專利名稱：降血壓中藥中具有舒張血管作用的相關(guān)成分配伍的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及中藥領(lǐng)域，特別涉及降血壓中藥中具有舒張血管作用的相關(guān)成分配伍，配伍后的組合物可用于舒張血管、治療高血壓病和改善高血壓并發(fā)癥。
背景技術(shù)：
高血壓及與高血壓相關(guān)的心腦血管疾病，是危害大眾健康的主要?dú)⑹种?，其發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)，對(duì)其進(jìn)行有效防治已成為世界范圍內(nèi)共同關(guān)注的公共衛(wèi)生問(wèn)題。目前降血壓藥物雖然能夠有效控制血壓，但由于患者血壓升高的機(jī)制各有不同，單一用藥往往不能控制，需要聯(lián)合用藥。聯(lián)合用藥后，各降血壓藥物可以通過(guò)協(xié)同作用增加藥效，每種藥物的劑量減少，不良反應(yīng)的發(fā)生率也隨之降低，在設(shè)計(jì)合理的降血壓藥物組合中，一種藥的不良反應(yīng)還可能被另一種所抑制。因此，復(fù)方制劑正成為近年來(lái)高血壓治療領(lǐng)域的熱點(diǎn)。
復(fù)方治療正是中藥的臨床特色。傳統(tǒng)中藥復(fù)方的活性有賴于其中多味藥的“君、臣、佐、使”組合配伍，而單味藥材含有十幾種乃至幾十種成分，從某種意義上來(lái)說(shuō)也是一個(gè)小復(fù)方。所以中藥降血壓區(qū)別于西藥，具有高度復(fù)雜性、整體性，是一個(gè)動(dòng)態(tài)的調(diào)節(jié)過(guò)程。降血壓有效的中藥很多，中國(guó)藥典2010年版收載有100多種，其中臨床常用20多種。包括平肝熄風(fēng)藥類、清熱藥類、瀉下藥類、活血祛瘀藥類、補(bǔ)益藥類、利水藥類、消導(dǎo)藥類、祛風(fēng)濕藥類、止咳平喘藥類、化痰散結(jié)藥類。降血壓中藥具有多途徑、多環(huán)節(jié)、多靶點(diǎn)作用特點(diǎn)，在改善高血壓病臨床癥狀、保護(hù)靶器官等方面有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。雖然臨床上中藥復(fù)方治療高血壓及其并發(fā)癥取得了良好的效果，但由于傳統(tǒng)中藥復(fù)方成分復(fù)雜，質(zhì)量難以控制，從而限制了降血壓中藥在更廣范圍內(nèi)的推廣使用。成分單一的中藥活性成分雖然質(zhì)量可控，但是治療效果較中藥復(fù)方差距很大。近年來(lái)，組分中藥以其“針對(duì)性強(qiáng)、安全有效、質(zhì)量可控”成為中藥現(xiàn)代化的研究趨勢(shì)，將中藥復(fù)方中各味藥材的主要活性成分組合起來(lái)，利用其不同的作用機(jī)制，發(fā)揮較好的甚至優(yōu)于中藥復(fù)方的療效。大鼠胸主動(dòng)脈血管環(huán)模型是研究血管生理學(xué)的重要手段，將大鼠麻醉之后，迅速取出其胸主動(dòng)脈并制成長(zhǎng)約3-5mm的血管環(huán)，胸主動(dòng)脈血管環(huán)在37°C的K-H液中可保持活性6小時(shí)左右，將血管環(huán)連接在張力換能器上可精確讀出血管張力的變化。實(shí)驗(yàn)中以α受體激動(dòng)劑去甲腎上腺素預(yù)收縮血管，待張力穩(wěn)定后加入舒血管藥物，檢測(cè)張力變化，以舒張率表示藥物的舒張血管活性。自發(fā)性高血壓大鼠(SHR)與人類原發(fā)性高血壓有許多相似之處，包括它們的遺傳特性、發(fā)病過(guò)程以及高血壓并發(fā)癥的發(fā)生等，所以SHR被認(rèn)為是研究人類原發(fā)性高血壓的最佳動(dòng)物模型，已被廣泛應(yīng)用于高血壓發(fā)病機(jī)制和抗高血壓藥物療效的研究。測(cè)量時(shí)大鼠尾部套加壓套及放置脈搏傳感器，測(cè)壓過(guò)程與人手臂測(cè)壓法相似。當(dāng)加壓套加壓使外加壓力超過(guò)收縮壓時(shí)，尾動(dòng)脈血流阻斷，脈搏消失，然后逐漸減小外加壓力，當(dāng)外加壓力減小至收縮壓時(shí)，脈搏開始出現(xiàn)，此為收縮壓。大鼠尾動(dòng)脈收縮壓的檢測(cè)方便易行，在大鼠清醒狀態(tài)下即可檢測(cè)，檢測(cè)結(jié)果準(zhǔn)確可靠，是SHR大鼠血壓檢測(cè)的常用方法。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于運(yùn)用現(xiàn)代中醫(yī)藥理論，從常用降血壓中藥中提取舒張血管活性成分，經(jīng)降血壓動(dòng)物模型試驗(yàn)，提供成分明確、質(zhì)量可控、療效確切的相關(guān)成分配伍，獲得最佳比例的組合物。本發(fā)明的另一目的在于配伍后的組合物可用于舒張血管、治療高血壓病和改善高血壓并發(fā)癥。本發(fā)明基于中藥治療實(shí)現(xiàn)西藥的治療效果，并能利用中藥多靶點(diǎn)、多機(jī)制、整體調(diào)節(jié)的優(yōu)點(diǎn)有效避免西藥所帶來(lái)的副作用。同時(shí)利用傳統(tǒng)降血壓中藥中明確的活性成分為原料，可避免中藥成分復(fù)雜，質(zhì)量難以控制的缺點(diǎn)。本發(fā)明的目的可以通過(guò)以下措施來(lái)達(dá)到本發(fā)明選取《中華人民共和國(guó)藥典》2010年版一部所收載的常用的降血壓中藥，包 括杜仲、天麻、川芎、丹參、黃芪、葛根、鉤藤、防己、紅花、黃芩、夏枯草、決明子、羅布麻葉、山楂、牛膝、槐花、三七、益母草、菊花、蓮子心、吳茱萸、桅子、淫羊藿、蒺藜。提取其中的化學(xué)成分，例如，松脂醇二葡萄糖苷、綠原酸、桃葉珊瑚苷、京尼平酸、京尼平苷、天麻素、川芎嗪、丹參酮、黃芪皂苷、葛根素、鉤藤堿、異鉤藤堿、粉防己堿、羥基紅花黃色素、西紅花酸、黃芩苷、夏枯草皂苷、決明子蒽醌、異槲皮苷、槲皮素、山楂黃銅、牛膝皂苷、蘆丁、三七皂苷、益母草堿、水蘇堿、菊花黃酮、蓮心堿、吳茱萸堿、桅子苷、淫羊藿苷、蒺藜皂苷。利用體外和體內(nèi)模型篩選出舒血管相關(guān)成分，研究降血壓機(jī)制，隨機(jī)選取機(jī)制不同的2 6種活性成分組成配伍，利用大鼠胸主動(dòng)脈血管環(huán)模型和SHR模型篩選，確定每一配伍中活性成分的最佳比例，獲得相應(yīng)的舒張血管活性成分組合物。本發(fā)明的配伍研究如下兩種成分組合原則在總量恒定的前提下，以最低有效劑量為基準(zhǔn)，其間各部分以20%遞減或遞增，最后擴(kuò)大到高劑量極點(diǎn)。利用大鼠胸主動(dòng)脈血管環(huán)模型、SHR模型，篩選出最佳組合。3 6種成分組合原則3 6種活性成分及5個(gè)劑量水平，按照正交試驗(yàn)法設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)，組成用量配比不同的組合。利用大鼠胸主動(dòng)脈血管環(huán)模型、SHR模型，篩選出最佳組
八
口 ο本發(fā)明的藥效學(xué)研究如下大鼠胸主動(dòng)脈血管環(huán)實(shí)驗(yàn)SD大鼠處死，迅速打開胸腔，取其胸主動(dòng)脈，剪成血管環(huán)。將血管環(huán)懸掛于經(jīng)37°C預(yù)熱K-H營(yíng)養(yǎng)液的浴槽內(nèi)，一端固定，另一端通過(guò)張力換能器連接生物信號(hào)采集系統(tǒng)。在持續(xù)通以95% O2和5% CO2混合氣體并檢查血管活性?；钚哉５难墉h(huán)用去甲腎上腺素預(yù)收縮，待收縮穩(wěn)定加入乙酰膽堿檢查血管內(nèi)皮活性，以舒張幅度大于70%認(rèn)為內(nèi)皮完整。取內(nèi)皮完整的胸主動(dòng)脈血管環(huán)，分別加入配制好的樣品溶液，記錄實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，計(jì)算舒張率。自發(fā)性高血壓大鼠實(shí)驗(yàn)將清醒的SHR大鼠按體重分別裝入固定盒內(nèi)固定后放入固定架，大鼠尾部通過(guò)加壓套插入至接近尾根部，此時(shí)鼠尾應(yīng)已穿過(guò)脈搏傳感器插入尾部加熱器中的加熱管內(nèi)，使其處于脈搏傳感器的“脈搏信號(hào)傳感片”上方，并調(diào)節(jié)鼠尾壓迫片使傳感片緊貼鼠尾下方的尾動(dòng)脈，待大鼠脈搏穩(wěn)定后進(jìn)行血壓測(cè)量。測(cè)量三次，三次血壓的差值應(yīng)在IOmmHg范圍內(nèi)，取平均值作為該大鼠的收縮壓。將SHR大鼠分組后灌胃給藥，每周測(cè)一次體重，隨時(shí)調(diào)整給藥量，每周連續(xù)三天檢測(cè)大鼠尾動(dòng)脈收縮壓，取平均值，共檢測(cè)四周。


圖I降血壓中藥中具有舒張血管作用的相關(guān)成分配伍的研究方法和技術(shù)路線
具體實(shí)施例方式實(shí)施例I :組合物(活性成分種類=2)制備
方法a:將兩種活性成分按照重量比I : I組合，得到一種配伍。方法b :在總量恒定的前提下，以每種活性成分的最低有效劑量為基準(zhǔn)，其間各成分以20%遞減或遞增，最后擴(kuò)大到高劑量極點(diǎn)。利用大鼠胸主動(dòng)脈血管環(huán)模型、SHR模型，篩選出最佳配伍比例。實(shí)施例2 :組合物(活性成分種類< 6)制備方法a :3種成分組合。3種活性成分及5個(gè)劑量水平，按照正交試驗(yàn)法設(shè)計(jì)3因素5水平表[L25(56)]，組成用量配比不同的組合，利用大鼠胸主動(dòng)脈血管環(huán)模型、SHR模型，篩選出最佳配伍比例。方法b :4種成分組合。4種活性成分及5個(gè)劑量水平，按照正交試驗(yàn)法設(shè)計(jì)4因素5水平表[L25(56)]，組成用量配比不同的組合，利用大鼠胸主動(dòng)脈血管環(huán)模型、SHR模型，篩選出最佳配伍比例。方法c :5種成分組合。5種活性成分及5個(gè)劑量水平，按照正交試驗(yàn)法設(shè)計(jì)5因素5水平表[L25(56)]，組成用量配比不同的組合，利用大鼠胸主動(dòng)脈血管環(huán)模型、SHR模型，篩選出最佳配伍比例。方法d 6種成分組合。6種活性成分及5個(gè)劑量水平，按照正交試驗(yàn)法設(shè)計(jì)6因素5水平表[L25(56)]，組成用量配比不同的組合，利用大鼠胸主動(dòng)脈血管環(huán)模型、SHR模型，篩選出最佳配伍比例。實(shí)施例3 :松脂醇二葡萄糖苷、鉤藤堿、葛根素、決明子蒽醌按實(shí)施例I制備組合物，大鼠體外胸主動(dòng)脈血管環(huán)實(shí)驗(yàn)，舒張血管效果如下表I松脂醇二葡萄糖苷、鉤藤堿、葛根素、決明子蒽醌兩兩組合后血管舒張效果(η=6)
權(quán)利要求
1.常用降血壓中藥，其特征在于《中華人民共和國(guó)藥典》2010年版一部收載，包括杜仲、天麻、川芎、丹參、黃芪、葛根、鉤藤、防己、紅花、黃芩、夏枯草、決明子、羅布麻葉、山楂、牛膝、槐花、三七、益母草、菊花、蓮子心、吳茱萸、桅子、淫羊藿、蒺藜。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述，降血壓中藥中具有舒張血管作用的相關(guān)成分，其特征在于所述成分包括，松脂醇二葡萄糖苷、綠原酸、桃葉珊瑚苷、京尼平酸、京尼平苷、天麻素、川芎嗪、丹參酮、黃芪皂苷、葛根素、鉤藤堿、異鉤藤堿、粉防己堿、羥基紅花黃色素、西紅花酸、黃芩苷、夏枯草皂苷、決明子蒽醌、異槲皮苷、槲皮素、山楂黃銅、牛膝皂苷、蘆丁、三七皂苷、益母草堿、水蘇堿、菊花黃酮、蓮心堿、吳茱萸堿、桅子苷、淫羊藿苷、蒺藜皂苷。
3.根據(jù)權(quán)利要求I和2所述，其特征在于舒張 血管的相關(guān)成分為單味中藥中提取的活性成分，且每味中藥提供一種或幾種活性成分。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述，降血壓中藥中具有舒張血管作用的相關(guān)成分配伍，其特征在于配伍為兩種或幾種((6)活性相關(guān)成分的組合，且活性成分總含量符合國(guó)家中藥新藥申報(bào)要求。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述，降血壓中藥中具有舒張血管作用的相關(guān)成分組合物，其特征在于所述組合物的配伍方法，(I)兩種成分的配伍原則為在總量恒定的前提下，以最低有效劑量為基準(zhǔn)，其間各部分以20%遞減或遞增，最后擴(kuò)大到高劑量極點(diǎn)。(2)3 6種成分的配伍原則為將各有效成分及5個(gè)劑量水平，按照正交試驗(yàn)法設(shè)計(jì)，組成用量配比不同的組合。
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述，降血壓中藥中具有舒張血管作用的相關(guān)成分配伍，其特征在于利用大鼠胸主動(dòng)脈血管環(huán)和自發(fā)性高血壓大鼠模型篩選，確定每一配伍中活性成分的最佳比例，獲得相應(yīng)的降血壓中藥活性成分組合物。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的配伍在制備舒張血管藥物中的應(yīng)用。
8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的配伍在制備治療高血壓病藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及臨床常用降血壓中藥中具有舒張血管作用的相關(guān)成分配伍。本發(fā)明運(yùn)用現(xiàn)代中醫(yī)藥理論，經(jīng)降血壓動(dòng)物模型試驗(yàn)，提供成分明確、質(zhì)量可控、療效確切的相關(guān)成分配伍，可用于舒張血管，治療高血壓病和改善高血壓并發(fā)癥。常用降血壓中藥涉及中國(guó)藥典2010年版收載的杜仲、天麻、川芎、丹參、黃芪、葛根、鉤藤、防己、紅花、黃芩、夏枯草、決明子、羅布麻葉、山楂、牛膝、槐花、三七、益母草、菊花、蓮子心、吳茱萸、梔子、淫羊藿、蒺藜，相關(guān)成分為單味中藥中提取的活性成分，且每味中藥提供一種或幾種活性成分。配伍研究包括將2～6種機(jī)制不同的活性成分按比例組合，利用大鼠胸主動(dòng)脈血管環(huán)和自發(fā)性高血壓大鼠模型篩選，確定最佳配伍比例。
文檔編號(hào)A61K36/8988GK102727762SQ20121024556
公開日2012年10月17日 申請(qǐng)日期2012年7月16日 優(yōu)先權(quán)日2012年7月16日
發(fā)明者卞筱泓, 周恒源, 王旻, 許激揚(yáng), 趙剛剛 申請(qǐng)人:中國(guó)藥科大學(xué)