專(zhuān)利名稱(chēng)：化合物1,10-n-亞癸基雙石蒜堿二溴鹽及其藥物組合物和其在醫(yī)藥中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，特別涉及化合物1，10-N-亞癸基雙石蒜堿ニ溴鹽及其藥物組合物，它們的制備方法，以及它們?cè)谥苽渲委煱柎暮Ｄ?老年性癡呆)和在制備こ酰膽堿酯酶和丁酰膽堿酯酶雙重抑制劑中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
阿爾茨海默病(Alzheimer’ s disease, AD)又稱(chēng)老年性癡呆,是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，其主要表現(xiàn)為記憶功能衰減及識(shí)別能力障礙，同時(shí)伴有各種神經(jīng)癥狀和行為障礙，給患者及家庭和社會(huì)帶來(lái)沉重的負(fù)擔(dān)。AD是老年人的常見(jiàn)病，常發(fā)病于60歲以后，65歲以上發(fā)病率約為6. 9%，年齡在85歲以上可高達(dá)50%。 根據(jù)目前公認(rèn)的“膽堿能缺失學(xué)說(shuō)”，老年性癡呆癥患者大腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)一こ酰膽堿(ACh)的缺失是導(dǎo)致AD疾病的關(guān)鍵原因。こ酰膽堿酯酶(Acetylcholinesterase,AChE)是水解ACh的關(guān)鍵酶，對(duì)AChE的抑制可以提高ACh在突觸間的水平，從而起到治療AD病人的作用。目前，被美國(guó)食品與藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)作為臨床用藥的AChE抑制劑有4個(gè)，即他克林(Tacrine),多奈哌齊(Donepezil),利斯的明(Rivastigmine)，以及加蘭他敏(Galantamine)。此外,還有我國(guó)于1994年批準(zhǔn)上市的石杉?jí)A甲(Huperzine A)。由于他克林有較強(qiáng)的肝臟毒性，已基本停止臨床應(yīng)用。而其余幾個(gè)藥物只適用于改善AD早期癥狀。丁酰膽堿酯酶(butyrylcholinesterase, BChE)也能水解こ酰膽堿。在AD病人體內(nèi)，伴隨著ACh的減少，AChE的活性也大大降低，而B(niǎo)ChE的活性保持不變或升高。而且，BChE與￠-淀粉樣蛋白的形成密切相關(guān)，后者造成了 AD患者神經(jīng)元的損失。因此，BChE的抑制對(duì)AD中、晚期患者具有潛在的治療作用。選擇性的BChE抑制劑或膽堿酯酶雙重抑制劑是AD治療藥物的發(fā)展方向。目前，現(xiàn)有技術(shù)中未見(jiàn)有化合物1，10-N-亞癸基雙石蒜堿ニ溴鹽及藥理作用的報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供化合物1，10-N-亞癸基雙石蒜堿ニ溴鹽，其藥物組合物，它們?cè)谥苽渲委煱柎暮Ｄ?老年性癡呆)藥物中的應(yīng)用，以及在制備こ酰膽堿酯酶和丁酰膽堿酯酶雙重抑制劑中的應(yīng)用。為了實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的上述目的，本發(fā)明提供了如下的技術(shù)方案下述結(jié)構(gòu)式所示的化合物I即1，10-N-亞癸基雙石蒜堿ニ溴鹽或其藥用鹽，
權(quán)利要求
1.下述結(jié)構(gòu)式所示的化合物I即1，IO-N-亞癸基雙石蒜堿ニ溴鹽或其藥用鹽，
2.藥物組合物，其中含有權(quán)利要求I所述的化合物1，IO-N-亞癸基雙石蒜堿ニ溴鹽或其藥用鹽，和至少ー種可藥用載體和/或賦形劑。
3.權(quán)利要求I所示的化合物1，IO-N-亞癸基雙石蒜堿ニ溴鹽的制備方法，取石蒜堿，加入干燥的DMF，1，10-ニ溴癸烷，混合后，氮?dú)獗Ｗo(hù)下100 °C攪拌6-12 h，蒸干反應(yīng)體系中的溶劑，利用凝膠LH-20色譜柱層祈，甲醇或水做洗脫劑即可。
4.如權(quán)利要求I所述的藥用鹽，是指藥學(xué)上可接受的鹽，包括與有機(jī)酸或無(wú)機(jī)酸形成的鹽，所述的有機(jī)酸包括但不限于酒石酸、檸檬酸、甲酸、こ酸、こニ酸、丁酸、草酸、馬來(lái)酸、琥珀酸、己ニ酸、藻酸、檸檬酸、天冬氨酸、苯苯磺酸、樟腦酸、樟腦磺酸、ニ葡糖酸、環(huán)戊烷丙酸、十二烷基硫酸、こ磺酸、葡庚糖酸、甘油磷酸、半硫酸、庚酸、己酸、延胡索酸、2-羥基こ磺酸、乳酸、馬來(lái)酸、甲磺酸、煙酸、2-萘磺酸、撲酸、果膠酯酸、3-苯基丙酸、苦味酸、新戊酸、丙酸、琥珀酸、酒石酸、硫代氰酸、對(duì)-甲苯磺酸鹽和十一烷酸鹽，所述的無(wú)機(jī)酸包括但不限于鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸或磷酸。
5.權(quán)利要求I所示的化合物1，IO-N-亞癸基雙石蒜堿ニ溴鹽在制備治療阿爾茨海默病的藥物中的應(yīng)用。
6.權(quán)利要求I所示的化合物1，IO-N-亞癸基雙石蒜堿ニ溴鹽在制備こ酰膽堿酯酶抑制劑中的應(yīng)用。
7.權(quán)利要求I所示的化合物1，10-N-亞癸基雙石蒜堿ニ溴鹽在制備丁酰膽堿酯酶抑制劑中的應(yīng)用。
8.權(quán)利要求I所示的化合物I在制備こ酰膽堿酯酶和丁酰膽堿酯酶雙重抑制劑中的應(yīng)用。
9.根據(jù)權(quán)利要求5的應(yīng)用，所述的阿爾茨海默病為老年性癡呆病。
10.根據(jù)權(quán)利要求5的應(yīng)用，所述的阿爾茨海默病為記憶功能衰減及識(shí)別能力障礙，伴有各種神經(jīng)癥狀和行為障礙。
全文摘要
結(jié)構(gòu)式(1)所示的化合物1,10-N-亞癸基雙石蒜堿二溴鹽，其藥物組合物，它們?cè)谥苽渲委煱柎暮Ｄ?老年性癡呆)的藥物中的應(yīng)用，在制備乙酰膽堿酯酶和丁酰膽堿酯酶雙重抑制劑中的應(yīng)用，它們的制備方法。
文檔編號(hào)A61P25/28GK102746325SQ20121024765
公開(kāi)日2012年10月24日 申請(qǐng)日期2012年7月17日 優(yōu)先權(quán)日2012年7月17日
發(fā)明者王躍虎, 羅吉鳳, 龍春林 申請(qǐng)人:中國(guó)科學(xué)院昆明植物研究所