專(zhuān)利名稱(chēng)：具有抗微生物活性的模板固定的肽模擬物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明提供了如下定義的引入12個(gè)a -氨基酸殘基的模板固定鏈的模板固定的^ -發(fā)夾肽模擬物，所述殘基根據(jù)其在鏈中的位置是Gly，或Pro，或特定的類(lèi)型。這些模板固定的3-發(fā)夾模擬物具有選擇性的抗微生物活性。此外，本發(fā)明提供了有效的合成方法，通過(guò)該方法，可以根據(jù)需要以平行庫(kù)形式來(lái)制備這些化合物。這些3-發(fā)夾肽模擬物顯示出提高的功效、生物利用率、半衰期，最重要的是顯著提高的抗細(xì)菌活性(一方面)和紅細(xì)胞的溶血(另一方面)之間的比率。
背景技術(shù)：
不斷增加的微生物對(duì)已有抗生素的耐藥性問(wèn)題刺激了開(kāi)發(fā)具有新作用模式的新抗微生物劑的強(qiáng)烈興趣(H. Breithaupt, Nat. Biotechnol. 1999,17,1165-1169)。一類(lèi)新興的抗生素是基于天然存在的陽(yáng)離子肽(T. Ganz, R. I. Lehrer, Mol. Medicine Today 1999,5,292-297 ；R. M. Epand, H. J. Vogel, Biochim. Biophys. Actal999，1462，11-28)。這些包括二硫橋接的P -發(fā)夾和P -折疊肽(如蛋白溶菌素(protegrin) [V. N. . M. ；0. V. Shamova,H. A. Korneva, R. I. Lehrer, FEBSLett. 1993, 327, 231-236]，當(dāng)素[T. Nakamura, H. Furunaka,T. Miyata, F. Tokunaga, T. Muta, S. Iwanaga, M. Niwa, T. Takao, Y. Shimonishi, Y. J. Biol.Chem. 1988，263，16709-16713]，和防御素[R. I. Lehrer, A. K. Lichtenstein, T. Ganz，Annu.Rev. Immunol. 1993，11，105-128]，兩性a -螺旋肽(例如，殺菌肽、皮抑菌肽、馬加寧和蜂毒素[A. Tossi, L. Sandri, A. Giangaspero,Biopolymers 2000, 55,4-30]),以及其他線性和環(huán)狀結(jié)構(gòu)肽。盡管抗微生物陽(yáng)離子肽的作用機(jī)理還沒(méi)有得到充分的了解，它們主要的相互作用位點(diǎn)是微生物細(xì)胞膜(H. ff. Huang, Biochemistry2000，39，8347-8352 )。暴露于這些試劑時(shí)，細(xì)胞膜經(jīng)歷透化作用，接著是快速細(xì)胞死亡。然而，目前不能排除更復(fù)雜的作用機(jī)理，例如，涉及受體介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)(M. Wu, E. Maier, R. Benz, R. E. Hancock, Biochemistry 1999,38,7235-7242)。這些陽(yáng)離子肽中許多的抗微生物活性通常與其優(yōu)選的次級(jí)結(jié)構(gòu)相關(guān)，不管是在水溶液或是在膜樣環(huán)境中觀察到的(N. Sitaram, R. Nagaraj, Biochim. Biophys.Actal999，1462，29-54)。通過(guò)核磁共振(NMR)光譜的結(jié)構(gòu)研究已經(jīng)表明陽(yáng)離子肽如蛋白溶菌素 I (A. Aumelas, M. Mangoni, C. Roumestand, L. Chiche, E. Despaux, G. Grassy,
B.Calas,A.Chavanieu,A. Eur. J. Biochem. 1996, 237, 575-583 ；R. L. Fahrner,T. Dieckmann,S. S. L. Harwig, R. I. Lehrer, D. Eisenberg, J. Feigon, J. Chem. Biol. 1996, 3, 543-550)和當(dāng)素 I (K. Kawano, T. Yoneya, T. Miyata, K. Yoshikawa, F. Tokunaga, Y. Terada,S. J. Iwanaga, S. J. Biol. Chem. 1990，265，15365-15367)由于兩個(gè)二硫橋的限制作用而呈現(xiàn)出明確的￠-發(fā)夾構(gòu)象。在缺乏這些二硫鍵中的一個(gè)或兩個(gè)的蛋白溶菌素類(lèi)似物中，￠-發(fā)夾構(gòu)象的穩(wěn)定性下降，并且抗微生物活性降低(J.Chen，T. J. Falla, H. J. Liu,M. A. Hurst, C. A. Fujii, D. A. Mosca, J. R. Embree D. J. Loury, P. A. RadeI, C. C. Chang, L. Gu,J. C. Fiddes, Biopolymers2000, 55, 88-98 ；S. L. Harwig, A. Waring, H. J. Yang, Y. Cho,L. Tan, R. I. Lehrer, R. J. Eur. J. Biochem. 1996, 240, 352-357 ；M. E. Mangoni, A. Aumelas,P. Charnet, C. Roumestand, L. Chiche, E. Despaux, G. Grassy, B. Calas, A. Chavanieu, FEBSLett. 1996,383,93-98 ；H. Tamamura, T.Murakami, S.Noriuchi, K.Sugihara, A.Otaka,ff. Takada, T. Ibuka, M. Waki, N. Tamamoto, N. Fujii, Chem. Pharm. Bull. 1995,43,853-858)。對(duì)當(dāng)素 I 的類(lèi)似物(H. Tamamura，R. Ikoma, M. Niwa, S. Funakoshi, T. Murakami, N. Fujii,Chem. Pharm. Bull. 1993，41，978-980)和兔防御素 NP-2 的發(fā)夾-環(huán)模擬物(S. Thennarasu,R. Nagaraj, Biochem. Biophys. Res. Comm. 1999, 254, 281-283)進(jìn)行了相似的觀察。這些結(jié)果表明，￠-發(fā)夾結(jié)構(gòu)在這些蛋白溶菌素樣肽的抗微生物活性和穩(wěn)定性中起著重要作用。在偏愛(ài)a -螺旋結(jié)構(gòu)的陽(yáng)離子肽的情況下，螺旋的兩性結(jié)構(gòu)似乎在確定抗微生物活性中起著關(guān)鍵作用(A. Tossi, L. Sandri, A. Giangaspero, A. Biopolymers2000, 55,4-30)。短桿菌肽S 是具有明確 P -發(fā)夾結(jié)構(gòu)的主鏈-環(huán)肽(S. E. Hull, R. Karlsson, P. Main, M. M. woolfson,E. J. Dodson, Nature 1978, 275，206-275)，呈現(xiàn)出有效的對(duì)抗革蘭氏陽(yáng)性和革蘭氏陰 性細(xì)菌的抗微生物活性(L. H. Kondejewski, S. ff. Farmer, D. S. Wishart, R. E. Hancock,R. S. Hodges, Int. J. Peptide Prot. Res. 1996,47,460-466)。然而，短桿菌妝 S 的高 溶血活性阻礙了它作為抗生素的廣泛使用。NMR的最新結(jié)構(gòu)研究表明，高溶血活性明顯與該環(huán)狀0 -發(fā)夾樣分子的高度兩性性質(zhì)有關(guān)，但可以通過(guò)調(diào)整構(gòu)象和兩親性而使抗微生物活性和溶血活性分離(L. H. Kondejewski, M. Jelokhani-Niaraki, S. ff. Farmer, B. Lix, M. Kay,
B.D. Sykes, R. E. Hancock, R. S. Hodges, J. Biol. Chem. 1999, 274,13181-13192 ；C. McInnesL.H. Kondejewski, R. S. Hodges, B.D.Sykes, J. Biol. Chem. 2000,275,14287-14294)。最近報(bào)道了一種來(lái)自靈長(zhǎng)類(lèi)白血球的新環(huán)狀抗微生物肽RTD-I (Y. -Q. Tang,J. Yuan, G. OSdpayj K. Osapayj D. Tran, C. J. Miller, A. J. Oellette, M. E. Selsted,Sciencel999，286，498-502)。這個(gè)肽含有三個(gè)二硫橋，其用于將環(huán)肽主鏈限制成發(fā)夾幾何。這三個(gè)二硫鍵的斷裂導(dǎo)致抗微生物活性的顯著損失。還報(bào)道了含有環(huán)肽主鏈，以及多個(gè)二硫橋以加強(qiáng)兩性發(fā)夾結(jié)構(gòu)的蛋白溶菌素(J. P. Tam, C. Wu, J. -L. Yang, Eur. J. Biochem. 2000,267,3289-3300)和鱟素(J.-P. Tam，Y.-A. Lu，J. _L. Yang，Biochemistry2000，39，7159-7169 ；N. Sitaram, R. Nagarai j,Biochem. Biophys. Res. Comm. 2000, 267, 783-790)的類(lèi)似物。在這些情況下，所有胱氨酸限制的去除并不總是導(dǎo)致大的抗微生物活性損失，但卻調(diào)整了溶膜選擇性(J. P. Tam, C. ffu, J. -L. Yang, Eur. J. Biochem. 2000，267，3289-3300)。設(shè)計(jì)新的選擇性陽(yáng)離子抗微生物肽的關(guān)鍵問(wèn)題是生物利用率、穩(wěn)定性和降低的溶血活性。天然存在的蛋白溶菌素和鱟素對(duì)人紅細(xì)胞產(chǎn)生明顯的溶血活性。這種情況對(duì)于蛋白溶菌素類(lèi)似物如IB367也是如此(J. Chen, T. J. Falla, H. J. Liu, M. A. Hurst,
C.A. Fujii, D. A. Mosca, J. R. Embree, D. J. Loury, P. A. RadeI, C. C. Chang, L. Gu, J. C. Fiddes,Biopolymers 2000, 55,88-98 ；C. Chang, L. Gu, J. Chen, US-Pat :5, 916, 872,1999)。該高溶血活性基本上排除了將其體內(nèi)使用，并且表示臨床應(yīng)用中的一個(gè)嚴(yán)重缺點(diǎn)。另外，類(lèi)似物的抗生素活性通常隨著鹽濃度的增加而明顯下降，使得在體內(nèi)條件下(約100-150mM NaCl)抗微生物活性明顯下降。蛋白溶菌素I在低和高鹽分析中呈現(xiàn)出對(duì)革蘭氏陽(yáng)性和革蘭氏陰性細(xì)菌以及真菌的功效和類(lèi)似活性。該寬抗微生物活性與快速作用模式，及其殺死耐受其它類(lèi)別抗生素的細(xì)菌的能力相結(jié)合，使得它們成為開(kāi)發(fā)臨床上有用的抗生素的有吸引力的目標(biāo)。對(duì)抗革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌的活性通常高于對(duì)抗革蘭氏陰性細(xì)菌的活性。然而，蛋白溶菌素I還呈現(xiàn)出對(duì)抗人紅細(xì)胞的高溶血活性，并且因此對(duì)微生物細(xì)胞的低選擇性。定向CD實(shí)驗(yàn)(ff. T. Heller, A. J. Waring, R. I. Lehrer, H. ff. Huang,Biochemistry 1998，37，17331-17338)表明蛋白溶菌素I在與膜相互作用時(shí)可以呈現(xiàn)出兩種不同的狀態(tài)，而且這些狀態(tài)明顯受到脂質(zhì)組成的影響。對(duì)環(huán)狀蛋白溶菌素類(lèi)似物的研究(J.-P. Tam, C. ffu, J. -L. Yang, Eur.J. Biochem. 2000，267，3289-3300)已經(jīng)顯示，由主鏈環(huán)化和多個(gè)二硫橋引起的構(gòu)象剛性的增加可以產(chǎn)生溶膜選擇性，這使得抗微生物活性與溶血活性分開(kāi)，至少在所研究系列的化合物中是如此。蛋白溶菌素I是具有酰胺化羧基末端和兩個(gè)二硫橋的18殘基線性肽。鱟素I含有17個(gè)殘基，也具有酰胺化羧基末端和含有兩個(gè)二硫橋。最近描述的主鏈-環(huán)狀蛋白溶菌素和鱟素類(lèi)似物通常含有18個(gè)殘基和最高三個(gè)二硫橋(J. P. Tam, C. ffu, J. -L. Yang, Eur.J. Biochem. 2000，267，3289-3300 ； J. P. Tam，Y. -A. Lu，J. -L Yang，Biochemistry 2000，39，
7159-7169 ；N. Sitaram, R. Nagarai j, Biochem. Biophys. Res. Comm. 2000，267，783-790)。目前正在研究的抗菌肽(Cathelicidin) (37-殘基線性螺旋型陽(yáng)離子肽)和類(lèi)似物被用作囊性纖維化(CF)肺疾病的吸入治療劑(L. Saiman, S. Tabibi，T. D. Starner，P. San Gabriel，P. L Winokur, H. P. Jia，P. B. McGray, Jr.，B. F. Tack, Antimicrob. AgentandChemother. 2001,45, 2838-2844 ；R.E. W.Hancock, R. Lehrer, Trends Biotechnol. 1998，16,82-88) o超過(guò)80%的CF病人受到銅綠假單胞菌的慢性感染(C. A. Demko, P. J. Biard,P. B. Davies, J. Clin. Epidemiol. 1995,48,1041-1049 ；E. M. Kerem, R. Gold，H. Levinson,J. Pediatn 1990，116，714-719)。對(duì)抗假單胞菌的其它抗微生物肽(Y. H. Yau, B. Ho，N. S. Tan，M. L Ng, J. L Ding，Antimicrob. Agent and Chemother. 2001，45，2820-2825 和其中引用的參考文件)，如FALL-39，SMAP-29，和鱗翅目昆蟲(chóng)殺菌肽呈現(xiàn)出較少的所需特性，如寬范圍pH內(nèi)的有效抗微生物活性、快速殺死率和低溶血活性。在以下描述的化合物中，引入了新的策略來(lái)穩(wěn)定呈現(xiàn)出選擇性抗微生物活性的主鏈-環(huán)狀陽(yáng)離子肽模擬物中的￠-發(fā)夾構(gòu)象。這包括將陽(yáng)離子和疏水性發(fā)夾序列移植到模板上，模板的功能是將肽環(huán)主鏈限制成發(fā)夾幾何。文獻(xiàn)中已經(jīng)描述了結(jié)合模板的發(fā)夾模擬物肽(D, Obrecht, M. Altorfer,J. A. Robinson, Adv. Med. Chem. 1999,4,1-68 ；J. A. Robinson, Syn. Lett. 2000,4,429-441),并且目前已經(jīng)建立了使用組合和平行合成方法產(chǎn)生P -發(fā)夾肽模擬物的能力(L. Jiang,K. Moehle, B. Dhanapal, D. Obrecht, J. A. Robinson, Helv. Chim. Acta. 2000,83, 3097-3112)。國(guó)際專(zhuān)利申請(qǐng)W002/070547A1和W02004/018503A1中已經(jīng)描述了抗菌的模板固定的肽模擬物及其合成方法，但這些分子沒(méi)有呈現(xiàn)出高的血漿穩(wěn)定性選擇性和特別高的功效。

發(fā)明內(nèi)容
在此所述的方法能夠合成和篩選大的發(fā)夾模擬物庫(kù)，這隨后明顯有助于結(jié)構(gòu)-活性研究，并因此發(fā)現(xiàn)具有有效選擇性抗微生物活性和對(duì)人紅細(xì)胞非常低的溶血活性的新分子。本方法能夠合成對(duì)各種多藥物耐藥性假單胞菌菌株具有新選擇性的3-發(fā)夾肽模擬物。本發(fā)明的P -發(fā)夾肽模擬物是具有以下通式的化合物
權(quán)利要求
1.以下通式的化合物
2.根據(jù)權(quán)利要求I的通式I的化合物，其中模板是dPix)-LPix)并且位置1-12的氨基酸殘基是 -Pl Thr ； -P2 Trp ； -P3 Ile ；-P4 Dab ；-P5 Lys ；-P6 Dab ；-P7 Dab ；-P8 Trp ；-P9 Dab ； -PlO Dab ； -PU Ala ;和 -PI2 Dab0
3.根據(jù)權(quán)利要求I的通式I的化合物，其中模板是DPr0-Lpix)并且位置1-12的氨基酸殘基是-Pl Thr ；-P2 Trp ；-P3 Ile ；-P4 Dab ；-P5 Lys ；-P6 Dab ；-P7 Dab ；-P8 Trp ；-P9 Dab ；-PlO Dab ； -PU Gly ;和 -PI2 Dab0
4.根據(jù)權(quán)利要求I的通式I的化合物，其中模板是DPr0-Lpix)并且位置1-12的氨基酸殘基是-Pl Thr ；-P2 Trp ；-P3 Ile ；-P4 Dab ；-P5 Lys ；-P6 Dab ；-P7 Dab ；-P8 Trp ；-P9 Dab ；-PlO Dab ； -PU Abu ;和 -PI2 Dab0
5.根據(jù)權(quán)利要求I的通式I的化合物，其中模板是DPr0-Lpix)并且位置1-12的氨基酸殘基是-Pl Thr ；-P2 Trp ；-P3 Ile ；-P4 Dab ；-P5 Lys ；-P6 Dab ；-P7 Dab ；-P8 Trp ；-P9 Dab ；-PlO Dab ； -PU Thr ;和 -P12 Dab o
6.根據(jù)權(quán)利要求I的通式I的化合物,其中模板是DPro-Lpro并且位置1_12的氨基酸殘基是-Pl Thr ；-P2 Tyr ；-P3 :Ile ；-P4 Dab ；-P5 Lys ；-P6 Dab ；-P7 Dab ；-P8 Trp ；-P9 Dab ；-PlO Dab ；-PII Ala ;和-P12 Dab o
7.根據(jù)權(quán)利要求I的通式I的化合物,其中模板是DPro-Lpro并且位置1_12的氨基酸殘基是-Pl Ala ；-P2 Trp ；-P3 Ile ；-P4 Dab ；-P5 Lys ；-P6 Dab ；-P7 Dab ；-P8 Trp ；-P9 Dab ；-PlO Dab ；-PII Ala ;和-PI2 Dab0
8.根據(jù)權(quán)利要求I的通式I的化合物，其中模板是DPr0-Lpix)并且位置1-12的氨基酸殘基是-Pl Thr ；-P2 Trp ；-P3 Ile ；-P4 Lys ；-P5 Lys ；-P6 Dab ；-P7 Dab ；-P8 Trp ；-P9 Dab ；-PlO Dab ； -PU Ala ;和 -PI2 Dab0
9.根據(jù)權(quán)利要求I的通式I的化合物，其中模板是DPr0-Lpix)并且位置1-12的氨基酸殘基是-Pl Thr ；-P2 Trp ；-P3 Ile ；-P4 Dab ；-P5 Lys ；-P6 Lys ；-P7 Dab ；-P8 Trp ；-P9 Dab ；-PlO Dab ； -PU Ala ;和 -PI2 Dab0
10.根據(jù)權(quán)利要求I的通式I的化合物，其中模板是DPIX)-LPIX)并且位置1-12的氨基酸殘基是-Pl Thr ；-P2 Trp ；-P3 Ile ；-P4 Dab ；-P5 Lys ；-P6 Dab ；-P7 Dab ；-P8 Trp ；-P9 Dab ；-PlO Dab ； -PU Ala ;和 -P12 :Lys0
11.根據(jù)權(quán)利要求I的通式I的化合物，其中模板是DPr0-Lpix)并且位置1-12的氨基酸殘基是-Pl Thr ；-P2 Trp ；-P3 Ile ；-P4 Gln ；-P5 Lys ；-P6 Dab ；-P7 Dab ；-P8 Trp ；-P9 Dab ；-PlO Dab ； -PU Ala ;和 -PI2 Dab0
12.根據(jù)權(quán)利要求I的通式I的化合物，其中模板是DPIX)-LPIX)并且位置1-12的氨基酸殘基是-Pl Thr ；-P2 Trp ；-P3 Val ；-P4 Dab ；-P5 Lys ；-P6 Dab ；-P7 Dab ；-P8 Trp ；-P9 Dab ；-PlO Dab ； -PU Ala ;和 -PI2 Dab0
13.根據(jù)權(quán)利要求I的通式I的化合物，其中模板是DPr0-Lpix)并且位置1-12的氨基酸殘基是-Pl Thr ；-P2 Trp ；-P3 Ile ；-P4 Dab ；-P5 Lys ；-P6 Dab ； -P7 Dab ； -P8 Trp ； -P9 Dab ； -PlO Dab ； -PU Hse ;和 -PI2 Dab0
14.根據(jù)權(quán)利要求I的通式I的化合物，其中模板是DPr0-Lpix)并且位置1-12的氨基酸殘基是 -Pl Thr ； -P2 Trp ； -P3 Ile ； -P4 Gln ； -P5 Lys ； -P6 Dab ； -P7 Dab ； -P8 Trp ； -P9 Dab ； -PlO Dab ； -PU Ala ;和 -P12 :Gln。
15.根據(jù)權(quán)利要求I的通式I的化合物，其中模板是DPr0-Lpix)并且位置1-12的氨基酸殘基是 -Pl Glu ； -P2 Trp ； -P3 Ile ； -P4 Dab ； -P5 Lys ； -P6 DDab ； -P7 Dab ； -P8 Trp ； -P9 Dab ； -PlO Dab ； -PU Ala ;和 -P12 :Gln。
16.根據(jù)權(quán)利要求I的通式I的化合物，其中模板是DPr0-Lpix)并且位置1-12的氨基酸殘基是 -Pl Glu ； -P2 Trp ；-P3 Ile ； -P4 Gln ； -P5 Lys ； -P6 Dab ； -P7 Dab ； -P8 Ser ； -P9 Dab ； -PlO Dab ；-PU Ala ;和-P12 SerD
17.含有根據(jù)權(quán)利要求I至16任一項(xiàng)的化合物和藥物學(xué)上惰性載體的藥物組合物。
18.根據(jù)權(quán)利要求17的組合物，是適用于口服、局部、或注射的形式。
19.根據(jù)權(quán)利要求17的組合物，是適用于經(jīng)粘膜的形式。
20.根據(jù)權(quán)利要求17的組合物，是適用于經(jīng)皮、口腔或肺部給藥的形式。
21.根據(jù)權(quán)利要求17或18的組合物，是片劑、糖錠、膠囊、液體、凝膠、霜?jiǎng)?、膏劑、噴霧或栓劑的形式。
22.根據(jù)權(quán)利要求17或18的組合物，是溶液或懸浮液的形式。
23.根據(jù)權(quán)利要求17或18的組合物，是糖漿的形式。
24.根據(jù)權(quán)利要求I至16任一項(xiàng)的化合物的用途，用于制備治療或預(yù)防感染或與該感染相關(guān)的疾病的藥物。
25.根據(jù)權(quán)利要求24的用途，其中所述感染與呼吸道疾病相關(guān)；與皮膚或軟組織疾病相關(guān)；與胃腸疾病相關(guān)；與眼疾病相關(guān)；與耳疾相關(guān)；與CNS疾病相關(guān)；與骨病相關(guān)；與心血管疾病相關(guān)；與gastrourinal疾病相關(guān)；與癌癥相關(guān)；或與H IV相關(guān)。
26.根據(jù)權(quán)利要求I至16任一項(xiàng)的化合物的用途，作為殺菌劑或防腐劑，用于食品、化妝品和藥物。
27.根據(jù)權(quán)利要求1-16任一項(xiàng)的化合物的制備方法，該方法包括 Ca)將適當(dāng)官能化的固體支持物與在所需終產(chǎn)物中處于位置5，6或7的氨基酸的適當(dāng)N-保護(hù)衍生物偶聯(lián)，可存在于所述N-保護(hù)氨基酸衍生物中的任何官能團(tuán)同樣得到適當(dāng)保護(hù)； (b)從如此得到的產(chǎn)物中去除N-保護(hù)基團(tuán)； (c)將如此得到的產(chǎn)物與在所需終產(chǎn)物中接近N-端氨基酸殘基的一個(gè)位置的氨基酸的適當(dāng)N-保護(hù)衍生物偶聯(lián)，可存在于所述N-保護(hù)氨基酸衍生物中的任何官能團(tuán)同樣得到適當(dāng)保護(hù)； Cd)從如此得到的產(chǎn)物中去除N-保護(hù)基團(tuán)； (e )重復(fù)步驟(c )和(d)直至N-端氨基酸殘基已被引入； (f)將如此得到的產(chǎn)物與具有以下通式的化合物偶聯(lián)
28.根據(jù)權(quán)利要求1-16任一項(xiàng)的化合物的制備方法，該方法包括 (a’ )將適當(dāng)官能化的固體支持物與具有以下通式的化合物偶聯(lián)
全文摘要
說(shuō)明書(shū)和權(quán)利要求中限定了通式(I)的模板固定的β-發(fā)夾肽模擬物及其鹽，其中Z是模板固定的12個(gè)α-氨基酸殘基的鏈，這些殘基根據(jù)它們?cè)阪溨械奈恢?從N-端氨基酸開(kāi)始計(jì)數(shù))，是Gly或Pro，或是特定類(lèi)型的，上述通式中剩余的符號(hào)亦是如此，該肽模擬物具有選擇性地抑制微生物如銅綠假單胞菌生長(zhǎng)或殺滅微生物的特性。它們可以用作殺菌劑，用于食品、化妝品、藥物或其他含營(yíng)養(yǎng)素的物質(zhì)，或作為藥物，用于治療或預(yù)防感染?？梢酝ㄟ^(guò)基于混合的固相和液相合成策略的方法來(lái)制備這些β-發(fā)夾肽模擬物。
文檔編號(hào)A61P13/00GK102796179SQ20121024558
公開(kāi)日2012年11月28日 申請(qǐng)日期2007年1月15日 優(yōu)先權(quán)日2006年1月16日
發(fā)明者F·貢貝特, D·奧伯萊希特, W·維利吉伯羅德, R·蒂亞斯, S·J·德馬科, J·A·羅賓遜, N·斯里尼瓦斯 申請(qǐng)人:波利弗爾有限公司, 蘇黎世大學(xué)