專利名稱：通過電刺激迷走神經(jīng)治療炎癥性疾病的制作方法
通過電刺激迷走神經(jīng)治療炎癥性疾病本申請是申請日為2005年6月22日、申請?zhí)枮?00580048379. 2、發(fā)明名稱為“通過電刺激迷走神經(jīng)治療炎癥性疾病”的發(fā)明專利申請的分案申請。相關(guān)串請本申請要求2004年12月27日提交的美國臨時申請No. 60/639，332的權(quán)利。該申請的所有內(nèi)容均引入本文作為參考。
背景技術(shù)：
脊椎動物在感染或損傷期間通過平衡促炎癥和抗炎癥通路而達到內(nèi)穩(wěn)態(tài)。然而在許多疾病情況下，該內(nèi)穩(wěn)態(tài)的平衡會被打破。例如，所有革蘭氏陰性細菌產(chǎn)生的內(nèi)毒素(脂多糖，LPS)激活巨噬細胞釋放可能致死性的細胞因子(Tracey，K. J.等人，Science, 234 470-74(1986) ；Dinarello, C. A.，F(xiàn)ASEB J.，8 :1314-25(1994) ；ffang, H.，等人，Science,285 :248-51(1999) ；Nathan, C. F.，J. Clin. Inverst. 79 :319-26 (1987))。炎癥和其它有害的病癥(如接觸內(nèi)毒素引起的膿毒性休克)通常由促炎性細胞因子引發(fā)，如腫瘤壞死因子(TNF ;也叫作TNFa或惡液質(zhì)因子)、白介素(IL)-Ia、IL-I ^ ,IL-6、IL-8、IL-18、干擾素、血小板活化因子(PAF)、巨噬細胞遷移抑制因子(MIF)以及其它化合物。一些其它化合物如高遷移率族蛋白-I(HMG-I)在諸如膿毒癥等多種病癥時誘導(dǎo)，它們同樣也可發(fā)揮促炎性細胞因子的作用。促炎性細胞因子通過在炎癥細胞因子級聯(lián)過程中釋放而引起各種紊亂，特別是膿毒癥。炎癥細胞因子級聯(lián)可導(dǎo)致許多紊亂的有害特征，包括炎癥和細胞凋亡。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明為一種治療細胞因子介導(dǎo)的炎癥疾病的方法和裝置。本發(fā)明部分基于通過電刺激迷走神經(jīng)可治療受試者的炎癥性疾病的發(fā)現(xiàn)。還令人驚訝地發(fā)現(xiàn)足以治療炎癥性疾病的電信號參數(shù)明顯比以前用于治療其它疾病的參數(shù)溫和。因此發(fā)現(xiàn)炎癥性疾病可經(jīng)電信號治療，該電信號的電流或電壓顯著弱于以前治療其它疾病所采用的電信號。在一種實施方式中，本發(fā)明為一種治療患有炎癥性疾病或具有患炎癥性疾病危險的受試者的方法，它包括用電信號刺激受試者的迷走神經(jīng)，其中信號電壓為0. 01伏至I伏，條件是該疾病不是腸梗阻、哮喘或囊性纖維化。在另一實施方式中，本發(fā)明為一種治療患有炎癥性疾病或具有患炎癥性疾病危險的受試者的方法，它包括用電信號刺激受試者的迷走神經(jīng)，其中信號電壓為0. 01伏至I伏，脈沖寬度為0. Ims至5ms ;信號頻率為0. IHz至30Hz ;信號作用時間(on-time)為I秒至120秒；信號間斷時間(off-time)為2小時以上。在另一實施方式中，本發(fā)明為一種用于治療患有炎癥性疾病或具有患炎癥性疾病危險的受試者的電信號發(fā)生器及其用途。該電信號發(fā)生器包含向受試者迷走神經(jīng)傳送電信號的電極組件和通過限定信號電壓為0.01伏至I伏而控制電信號的控制器。
在另一實施方式中，本發(fā)明為一種用于治療患有炎癥性疾病或具有患炎癥性疾病危險的受試者的電信號發(fā)生器及其用途。該電信號發(fā)生器包含向受試者迷走神經(jīng)傳送電信號的電極組件和控制電信號的控制器，該控制器限定信號電壓為0. 01伏至I伏，脈沖寬度為0. Ims至5ms ;信號頻率為0. IHz至30Hz ;信號作用時間為I秒至120秒；信號間斷時間為2小時以上。意外地發(fā)現(xiàn)，盡管刺激迷走神經(jīng)的條件較溫和，但是對迷走神經(jīng)的電刺激仍足以激活膽堿能抗炎癥通路，通過小鼠血清TNF水平的測定證明了這一點(實施例I)。電刺激迷走神經(jīng)引起TNF抑制的有效半衰期為2至3天(實施例2)，表明電刺激的持續(xù)作用時間至少與藥物干預(yù)作用時間一樣長。此外，電刺激迷走神經(jīng)可改善膠原誘導(dǎo)的大鼠關(guān)節(jié)炎的嚴(yán)重程度(實施例3)。因此，本發(fā)明涉及 I. 一種治療患有炎癥性疾病或具有患炎癥性疾病危險的受試者的方法，包括用電信號刺激受試者的迷走神經(jīng)，其中該信號電壓為0.01伏至I伏，條件是該疾病不是腸梗阻、哮喘或囊性纖維化。2.如第I項所述的方法，其中信號電壓為0.01伏至0.05伏。3.如第I項所述的方法，其中脈沖寬度為0. Ims至5ms ;信號頻率為0. IHz至30Hz ;信號作用時間為I秒至120秒。4.如第I項所述的方法，其中信號電壓為0.01伏至0.05伏；脈沖寬度為0. Ims至0. 5ms ;信號頻率為IOHz至30Hz ;信號作用時間為20秒至40秒。5.如第I項所述的方法，其中所述炎癥性疾病選自闌尾炎、消化性潰瘍、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、腹膜炎、胰腺炎、潰瘍性結(jié)腸炎、假膜性結(jié)腸炎、急性結(jié)腸炎、缺血性結(jié)腸炎、憩室炎、會厭炎、失弛緩癥、膽管炎、膽囊炎、肝炎、克羅恩病、腸炎、惠普爾病、變態(tài)反應(yīng)、過敏性休克、免疫復(fù)合物病、器官缺血、再灌注損傷、器官壞死、花粉熱、膿毒癥、敗血病、內(nèi)毒素休克、惡病質(zhì)、高燒、嗜酸性肉芽腫、肉芽腫、結(jié)節(jié)病、膿毒性流產(chǎn)、附睪炎、陰道炎、前列腺炎、尿道炎、支氣管炎、肺氣腫、鼻炎、肺炎、肺塵病、肺泡炎、細支氣管炎、咽炎、胸膜炎、竇炎、流行性感冒、呼吸道合胞病毒感染、HIV感染、乙型肝炎病毒感染、丙型肝炎病毒感染、播散性菌血癥、登革熱、念珠菌病、瘧疾、絲蟲病、阿米巴病、水泡囊、燒傷、皮炎、皮肌炎、曬傷、蕁麻疹、疣、水皰、血管炎、脈管炎、心內(nèi)膜炎、動脈炎、動脈粥樣硬化、血栓性靜脈炎、心包炎、心肌炎、心肌缺血、結(jié)節(jié)性動脈周炎、風(fēng)濕熱、阿爾茨海默病、乳糜泄、充血性心力衰竭、成人呼吸窘迫綜合癥、腦膜炎、腦炎、多發(fā)性硬化癥、腦梗死、腦栓塞、格林-巴利綜合征、神經(jīng)炎、神經(jīng)痛、脊髓損傷、麻痹、葡萄膜炎、關(guān)節(jié)炎性皮疹、關(guān)節(jié)痛、骨髓炎、筋膜炎、佩吉特病、痛風(fēng)、牙周病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、滑膜炎、重癥肌無力、甲狀腺炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、古德帕斯徹綜合征、貝切特綜合征、異體移植排斥、移植物抗宿主病、I型糖尿病、強直性脊柱炎、貝格爾病、萊特爾綜合征和何杰金病。6.如第5項所述的方法，其中所述病癥選自膿毒癥、內(nèi)毒素休克、異體移植排斥、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、成人呼吸窘迫綜合征、哮喘、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、胰腺炎、腹膜炎、燒傷、心肌缺血、異體移植排斥、移植物抗宿主病、充血性心力衰竭、器官缺血、再灌注損傷、惡病質(zhì)和囊性纖維化。7.如第5項所述的方法，其中所述病癥選自闌尾炎、潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩病、變態(tài)反應(yīng)、再灌注損傷、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、肝炎、貝切特綜合征、多發(fā)性硬化和動脈粥樣硬化。8.如第5項所述的方法，其中所述病癥為內(nèi)毒素休克。9.如第5項所述的方法，其中所述病癥為膿毒癥。10.如第5項所述的方法，其中所述病癥為闌尾炎。11.如第5項所述的方法，其中所述病 癥為潰瘍性結(jié)腸炎。12.如第5項所述的方法，其中所述病癥為克羅恩病。13.如第5項所述的方法，其中所述病癥為變態(tài)反應(yīng)。14.如第5項所述的方法，其中所述病癥為器官缺血。15.如第5項所述的方法，其中所述病癥為再灌注損傷。16.如第5項所述的方法，其中所述病癥為異體移植排斥。17.如第5項所述的方法，其中所述病癥為移植物抗宿主病。18.如第5項所述的方法，其中所述病癥為類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。19.如第5項所述的方法，其中所述病癥為系統(tǒng)性紅斑狼瘡。20.如第5項所述的方法，其中所述病癥為胰腺炎。21.如第5項所述的方法，其中所述病癥為腹膜炎。22.如第5項所述的方法，其中所述病癥為燒傷。23.如第5項所述的方法，其中所述病癥為貝切特病。24.如第5項所述的方法，其中所述病癥為多發(fā)性硬化。25.如第5項所述的方法，其中所述病癥為惡病質(zhì)。26.如第5項所述的方法，其中所述病癥為肝炎。27.如第5項所述的方法，其中所述病癥為動脈粥樣硬化。28.如第5項所述的方法，其中受試者為人。29.如第5項所述的方法，其中在外周遠側(cè)位置處刺激所述迷走神經(jīng)活性。30.如第5項所述的方法，其中在頸區(qū)刺激所述迷走神經(jīng)活性。31.如第5項所述的方法，其中刺激神經(jīng)節(jié)或神經(jīng)節(jié)后神經(jīng)元。32.如第5項所述的方法，其中在腦內(nèi)刺激迷走神經(jīng)。33.如第5項所述的方法，其中刺激傳出迷走神經(jīng)。34.如第5項所述的方法，其中刺激傳入迷走神經(jīng)。35. 一種治療患有炎癥性疾病或具有患炎癥性疾病危險的受試者的方法，包括使用電信號刺激受試者的迷走神經(jīng)，其中該信號電壓為0. 01伏至I伏，脈沖寬度為0. Ims至5ms ;信號頻率為0. IHz至30Hz ;信號作用時間為I秒至120秒；信號間斷時間為2小時以上。36.如第35項所述的方法，其中信號間斷時間為2小時至24小時。37. 一種用于治療患有炎癥性疾病或具有患炎癥性疾病危險的受試者的電信號發(fā)生器，包括電極組件，用于傳送電信號至受試者的迷走神經(jīng)；和控制器，通過將信號電壓限定在0. 01伏至I伏之間而控制電信號。38.如第37項所述的信號發(fā)生器，其中信號電壓限定為0. 01伏至0. 05伏。39.如第37項所述的信號發(fā)生器，所述控制器限定脈沖寬度為0. Ims至5ms ;信號頻率為o. IHz至30Hz ;信號作用時間為I秒至120秒。40.如第37項所述的信號發(fā)生器，所述控制器限定信號電壓為0.01伏至0.05伏；脈沖寬度為0. Ims至0. 5ms ;信號頻率為IOHz至30Hz ;信號作用時間為20秒至40秒。41. 一種用于治療患有炎癥性疾病或具有患炎癥性疾病危險的受試者的電信號發(fā)生器，包括電極組件，用于傳送電信號至受試者的迷走神經(jīng)；和控制器，通過限定信號電壓為0. 01伏至I伏，脈沖寬度為0. Ims至5ms ;信號頻率為0. IHz至30Hz ;信號作用時間為I秒至120秒；信號間斷時間為2小時以上，從而控制電 信號。42.如第41項所述的信號發(fā)生器，所述控制器限定信號間斷時間為2小時至24小時。43.電信號發(fā)生器在構(gòu)造醫(yī)療裝置中的用途，該醫(yī)療裝置用于治療患有炎癥性疾病或具有患炎癥性疾病危險的受試者，包括電極組件，用于傳送電信號至受試者的迷走神經(jīng)；和控制器，通過限定信號電壓為0. 01伏至I伏從而控制電信號，條件是所述病癥不是腸梗阻、哮喘或囊性纖維化。44.如第43項所述的信號發(fā)生器的用途，所述控制器限定信號電壓為0. 01伏至0. 05 伏。45.如第43項所述的信號發(fā)生器的用途，所述控制器限定脈沖寬度為0. Ims至5ms ;信號頻率為0. IHz至30Hz ;信號作用時間為I秒至120秒。46.如第43項所述的信號發(fā)生器的用途，所述控制器限定信號電壓為0. 01伏至0. 05伏；脈沖寬度為0. Ims至0. 5ms ;信號頻率為IOHz至30Hz ;信號作用時間為20秒至40秒。47.如第43項所述的電信號發(fā)生器的用途，其中由炎性細胞因子級聯(lián)介導(dǎo)的病癥選自闌尾炎、消化性潰瘍、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、腹膜炎、胰腺炎、潰瘍性結(jié)腸炎、假膜性結(jié)腸炎、急性結(jié)腸炎、缺血性結(jié)腸炎、憩室炎、會厭炎、失弛緩癥、膽管炎、膽囊炎、肝炎、克羅恩病、腸炎、惠普爾病、變態(tài)反應(yīng)、過敏性休克、免疫復(fù)合物病、器官缺血、再灌注損傷、器官壞死、花粉熱、膿毒癥、敗血病、內(nèi)毒素休克、惡病質(zhì)、高燒、嗜酸性肉芽腫、肉芽腫、結(jié)節(jié)病、膿毒性流產(chǎn)、附睪炎、陰道炎、前列腺炎、尿道炎、支氣管炎、肺氣腫、鼻炎、肺炎、肺塵病、肺泡炎、細支氣管炎、咽炎、胸膜炎、竇炎、流行性感冒、呼吸道合胞病毒感染、HIV感染、乙型肝炎病毒感染、丙型肝炎病毒感染、播散性菌血癥、登革熱、念珠菌病、瘧疾、絲蟲病、阿米巴病、水泡囊、燒傷、皮炎、皮肌炎、曬傷、蕁麻疹、疣、水皰、血管炎、脈管炎、心內(nèi)膜炎、動脈炎、動脈粥樣硬化、血栓性靜脈炎、心包炎、心肌炎、心肌缺血、結(jié)節(jié)性動脈周炎、風(fēng)濕熱、阿爾茨海默病、乳糜泄、充血性心力衰竭、成人呼吸窘迫綜合癥、腦膜炎、腦炎、多發(fā)性硬化癥、腦梗死、腦栓塞、格林-巴利綜合征、神經(jīng)炎、神經(jīng)痛、脊髓損傷、麻痹、葡萄膜炎、關(guān)節(jié)炎性皮疹、關(guān)節(jié)痛、骨髓炎、筋膜炎、佩吉特病、痛風(fēng)、牙周病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、滑膜炎、重癥肌無力、甲狀腺炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、古德帕斯徹綜合征、貝切特綜合征、異體移植排斥、移植物抗宿主病、I型糖尿病、強直性脊柱炎、貝格爾病、萊特爾綜合征和何杰金病。48.如第43項所述的電信號發(fā)生器的用途，其中所述病癥選自膿毒癥、內(nèi)毒素休克、異體移植排斥、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、成人呼吸窘迫綜合癥、哮喘、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、胰腺炎、腹膜炎、燒傷、心肌缺血、異體移植排斥、移植物抗宿主病、充血性心力衰竭、器官缺血、再灌注損傷、惡病質(zhì)和囊性纖維化。49.如第43項所述的電信號發(fā)生器的用途，其中所述病癥選自闌尾炎、潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩病、變態(tài)反應(yīng)、再灌注損傷、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、肝炎、貝切特綜合征、多發(fā)性硬化癥和動脈粥樣硬化。50.如第43項所述的電信號發(fā)生器的用途，其中所述病癥為內(nèi)毒素休克。51.如第43項所述的電信號發(fā)生器的用途，其中所述病癥為膿毒癥。
·
52.如第43項所述的電信號發(fā)生器的用途，其中所述病癥為闌尾炎。53.如第43項所述的電信號發(fā)生器的用途，其中所述病癥為潰瘍性結(jié)腸炎。54.如第43項所述的電信號發(fā)生器的用途，其中所述病癥為克羅恩病。55.如第43項所述的電信號發(fā)生器的用途，其中所述病癥為變態(tài)反應(yīng)。56.如第43項所述的電信號發(fā)生器的用途，其中所述病癥為器官缺血。57.如第43項所述的電信號發(fā)生器的用途，其中所述病癥為再灌注損傷。58.如第43項所述的電信號發(fā)生器的用途，其中所述病癥為異體移植排斥。59.如第43項所述的電信號發(fā)生器的用途，其中所述病癥為移植物抗宿主病。60.如第43項所述的電信號發(fā)生器的用途，其中所述病癥為類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。61.如第43項所述的電信號發(fā)生器的用途，其中所述病癥為系統(tǒng)性紅斑狼瘡。62.如第43項所述的電信號發(fā)生器的用途，其中所述病癥為胰腺炎。63.如第43項所述的電信號發(fā)生器的用途，其中所述病癥為腹膜炎。64.如第43項所述的電信號發(fā)生器的用途，其中所述病癥為燒傷。65.如第43項所述的電信號發(fā)生器的用途，其中所述病癥為貝切特病。66.如第43項所述的電信號發(fā)生器的用途，其中所述病癥為多發(fā)性硬化。67.如第43項所述的電信號發(fā)生器的用途，其中所述病癥為惡病質(zhì)。68.如第43項所述的電信號發(fā)生器的用途，其中所述病癥為肝炎。69.如第43項所述的電信號發(fā)生器的用途，其中所述病癥為動脈粥樣硬化。70.如第43項所述的電信號發(fā)生器的用途，其中受試者為人。71.如第43項所述的電信號發(fā)生器的用途，其中在外周遠側(cè)位置處刺激所述迷走神經(jīng)活性。72.如第43項所述的電信號發(fā)生器的用途，其中在頸區(qū)刺激所述迷走神經(jīng)活性。73.如第43項所述的電信號發(fā)生器的用途，其中刺激神經(jīng)節(jié)或神經(jīng)節(jié)后神經(jīng)元。74.如第43項所述的電信號發(fā)生器的用途，其中在腦內(nèi)刺激迷走神經(jīng)。75.如第43項所述的電信號發(fā)生器的用途，其中刺激傳出迷走神經(jīng)。76.如第43項所述的電信號發(fā)生器的用途，其中刺激傳入迷走神經(jīng)。77.如第43項所述的電信號發(fā)生器在制造用于治療受試者炎癥性疾病的治療性裝置中的用途，其中該裝置在操作中直接刺激迷走神經(jīng)以治療炎癥性疾病。78.如第43項所述的電信號發(fā)生器在制造用于治療受試者炎癥性疾病的治療性裝置中的用途，其中單獨地使用該裝置刺激迷走神經(jīng)以治療炎癥性疾病。79.電信號發(fā)生器在構(gòu)造醫(yī)療裝置中的用途，該醫(yī)療裝置用于治療患有炎癥性疾病或具有患炎癥性疾病危險的受試者，包括控制器，通過限定信號電壓為0. 01伏至I伏，脈沖寬度為0. Ims至5ms ;信號頻率為0. IHz至30Hz ;信號作用時間為I秒至120秒；信號間斷時間為2小時以上，從而控制電信號。80.如第79項所述的用途，所述控制器限定信號間斷時間為2小時至24小時。81.如第79項所述的電信號發(fā)生器在制造用于治療受試者炎癥性疾病的治療性裝置中的用途，其中該裝置在操作中直接刺激迷走神經(jīng)以治療炎癥性疾病。82.如第79項所述的電信號發(fā)生器在制造用于治療受試者炎癥性疾病的治療性裝置中的用途，其中單獨地使用該裝置刺激迷走神經(jīng)以治療炎癥性疾病。


圖I為一種適合實施本發(fā)明的可植入式電發(fā)生器實施方式的簡要框圖。圖2示出了植入患者體內(nèi)的電信號發(fā)生器和電極的一個合適的位置。圖3為用于說明輸出信號的相關(guān)參數(shù)的信號發(fā)生器的理想電輸出信號波形示意圖。圖4為通過血清TNF水平減少百分?jǐn)?shù)測定，表示電刺激迷走神經(jīng)對內(nèi)毒素血癥的作用的柱狀圖。圖5顯示了用電信號電刺激VNS對受LPS攻擊的小鼠中TNF產(chǎn)生的作用?？v軸代表TNF抑制百分?jǐn)?shù)，橫軸代表VNS刺激和LPS攻擊之間的時間。圖6顯示作為誘導(dǎo)關(guān)節(jié)炎的膠原免疫后天數(shù)(PCID)的函數(shù)的大鼠關(guān)節(jié)炎評分。VNS刺激開始于第13天并持續(xù)至第20天。發(fā)明詳述 本文所述的“受試者”優(yōu)選是哺乳動物，更優(yōu)選人類患者，但也可為伴侶動物(如狗或貓)、家畜(如馬、?；蚓d羊)或?qū)嶒瀯游?如大鼠、小鼠或豚鼠)。優(yōu)選的受試者是人。本文所用的術(shù)語“迷走神經(jīng)”為其最寬的含意，包括所有從主迷走神經(jīng)分支出來的神經(jīng)，以及與迷走神經(jīng)相連的神經(jīng)節(jié)或神經(jīng)節(jié)后神經(jīng)元。在本領(lǐng)域中迷走神經(jīng)也被稱為副交感神經(jīng)系統(tǒng)及其分支，以及膽堿能神經(jīng)。迷走神經(jīng)支配包括咽、喉、食管、心臟、肺、胃、胰腺、脾、腎臟、腎上腺、小腸和大腸、結(jié)腸以及肝臟在內(nèi)的主要器官。電刺激可以直接刺激迷走神經(jīng)，也可刺激迷走神經(jīng)支配的器官。本申請公開的方法包括刺激全部迷走神經(jīng)(即傳入和傳出神經(jīng))，或分離傳出神經(jīng)并直接刺激之。后一種方法可在兩種纖維均存在的神經(jīng)區(qū)域處將傳出神經(jīng)纖維與傳入神經(jīng)分離?？商娲模跓o傳入神經(jīng)纖維處，例如在接近傳出神經(jīng)纖維支配的靶器官處，刺激傳出神經(jīng)纖維。傳出神經(jīng)纖維還可通過直接刺激靶器官而被激活，例如用電刺激方法，以此刺激支配該器官的傳出神經(jīng)纖維。在另外的實施方式中，可以刺激迷走神經(jīng)的神經(jīng)節(jié)或神經(jīng)節(jié)后神經(jīng)元。迷走神經(jīng)還可被切斷后刺激其遠端，以此僅刺激傳出迷走神經(jīng)纖維。刺激迷走神經(jīng)的部位可以是頸區(qū)(脖子)，也可在頸區(qū)周圍和遠側(cè)的區(qū)域，包括橫膈膜上或橫膈膜下區(qū)域。包括支配器官的迷走神經(jīng)的分支的外周、遠側(cè)部位包括但不限于脾、小腸和大腸。迷走神經(jīng)還可用氣管內(nèi)/食管神經(jīng)刺激器(如美國專利No. 6，735，471所述，在此全文引入作為參考)、透皮神經(jīng)刺激器(如美國專利No. 6，721，603所述，在此全文引入作為參考)或經(jīng)皮神經(jīng)刺激器所刺激。在一種實施方式中，迷走神經(jīng)在頸區(qū)被刺激。在另一種實施方式中，迷走神經(jīng)在外周、遠側(cè)部位被刺激。在另一種實施方式中，用裝置在腦內(nèi)刺激迷走神經(jīng)。根據(jù)本發(fā)明，通過傳送由任何適用的迷走神經(jīng)刺激器產(chǎn)生的電信號來刺激迷走神經(jīng)。例如，可以使用商品化的迷走神經(jīng)刺激器，如Cybeixmics NCP ，或是使用電子探針。適合的迷走神經(jīng)刺激器的例子(例如)在美國專利Nos. 4，702，254 ;5，154，172 ；5，231，988 ;5，330，507 ;6，473，644 ;6，721，603 ;6，735，471 ;和美國專利申請公開文本2004/0193231中記載。以上所有出版物的教導(dǎo)在此全文引入作為參考。迷走神經(jīng)可通過植入式裝置或是患者體外攜帶型裝置來刺激，如美國專利No. 5，231，988中描述的Cyberonics NCP 裝置或美國專利No. 5，330，507中描述的Medtronic 裝置。這兩個專利均描述了采用連續(xù)和/或相性電信號刺激右或左迷走神經(jīng)的裝置。 一種適合實施本發(fā)明的典型電信號發(fā)生器的示意圖見圖I。如圖I所示，一種典型信號發(fā)生器10包括一個電池(或電池組)12，其可以采用任何傳統(tǒng)的為醫(yī)學(xué)電子設(shè)備提供電能的類型。電池12連接電壓調(diào)節(jié)器14。調(diào)節(jié)器14穩(wěn)定電池輸出以產(chǎn)生平穩(wěn)的輸出電壓，還可根據(jù)需要提供電壓倍增或分壓。調(diào)節(jié)器13為信號控制器16提供電能。信號控制器16可包含微處理器。信號控制器16控制該裝置的諸如輸出信號的電流或電壓、輸出信號頻率、輸出信號脈沖寬度、輸出信號作用時間、輸出信號間斷時間等功能?？刂破?6可以被編程為控制每天連續(xù)或同期性調(diào)節(jié)迷走神經(jīng)活性的次數(shù)，以及輸出信號啟始的延遲時間。這種可編程性允許按治療方案調(diào)整輸出信號。當(dāng)裝置10被植入時，可使用內(nèi)置天線(未示出)使裝置10與體外編程或監(jiān)測設(shè)備(未示出)能夠聯(lián)絡(luò)。信號控制器16控制產(chǎn)生所需電信號的驅(qū)動器18。輸出信號通過電極20a和20b施加到患者身體上?？商峁┓治銎?2來處理由檢測器24檢測到的患者的各種相關(guān)生理參數(shù)如心率或 血壓。如上所述，裝置10可在患者體外攜帶或是植入體內(nèi)。圖2示出了本發(fā)明的一種實施方式，其中信號發(fā)生器10被植入由外科醫(yī)生在患者胸部皮下做成的袋內(nèi)。適合植入發(fā)生器的一個部位是患者胸部，類似于起博器脈沖發(fā)生器的植入，同時將電極20a和20b植入患者頸部。電極20a和20b可用美國專利No. 4，573，481所述類型的雙極刺激電極，該專利在此全文引入作為參考。在此實施方式中，電極構(gòu)成組件，通過手術(shù)將該組件植入患者頸部的迷走神經(jīng)上。兩個電極圍繞迷走神經(jīng)，使用美國專利No. 4，979，511描述的螺旋錨定索將該組件固定在神經(jīng)上，該專利在此全文引入作為參考。在結(jié)構(gòu)上，電極組件可以包括兩根鉬絲，分別與環(huán)繞迷走神經(jīng)的兩個螺旋環(huán)之一相連。每個環(huán)均包含硅橡膠。另外還設(shè)置一個含硅橡膠的螺旋環(huán)將電極組件固定在迷走神經(jīng)上。螺旋雙極電極的內(nèi)徑通?？梢允羌s兩毫米(_)，一個螺旋約七毫米長(沿神經(jīng)軸測量)。
除了可將電極組件植入患者頸部，還可將組件植入支配前面所述的任意器官的迷走神經(jīng)上。電極20a和20b的植入以與植入頸部基本相同的方式進行。信號發(fā)生器10控制和治療炎癥性疾病的操作將參考圖3所示的信號波形和參數(shù)來描述。該圖為驅(qū)動器18發(fā)送的輸出信號的理想圖示。圖3用于解釋電信號參數(shù)的各種術(shù)語。這些參數(shù)包括信號作用時間、信號間斷時間、信號頻率、信號脈沖寬度、信號電流和信號電壓。對炎癥性疾病的治療可通過向電極20a和20b施加電壓并在電極20a和20b之間產(chǎn)生電流來完成。圖3顯示的脈沖為正電壓或電流的輸出，而具有負輸出的電信號也是可用的。信號控制器16通過將輸出限定在以上參照圖3所述的參數(shù)的適當(dāng)范圍從而控制輸出信號。每個參數(shù)的范圍可以獨立于任何其他參數(shù)來選擇。此外，還可以選擇任意幾個參數(shù)的聯(lián)合范圍。下面將提到的有關(guān)控制器參數(shù)和參數(shù)組合的特定數(shù)值的優(yōu)選實例也適用于公開的治療方法。
信號控制器可以限定信號電壓為約0. 01伏至約I伏之間，優(yōu)選約0. 01伏至約0. I伏，更優(yōu)選約0. 01伏至約0. 05伏。信號控制器可以限定信號電流為約ImA至約IOOmA之間，優(yōu)選約ImA至約IOmA,更優(yōu)選約ImA至約5mA。在一些實施方式中，信號電壓和信號電流均受控制。在另一些實施方式中，除了(或者獨立于)控制信號電壓、信號電流或者共同控制兩者，信號控制器還可以控制選自脈沖寬度、作用時間和頻率的一個或多個參數(shù)。信號控制器可以限定脈沖寬度為約0. Ims至約5ms之間，優(yōu)選約0. Ims至約Ims,更優(yōu)選約0. Ims至約0. 5ms。信號控制器可以限定信號作用時間為約I秒至約120秒，優(yōu)選約10秒至約60秒，更優(yōu)選約20秒至約40秒。信號控制器可以限定信號頻率為約0. IHz至約30Hz之間，優(yōu)選約IHz至約30Hz,更優(yōu)選約IOHz至約30Hz。在另一些實施方式中，除了(或者獨立于)控制信號電壓和/或信號電流以及信號寬度、信號頻率和/或信號作用時間，信號控制器還可控制信號間斷時間。在一種實施方式中，受試者可采用一個脈沖治療。在另一些實施方式中，信號控制器可以限定信號間斷時間為5分鐘以上，優(yōu)選2小時以上，更優(yōu)選4小時以上，甚至更優(yōu)選8小時以上，再更優(yōu)選12小時以上。在另一些實施方式中，控制器可以限定信號間斷時間為約2小時至約48小時之間，優(yōu)選約4小時至約36小時,更優(yōu)選約6小時至約36小時。在另一些優(yōu)選實施方式中，信號控制器可以限定信號間斷時間為選自以下的范圍約6至約36小時，約12至約36小時，約16至約30小時和約20至約28小時。可替代地，信號間斷時間還可以不限定，因為本領(lǐng)域技術(shù)人員可以很容易地確定兩次連續(xù)信號之間期望的時間間隔。如上所述，各種參數(shù)均可被單獨或組合地限定在特定范圍之內(nèi)。在一個實施例中，信號控制器可如下限定參數(shù)的組合信號電壓為約0. 01伏至約I伏；脈沖寬度為約0. Ims至約5ms ;信號頻率為約0. IHz至約30Hz ;信號作用時間為約I秒至約120秒。信號間斷時間可不限定?？商娲?，也可限定信號間斷時間為約5分鐘以上。在另一些優(yōu)選實施方式中，信號控制器可將信號間斷時間限定為選自以下的范圍約6至約36小時，約12至約36小時，約16至約30小時和約20至約28小時。在另一個實施例中，信號控制器可如下限定參數(shù)的組合信號電流為約ImA至約IOOmA ;脈沖寬度為約0. Ims至約5ms ;信號頻率為約0. IHz至約30Hz ;信號作用時間為約I秒至約120秒。信號間斷時間可不限定?？商娲?，也可限定信號間斷時間為約5分鐘以上。在另一些優(yōu)選實施方式中，信號控制器可將信號間斷時間限定為選自以下的范圍約6至約36小時，約12至約36小時，約16至約30小時和約20至約28小時。在一個優(yōu)選實施方式中，信號控制器可如下限定參數(shù)的組合信號電壓為約0.01伏至約0. I伏；脈沖寬度約0. Ims至約Ims ;信號頻率約IHz至約30Hz ;信號作用時間約10秒至約60秒；信號間斷時間為2小時以上?；蛘呖梢圆幌薅ㄐ盘栭g斷時間。在另一些優(yōu)選實施方式中，信號控制器可以將信號間斷時間限定為選自以下的范圍約6至約36小時，約12至約36小時，約16至約30小時和約20至約28小時?？商娲模盘柨刂破骺扇缦孪薅▍?shù)的組合信號電流為約ImA至約IOmA ;脈沖寬度為約0. Ims至約Ims ;信號頻率為約IHz至約30Hz ;信號作用時間為約10秒至約60 秒；信號間斷時間為2小時以上?；蛘呖梢圆幌薅ㄐ盘栭g斷時間。在另一些優(yōu)選實施方式中，信號控制器可以將信號間斷時間限定為選自下列的范圍約6至約36小時，約12至約36小時，約16至約30小時和約20至約28小時。更優(yōu)選的是，信號控制器可如下限定參數(shù)的組合信號電壓為約0. 01伏至約0. 05伏；脈沖寬度為約0. Ims至約0. 5ms ;信號頻率為約IOHz至約30Hz ;信號作用時間為約20秒至約40秒；信號間斷時間為約2小時至約24小時?；蛘呖梢圆幌薅ㄐ盘栭g斷時間。在另一些優(yōu)選實施方式中，信號控制器可以將信號間斷時間限定為選自下列的范圍約6至約36小時，約12至約36小時，約16至約30小時和約20至約28小時。在另一些優(yōu)選實施方式中，信號控制器可從以下范圍中選擇限定信號間隔時間范圍約從6至36小時，約從12至36小時，約從16至30小時和約從20至28小時。可替代的，信號控制器可如下限定參數(shù)的組合信號電流為約ImA至約5mA ;脈沖寬度為約0. Ims至約0. 5ms ;信號頻率為約IOHz至約30Hz ;信號作用時間為約20秒至約40秒；信號間斷時間為約2小時至約24小時。或者可以不限定信號間斷時間。在另一些優(yōu)選實施方式中，信號控制器可將信號間斷時間限定為選自下列的范圍:約6至約36小時，約12至約36小時，約16至約30小時和約20至約28小時。本文使用的“治療”包括預(yù)防性的和治療性的治療?！邦A(yù)防性治療”是指在炎癥病癥發(fā)作之前預(yù)防、抑制或減少其發(fā)生。治療性治療是指治療已經(jīng)患有炎癥性疾病的受試者?！把装Y性疾病”通常是由炎性細胞因子級聯(lián)介導(dǎo)的，炎性細胞因子級聯(lián)在本文定義為受試者體內(nèi)從細胞釋放至少一種促炎性細胞因子，其中該細胞因子的釋放會影響受試者的生理狀態(tài)。產(chǎn)生促炎性細胞因子的細胞的非限定例子包括單核細胞、巨噬細胞、嗜中性粒細胞、上皮細胞、成骨細胞、成纖維細胞、平滑肌細胞和神經(jīng)元。本文使用的“細胞因子”是一種可溶性蛋白質(zhì)或多肽，它由哺乳細胞天然產(chǎn)生，在微摩爾到皮摩爾的濃度下作為體液調(diào)節(jié)因子在體內(nèi)發(fā)揮作用。細胞因子可在正常或病理狀況下調(diào)節(jié)細胞和組織的功能活性。促炎性細胞因子是一類能夠引起以下任意與炎癥有關(guān)的生理反應(yīng)的細胞因子血管舒張、充血、伴有水腫的血管滲透性增加、粒細胞和單核吞噬細胞聚集或纖維蛋白沉積。在一些情況下，促炎性細胞因子還可引起細胞凋亡，如在慢性心力衰竭中，已經(jīng)證明在該情況下TNF能刺激心肌細胞凋亡。促炎性細胞因子的非限定例子包括腫瘤壞死因子(TNF)、白介素(IL)-Ia、IL-I P、IL-6、IL-8、IL-18、干擾素 Y、HMG_1、血小板活化因子(PAF)和巨噬細胞遷移抑制因子(MIF)。在本發(fā)明的優(yōu)選實施方式中，通過膽堿能激動劑治療而抑制的促炎性細胞因子包括TNF、IL-U IL-6或IL-18，因為以上細胞因子均為巨噬細胞產(chǎn)生的，并且介導(dǎo)多種重要疾病的有害病癥，例如內(nèi)毒素休克、哮喘、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、炎癥性膽汁病、心力衰竭和異體移植排斥。在最優(yōu)選的實施方式中，促炎性細胞因子為TNF。促炎性細胞因子區(qū)別于抗炎性細胞因子如IL-4、IL-10和IL-13，后者不是炎癥的介質(zhì)。在優(yōu)選實施方式中，抗炎性細胞因子的釋放不被膽堿能激動劑所抑制。在提到迷走神經(jīng)刺激對炎癥性疾病的影響時，使用的術(shù)語“治療”、“抑制”、“減少”或“減輕”表示所治療疾病的相關(guān)癥狀至少有很小但可測量的減輕。本發(fā)明涉及對由炎性細胞因子級聯(lián)介導(dǎo)的炎癥疾病或炎癥病癥的治療。在一個方面，該疾病不是腸梗阻、哮喘或囊性纖維化。 在另一方面，本發(fā)明為任何上述裝置在制造用于治療受試者炎癥性疾病的治療性設(shè)備中的用途，其中該該裝置在操作中直接刺激迷走神經(jīng)以治療炎癥性疾病。術(shù)語“操作”表示在受試者身體上、向受試者或接近受試者使用或施用裝置時，直接刺激迷走神經(jīng)以治療炎癥性疾病。在另一方面，本發(fā)明涉及裝置在制造用于治療受試者炎癥性疾病的治療性設(shè)備中的用途，其中單獨地使用該裝置刺激迷走神經(jīng)以治療炎癥性疾病。術(shù)語“單獨地”包括使用裝置選擇性地治療炎癥性疾病，其中其他疾病或病癥也可能通過刺激迷走神經(jīng)而治療。優(yōu)選的是，使用裝置直接刺激迷走神經(jīng)不能治療除了炎癥性疾病以外的其他病癥。在一種實施方式中，可以特定地改變該裝置，以通過直接刺激迷走神經(jīng)僅治療炎癥性疾病。病癥可以是炎性細胞因子級聯(lián)引起系統(tǒng)性反應(yīng)的病癥，如膿毒性休克?？商娲?，病癥可以是由局部炎性細胞因子級聯(lián)介導(dǎo)的，如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。可應(yīng)用本發(fā)明治療的病癥的非限定例子包括闌尾炎、消化性潰瘍、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、腹膜炎、胰腺炎、潰瘍性結(jié)腸炎、假膜性結(jié)腸炎、急性結(jié)腸炎、缺血性結(jié)腸炎、憩室炎、會厭炎、失弛緩癥、膽管炎、膽囊炎、肝炎、克羅恩病、腸炎、惠普爾病、變態(tài)反應(yīng)、過敏性休克、免疫復(fù)合物病、器官缺血、再灌注損傷、器官壞死、花粉熱、膿毒癥、敗血病、內(nèi)毒素休克、惡病質(zhì)、高燒、嗜酸性肉芽腫、肉芽腫、結(jié)節(jié)病、膿毒性流產(chǎn)、附睪炎、陰道炎、前列腺炎、尿道炎、支氣管炎、肺氣腫、鼻炎、肺炎、肺塵病、肺泡炎(alvealitis)、細支氣管炎、咽炎、胸膜炎、竇炎、流行性感冒、呼吸道合胞病毒感染、HIV感染、乙型肝炎病毒感染、丙型肝炎病毒感染、皰疹病毒感染、播散性菌血癥、登革熱、念珠菌病、瘧疾、絲蟲病、阿米巴病、水泡囊、燒傷、皮炎、皮肌炎、曬傷、蕁麻疹、疣、水皰、血管炎、脈管炎、心內(nèi)膜炎、動脈炎、動脈粥樣硬化、血栓性靜脈炎、心包炎、心肌炎、心肌缺血、結(jié)節(jié)性動脈周炎、風(fēng)濕熱、阿爾茨海默病、乳糜泄、充血性心力衰竭、成人呼吸窘迫綜合癥、腦膜炎、腦炎、多發(fā)性硬化癥、腦梗死、腦栓塞、格林-巴利綜合征、神經(jīng)炎、神經(jīng)痛、脊髓損傷、麻痹、葡萄膜炎、關(guān)節(jié)炎性皮疹、關(guān)節(jié)痛、骨髓炎、筋膜炎、佩吉特病、痛風(fēng)、牙周病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、滑膜炎、重癥肌無力、甲狀腺炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、古德帕斯徹綜合征、貝切特綜合征、異體移植排斥、移植物抗宿主病、I型糖尿病、強直性脊柱炎、貝格爾病、萊特爾綜合征和何杰金病。在更優(yōu)選的實施方式中，病癥是闌尾炎、消化性、胃或十二指腸潰瘍、腹膜炎、胰腺炎、潰瘍性、假膜性、急性或缺血性結(jié)腸炎、肝炎、克羅恩病、哮喘、變態(tài)反應(yīng)、過敏性休克、器官缺血、再灌注損傷、器官壞死、花粉熱、膿毒癥、敗血病、內(nèi)毒素休克、惡病質(zhì)、膿毒性流產(chǎn)、播散性菌血癥、燒傷、阿爾茨海默病、乳糜泄、充血性心力衰竭、成人呼吸窘迫綜合癥、腦梗死、腦栓塞、脊髓損傷、麻痹、異體移植排斥或移植物抗宿主病。在最優(yōu)選的實施方式中，病癥為內(nèi)毒素休克。在另一些優(yōu)選實施方式中，病癥是膿毒癥、內(nèi)毒素休克、異體移植排斥、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、成人呼吸窘迫綜合癥、哮喘、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、胰腺炎、腹膜炎、燒傷、心肌缺血、異體移植排斥、移植物抗宿主病、充血性心力衰竭、器官缺血、再灌注損傷、惡病質(zhì)和囊性纖維化。在另一些優(yōu)選實施方式中，病癥是闌尾炎、潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩病、變態(tài)反應(yīng)、再灌注損傷、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、肝炎、貝切特綜合征、多發(fā)性硬化癥和動脈粥樣硬化。在另一些優(yōu)選實施方式中，病癥是內(nèi)毒素休克和膿毒癥。
·
本發(fā)明通過下列非限定性實施例進行說明。
實施例實施例I采用減少的刺激強度和持續(xù)時間進行迷走神經(jīng)電刺激足以活化膽堿能抗炎癥通路。為確定減弱的刺激參數(shù)是否可達到抗炎效果，在致死性內(nèi)毒素血癥的狀況下，采用逐漸降低的刺激強度和持續(xù)時間對完整迷走神經(jīng)進行電刺激。雄性8-12周BALB/c小鼠(20-30g ；Taconic)在25°C 12小時明/暗循環(huán)的環(huán)境中飼養(yǎng)。動物在進行實驗操作前至少適應(yīng)環(huán)境7天。隨意攝取標(biāo)準(zhǔn)小鼠飼料和飲水。所有動物實驗均按照國立衛(wèi)生研究院(NIH)指南，以北岸-長島猶太研究院的實驗動物管理與使用委員會(the InstitutionalAnimal Care and Use Committee of the North Shore-Long Island Jewish ResearchInstitute)批準(zhǔn)的實驗方案進行。小鼠采用異氟烷(I. 5-2. 0% )麻醉并仰臥置于操作臺上。沿頸部腹側(cè)中線切開，暴露并分離左頸迷走神經(jīng)。為進行電刺激，將完整的迷走神經(jīng)置于與刺激模塊(STM100C，Biopac Systems)相連并受采集系統(tǒng)(MP150, Biopac Systems)控制的雙極鉬電極(Plastics One)之間。電刺激參數(shù)采用AcqKnowledge軟件(Biopac Systems)編程。刺激參數(shù)包括(100mA，2ms, 5Hz) 20min (LPS 給予前后各 IOmin)，(100mA, 2ms, 5Hz) 2min (LPS 給予前后各 lmin)，(100mA, 2ms, 5Hz) 30sec (LPS 給予 5min 后)，(1mA, 0. 5ms, 30Hz) 30sec (LPS給予5min后)。假手術(shù)的電VNS小鼠在頸部切開后僅切開頜下唾液腺。既不被暴露也不被分離迷走神經(jīng)。內(nèi)毒素(大腸桿菌LPS 0111 B4 ；Sigma)以lmg/ml的忙存濃度溶于無菌無熱原鹽水，注射小鼠。緊接每次實驗之前LPS溶液均超聲處理30min。小鼠按LD5tl劑量注射LPS(7. 5mg/kg，腹膜內(nèi))。LPS注射后2h收集血液，室溫凝結(jié)2h后，然后以2，000Xg離心15min。血清樣本在分析前于_20°C保存。小鼠血清TNF濃度采用ELISA(R&DSystems)檢測。如圖5所示，全部四種刺激參數(shù)均足以抑制TNF。注射LPS然后進行假VNS的對照組小鼠的血清TNF平均水平為2755±424pg/ml。電VNS組小鼠的血清TNF水平分別為20min(712±128pg/ml，為對照的 25. 8%, p = 0. 02)，2min (688± 114pg/ml，為對照的25. 0%,p = 0. 02)，IOOmA 作用 30sec (821 ±378pg/ml，為對照的 29. 8%,p = 0. 46)，ImA 作用30sec(767±144g/ml，為對照的27. 8%,p = 0. 03)。ImA作用30sec組對應(yīng)于獲準(zhǔn)用于臨床的刺激方案(REF)。以上結(jié)果表明生理、臨床上良好耐受的電刺激參數(shù)可激活膽堿能抗炎癥通路。并且，施加超過生理劑量的電流或延長刺激時間對減少促炎性細胞因子的產(chǎn)生無任何額外的益處。實施例2電刺激迷走神經(jīng)介導(dǎo)的TNF抑制的有效半衰期為2至3天。
為確定刺激完成后迷走神經(jīng)刺激產(chǎn)生的抗炎作用的持續(xù)時間，小鼠經(jīng)電刺激30sec(lmA,0. 5ms，30Hz)，并在給予LPS之前使其恢復(fù)一定時間。對照小鼠在0時間點進行假手術(shù)，并在與刺激組小鼠相同的時間進行LPS攻擊。四個實驗組的結(jié)果顯示于圖5中。VNS與隨后給予脂多糖(LPS)之間間隔2小時導(dǎo)致TNF被抑制71% (對照=1606±326pg/ml，與之相比VNS = 474±157pg/ml，p = 0.01)。VNS與給予LPS之間間隔I天導(dǎo)致TNF被抑制 72% (對照=2813±503pg/ml，與之相比 VNS = 783±87pg/ml，p = 0. 004)。VNS 與給予LPS之間間隔2天導(dǎo)致TNF被抑制44 % (對照=1590 土 351pg/ml，與之相比VNS =892±85pg/ml，p = 0.09)。最后，間隔 3 天未導(dǎo)致 TNF 抑制(對照=1253±202pg/ml，與之相比VNS = 1393±263pg/ml，p = 0. 7)。動物在給予LPS兩小時后施以安樂死。以上結(jié)果顯示膽堿能抗炎通路的作用持續(xù)時間非常長，在刺激后至少可持續(xù)2天。并且，在LPS攻擊之前延遲2小時與延遲I天相比，其抗炎作用無顯著差異。最后，結(jié)果表明在刺激三天后迷走神經(jīng)刺激產(chǎn)生的抗炎作用即消失。實施例3電刺激迷走神經(jīng)可改善膠原誘導(dǎo)關(guān)節(jié)炎大鼠模型的關(guān)節(jié)炎嚴(yán)重程度為確定迷走神經(jīng)刺激是否可減輕膠原誘導(dǎo)關(guān)節(jié)炎大鼠模型中關(guān)節(jié)炎的嚴(yán)重程度，大鼠在膠原免疫后，通過植入的電極接受幾天的反復(fù)迷走神經(jīng)刺激，并對關(guān)節(jié)炎嚴(yán)重程度進行評分。純化的大鼠II 型膠原(CII) (Chondrex, Redmond, WA, USA)溶于 0. OlM 醋酸。等體積的膠原溶液和不完全弗氏佐劑(IFA ；Difco Laboratories, Detroit, Ml)在4°C乳化，使 200 u I 乳液中含有 150 y g 大鼠 CII (人kerlund等人，Clinical & ExperimentalImmunology 1999115 :32-41 ;Kokkola R 等人，Arthritis Rheum. 200348 :2052-8.)。按每只大鼠200 iU的體積在鼠尾皮內(nèi)注射進行免疫。發(fā)展為慢性破壞性關(guān)節(jié)炎，開始發(fā)作的平均時間為免疫后14天。采用以前描述的關(guān)節(jié)炎臨床評分系統(tǒng)(Kokkola R等人，Arthritis Rheum2003. 48(7) =2052-2058)。該評分系統(tǒng)已經(jīng)證明對于治療性研究是可靠的和高度辨別性的(人kerlund等人，ClinExp Immunol 1999,115:32-41)。每天觀察大鼠關(guān)節(jié)炎的臨床指征，包括關(guān)節(jié)的紅斑和腫脹。趾骨間關(guān)節(jié)、前爪的掌指關(guān)節(jié)及腕關(guān)節(jié)、后爪的跖趾關(guān)節(jié)及踝關(guān)節(jié)各自被看作為一類關(guān)節(jié)。每只爪按以下標(biāo)準(zhǔn)評為0-4分0 =無累及，I =累及I型關(guān)節(jié)，2 =累及2型關(guān)節(jié)，3 =累及3型關(guān)節(jié)，4 =累及3型關(guān)節(jié)并且有最嚴(yán)重的紅斑和腫脹。計算每只大鼠的關(guān)節(jié)炎指數(shù)，表示為全部爪的累加得分，可能的最高分為16分。兩位觀察人員獨立進行全部的關(guān)節(jié)炎評價。并且觀察人員不知道動物的身份。電刺激迷走神經(jīng)在膠原免疫后(PCID)第13天開始。VNS大鼠每天一次刺激IOmin (5V, I-2mA ；0. 5msec 脈沖；30Hz ;交替“開”30sec “關(guān)”300sec 作用 IOmin)，連續(xù)刺激20天(第16天跳過)。使用均來自Biopac Systems, Inc.的STMISOC刺激適配器、STM100C刺激模塊和MP 150數(shù)據(jù)采集系統(tǒng)產(chǎn)生刺激。在指明時，所有動物均采用異氟烷吸入氣體(2-4% )麻醉。在手術(shù)過程中，通過面罩輸送系統(tǒng)使動物置于維持麻醉劑量下。異氟烷麻醉起效后，將動物仰臥放置，在下顎與胸骨之間沿頸部腹側(cè)中線切開2cm。切開皮下組織向側(cè)面遷拉。鈍性分離顎唾液腺并向側(cè)面遷拉。在胸鎖乳突肌與胸骨舌骨肌之間分離左迷走神經(jīng)，并清除臨近的頸動脈，用4-0號絲縫線控制。使用圍繞迷走神經(jīng)的多個360度環(huán)形包繞，將直徑為0. 003英寸的Teflon包被的銀電極設(shè)置在迷走神經(jīng)上。僅在線末端剝?nèi)eflon以使對周圍頸部肌肉的電刺激最小化。銀線末端然后繞左頸在皮下穿行至背側(cè)頸部中線。在此部位從皮膚中引出，并與穿過索裝置的刺激電線相連。如圖6所示，與對照組和假手術(shù)組動物相比，反復(fù)電刺激迷走神經(jīng)可減輕關(guān)節(jié)炎的臨床指征(根據(jù)關(guān)節(jié)紅斑和腫脹確定)(被刺激的大鼠N = 4 ;假手術(shù)N = 5 ;對照N= 3)。在第16天，接受迷走神經(jīng)刺激的大鼠的關(guān)節(jié)炎評分顯著低于對照和假手術(shù)組動物 (P < 0. 05)。在第19天，接受迷走神經(jīng)刺激的大鼠的關(guān)節(jié)炎評分顯著低于假手術(shù)組動物(p< 0. 05)。以上結(jié)果表明反復(fù)刺激迷走神經(jīng)可有效緩解膠原誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎模型的關(guān)節(jié)炎嚴(yán)重程度。雖然參照優(yōu)選實施方式具體列舉并描述了本發(fā)明，但是本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)了解，在不背離附加權(quán)利要求書包括的發(fā)明范圍的情況下，可對其形式和細節(jié)進行各種改變。
權(quán)利要求
1.一種用于治療患有炎癥性疾病或具有患炎癥性疾病危險的受試者的電信號發(fā)生器(10),包括 電極組件(20a，20b)，用于傳送電信號至受試者的迷走神經(jīng)；和 控制器(16)，其特征在于該控制器通過在所述電極組件的電極之間施加電流和將施加的信號限定為脈沖寬度為O. Ims至5ms，信號頻率為O. IHz至30Hz，信號作用時間為I秒至.120秒,和信號作用時間之后的信號間斷時間為2-48小時而控制電信號。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的電信號發(fā)生器，其中所述電極組件包括雙極刺激電極。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的電信號發(fā)生器，其中所述電極組件的電極包括環(huán)且所述電極組件包括將電極組件固定在迷走神經(jīng)上的硅材料。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的電信號發(fā)生器，所述控制器配置為限定信號電流為約ImA至約 100mA。
5.根據(jù)權(quán)利要求I所述的電信號發(fā)生器，所述控制器配置為限定信號電流為約ImA至約 10mA。
6.根據(jù)權(quán)利要求I所述的電信號發(fā)生器，所述控制器配置為限定信號電流為約ImA至約 5mA。
7.根據(jù)權(quán)利要求I所述的電信號發(fā)生器，所述控制器配置為限定信號脈沖寬度為約O.Ims 至約 1ms。
8.根據(jù)權(quán)利要求I所述的電信號發(fā)生器，所述控制器配置為限定信號脈沖寬度為約O.Ims 至約 O. 5ms ο
9.根據(jù)權(quán)利要求I所述的電信號發(fā)生器，所述控制器配置為限定信號作用時間為約10秒至約60秒。
10.根據(jù)權(quán)利要求I所述的電信號發(fā)生器，所述控制器配置為限定信號作用時間為約20秒至約40秒。
11.根據(jù)權(quán)利要求I所述的電信號發(fā)生器，所述控制器配置為限定信號頻率為約IHz至約 30Hz。
12.根據(jù)權(quán)利要求I所述的電信號發(fā)生器，所述控制器配置為限定信號頻率為約IOHz至約30Hz。
13.根據(jù)權(quán)利要求I所述的電信號發(fā)生器，所述控制器配置為限定信號作用時間之后的信號間斷時間為約4-36小時。
14.根據(jù)權(quán)利要求I所述的電信號發(fā)生器，所述控制器配置為限定信號作用時間之后的信號間斷時間為約6-36小時。
全文摘要
本發(fā)明提供一種方法和裝置，其通過以足以抑制炎性細胞因子級聯(lián)的量電刺激迷走神經(jīng)活性，治療患有由炎性細胞因子級聯(lián)介導(dǎo)的病癥或者具有該病癥危險的患者。
文檔編號A61N1/36GK102793972SQ20121024636
公開日2012年11月28日 申請日期2005年6月22日 優(yōu)先權(quán)日2004年12月27日
發(fā)明者J·M·休斯頓, K·J·特蕾西 申請人:范因斯坦醫(yī)學(xué)研究院