乙酰氨基酚泡騰顆粒用法用量將對乙酰氨基酚泡騰顆粒溶于水后服用；口服12歲以下兒童用量見下表I :表I
^ ^ II 一次用量(單位:^^77"
年齡(歲)體重(公斤、 ^—日次數(shù)
規(guī)格0.5g/包)
^1^2^^10-15^卜1.5若持續(xù)發(fā)熱或疼
^4^616-211.5-2痛’可間隔 4~6 小
^7^9 22-272^3時(shí)重復(fù)用藥一次，
10 ~ 12 28 ~ 323 ~ 3.5 ^ 24 小時(shí)不超過 4 次所述的對乙酰氨基酚泡騰顆粒的鑒別方法，包括步驟取相當(dāng)于對乙酰氨基酚0. 2g的對乙酰氨基酚泡騰顆粒研細(xì)后，加入4g鈣的化合物或是鈣的組合物，加乙醇20ml分次研磨至溶解，過濾，濾液蒸干所得的殘?jiān)M(jìn)行如下鑒別I)取殘?jiān)?0mg，加水5ml溶解，加三氯化鐵試液，即顯藍(lán)紫色；2)取殘?jiān)?. lg，加稀鹽酸5ml，置于水浴中加熱40分鐘，放冷，取此溶液0. 5ml，滴加亞硝酸鈉試液5滴，搖勻，用3ml水稀釋后，加堿性P -萘酚試液2ml，振搖，即顯紅色。所述的鈣的化合物選用氯化鈣、氫氧化鈣或者碳酸鈣，具有更好的抗干擾效果。
所述的三氯化鐵試液、稀鹽酸、亞硝酸鈉試液和堿性3 -萘酚試液均采用中國藥典上的方法配制。本發(fā)明具有如下優(yōu)點(diǎn)I)本發(fā)明對乙酰氨基酚泡騰顆粒穩(wěn)定安全，服用時(shí)以液體的狀態(tài)存在，能迅速緩解牙痛、痛經(jīng)、因創(chuàng)傷引起的 疼痛(例如運(yùn)動(dòng)性損傷)、關(guān)節(jié)和韌帶痛、背痛、頭痛，以及流感引起的發(fā)熱。2)本發(fā)明通過酸堿的特定比例，最終產(chǎn)品的泡騰效果好，口感好，鑒別項(xiàng)符合要求。通過本發(fā)明可有效的改善最終產(chǎn)品的鑒別項(xiàng)、含量，口感，泡騰效果，以及溶化性。本發(fā)明對乙酰氨基酚泡騰顆粒在水中溶解迅速、形成澄清透明口感好的溶液，便于服用，生物利用度高，加水溶解后服用兒童的順應(yīng)性好，起效快，能夠避免兒童吞咽固體藥物而發(fā)生危險(xiǎn)。3)本發(fā)明制備工藝簡單，可控，無需要特殊的設(shè)備，節(jié)約成本，縮短工藝流程，適于工業(yè)化生產(chǎn)。
具體實(shí)施例方式實(shí)施例I將對乙酰氨基酚、枸櫞酸、富馬酸、碳酸氫鈉分別過80目篩，蔗糖粉碎后過80目篩，備用。聚乙二醇的乙醇溶液稱取40ml聚乙二醇400，乙醇適量，將聚乙二醇溶入乙醇中，攪勻均勻即為聚乙二醇的乙醇溶液。稱取以下處方量的原料
對乙酰氨基酚IOOg4.79%
枸櫞酸16g0.76%
富馬酸24g1.15%
破酸氫鈉68g3.26%
蔗糖1785g85.49%
甜菊素15g0.72%
聚乙二醇的乙醇溶液 80g3,83%I)將對乙酰氨基酚100g、枸櫞酸16g、富馬酸24g、碳酸氫鈉68g、蔗糖1785g、甜菊素15g混合均勻，加入聚乙二醇的乙醇溶液80g制成軟材，過篩制濕顆粒，將濕顆粒均勻放入烘箱55°C，干燥I小時(shí)，整粒即得干顆粒備用。2)將步驟I)的干顆粒置于混合機(jī)內(nèi)，混合十分鐘，檢測中間體，分裝即得。實(shí)施例2將對乙酰氨基酚、枸櫞酸、富馬酸、碳酸氫鈉分別過80目篩，蔗糖粉碎后過80目篩，備用。聚乙二醇的乙醇溶液的配制同實(shí)施例I。
稱取以下處方量的原料 對乙酰氨基酚500g4.79%
枸櫞酸肋g0.76%
富馬酸120g1.15%
碳酸氫鈉340g3.26%
蔗糖8925g85.53%
甜菊素75g0.72%
聚乙二醇的乙醇溶液 395g3.79%I)將對乙酰氨基酚500g、枸櫞酸80g、富馬酸120g、碳酸氫鈉340g、蔗糖8925g、甜菊素75g混合均勻,加入聚乙二醇的乙醇溶液395g制成軟材,過篩制濕顆粒,將濕顆粒均勻放入烘箱55°C，干燥I小時(shí)，整粒即得干顆粒備用。2)將步驟I)的干顆粒置于混合機(jī)內(nèi)，混合十分鐘，檢測中間體，分裝即得。實(shí)施例3將對乙酰氨基酚、枸櫞酸、酒石酸、碳酸氫鈉分別過80目篩，蔗糖粉碎后過80目篩，備用。聚乙二醇的乙醇溶液的配制同實(shí)施例I。稱取以下處方量的原料
對乙酰氨基酚IOOg4.73%
枸櫞酸20g0.94%
酒石酸30g1.42%
碳酸氫鈉85g4.02%
蔗糖1785g84.40%
甜菊素15g0.71%
聚乙二醇的乙醇溶液 80g3.78%I)將對乙酰氨基酚100g、枸櫞酸20g、酒石酸30g、碳酸氫鈉85g、蔗糖1785g、甜菊素15g混合均勻，加入聚乙二醇的乙醇溶液80g制成軟材，過篩制濕顆粒，將濕顆粒均勻放入烘箱55°C，干燥I小時(shí)，整粒即得干顆粒備用。2)將步驟I)的干顆粒置于混合機(jī)內(nèi)，混合十分鐘，檢測中間體，分裝即得。實(shí)施例4將對乙酰氨基酚、枸櫞酸、酒石酸、碳酸氫鈉分別過80目篩，蔗糖粉碎后過80篩，備用。聚乙二醇的乙醇溶液的配制同實(shí)施例I。稱取以下處方量的原料
對乙酰氨基驗(yàn)500g4.79%
枸櫞酸80g0.76% 酒石酸120g1.15%
碳酸氫鈉340g3.26%
蔗糖8925g85.53%
甜菊素75g0.72%
聚乙二醇的乙醇溶液 395g3.79%I)將對乙酰氨基酚500g、枸櫞酸80g、酒石酸120g、碳酸氫鈉340g、蔗糖8925g、甜菊素75g混合均勻,加入聚乙二醇的乙醇溶液395g制成軟材,過篩制濕顆粒,將濕顆粒均勻放入烘箱55°C，干燥I小時(shí)，整粒即得干顆粒備用。2)將步驟I)的干顆粒置于混合機(jī)內(nèi)，混合十分鐘，檢測中間體，分裝即得。對比例I除了處方中未加富馬酸，其余的操作同實(shí)施例I。對比例2除了處方中未加富馬酸，其余的操作同實(shí)施例2。對比例3除了處方中未加酒石酸，其余的操作同實(shí)施例3。對比例4除了處方中未加酒石酸，其余的操作同實(shí)施例4。對比例5除了處方中枸櫞酸、富馬酸總質(zhì)量與碳酸氫鈉質(zhì)量之比為I : 1(枸櫞酸16g，富馬酸24g，碳酸氫鈉40g)，其余的操作同實(shí)施例I。對比例6除了處方中枸櫞酸、富馬酸總質(zhì)量與碳酸氫鈉質(zhì)量之比為I : 1.5(枸櫞酸16g，富馬酸24g，碳酸氫鈉60g)，其余的操作同實(shí)施例I。將實(shí)施例I 4及對比例I 6分別制得的對乙酰氨基酚泡騰顆粒按中國藥典2010年版二部附I制劑通則IN、“對乙酰氨基酚泡騰片”含量測定項(xiàng)及本發(fā)明的鑒別項(xiàng)測試方法進(jìn)行質(zhì)量檢驗(yàn)，具體檢驗(yàn)結(jié)果如表2 表權(quán)利要求
1.一種對乙酰氨基酚泡騰顆粒，由以下重量百分比的原料制成 對乙酰氨基驗(yàn)2% 7% 泡騰劑5% 30%填充劑65% 86% 矯味劑0.6% 0.8% 軲合劑余量； 所述的泡騰劑由酸劑和堿劑組成，酸劑與堿劑的質(zhì)量比為I : 1.7; 所述的酸劑為枸櫞酸、富馬酸、酒石酸中的任意兩種或三種；所述的堿劑為碳酸氫鈉。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的對乙酰氨基酚泡騰顆粒，其特征在于，由如下重量百分比的原料制成 對乙酰氨基酚4%~6%泡騰劑5% 10%填充劑肋％~86%矯味劑0,7% 0,75%拈合劑余量。
3.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的對乙酰氨基酚泡騰顆粒，其特征在于，所述的填充劑為乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、果糖、糊精中的任意一種； 所述的粘合劑選用聚乙二醇的乙醇水溶液或乙醇水溶液； 所述的矯味劑選用阿斯巴坦、甜菊素、其它本領(lǐng)域常用的藥用香精中的任意一種。
4.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的對乙酰氨基酚泡騰顆粒，其特征在于，所述的對乙酰氨基酚、填充劑、泡騰劑的顆粒粒徑均小于等于80目。
5.根據(jù)權(quán)利要求I所述的對乙酰氨基酚泡騰顆粒，其特征在于，由以下重量百分比的原料制成對乙酰氨基酚4.79%枸櫞酸0.76% 富馬酸或酒石酸1.15% 碳酸氫納3.26%蔗糖85.49% 85.53% 甜菊素0.72% 聚乙二醇400的乙醇溶液余量
6.根據(jù)權(quán)利要求I所述的對乙酰氨基酚泡騰顆粒，其特征在于，由以下重量百分比的原料制成、對乙酰氨基酚4.73%枸櫞酸0.94%富馬酸1,42%碳酸氪銷4.02%蔗糖84.4% 甜菊素0.71%聚乙二醇400的乙醇溶液佘量B
7.根據(jù)權(quán)利要求I 6任一項(xiàng)所述的對乙酰氨基酚泡騰顆粒的鑒別方法，其特征在于，包括步驟取相當(dāng)于對乙酰氨基酚0. 2g的對乙酰氨基酚泡騰顆粒研細(xì)后，加入4g鈣的化合物或是鈣的組合物，加乙醇20ml分次研磨至溶解，過濾，濾液蒸干所得的殘?jiān)M(jìn)行如下鑒別 1)取殘?jiān)?0mg，加水5ml溶解，加三氯化鐵試液，即顯藍(lán)紫色； 2)取殘?jiān)?.lg，加稀鹽酸5ml，置于水浴中加熱40分鐘，放冷，取此溶液0. 5ml，滴加亞硝酸鈉試液5滴，搖勻，用3ml水稀釋后，加堿性￠-萘酚試液2ml，振搖，即顯紅色。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的鑒別方法，其特征在于，所述的鈣的化合物選用氯化鈣、氫氧化鈣或者碳酸鈣。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種對乙酰氨基酚泡騰顆粒，由以下重量百分比的原料制成對乙酰氨基酚2％～7％、泡騰劑5％～30％、填充劑65％～86％、矯味劑0.6％～0.8％和粘合劑余量；泡騰劑由酸劑和堿劑組成，酸劑與堿劑的質(zhì)量比為1∶1.7；所述的酸劑為枸櫞酸、富馬酸、酒石酸中的任意兩種或三種；所述的堿劑為碳酸氫鈉。該顆粒在水中溶解迅速、形成澄清透明口感好的溶液，便于服用，生物利用度高，且鑒別項(xiàng)合格，泡騰效果好。本發(fā)明還公開了該對乙酰氨基酚泡騰顆粒的鑒別方法，操作簡單且抗干擾效果好。
文檔編號A61K9/46GK102743366SQ20121024531
公開日2012年10月24日 申請日期2012年7月16日 優(yōu)先權(quán)日2012年7月16日
發(fā)明者劉全國, 陳克領(lǐng) 申請人:海南新中正制藥有限公司