吡唑并嘧啶衍生物及其制備方法和在藥物制備中的用途
【專利摘要】本發(fā)明屬于有機(jī)合成藥物【技術(shù)領(lǐng)域】，特別涉及吡唑并嘧啶衍生物及其制備方法和在醫(yī)藥上的用途。本發(fā)明提供了一種新型的吡唑并嘧啶的衍生物，其結(jié)構(gòu)式如式Ⅰ所示：本發(fā)明提供了一種新型的吡唑并嘧啶的衍生物，并提供了本發(fā)明吡唑并嘧啶衍生物的簡(jiǎn)便、高效、成本低廉的制備方法。本發(fā)明吡唑并嘧啶衍生物對(duì)多種激酶具有良好的抑制活性，對(duì)多種實(shí)體瘤以及自身免疫性疾病均具有抑制作用，為本領(lǐng)域中的激酶抑制劑的制備、治療自身免疫性疾病藥物的制備、新生血管生成抑制劑和抗腫瘤藥物的制備提供了新的有效選擇，具有很好的應(yīng)用前景。
【專利說明】吡唑并嘧啶衍生物及其制備方法和在藥物制備中的用途
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于有機(jī)合成藥物【技術(shù)領(lǐng)域】，特別涉及吡唑并嘧啶衍生物及其制備方法和在藥物制備中的用途。 【背景技術(shù)】
[0002]激酶廣泛存在于生物體內(nèi)，它在調(diào)控細(xì)胞增殖、生長(zhǎng)、分化、凋亡、衰老等過程中起著至關(guān)重要的作用。激酶活性異常會(huì)導(dǎo)致包括癌癥、各種自身免疫性疾病(例如紅斑狼瘡、 風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、銀屑病等)、糖尿病、炎癥等在內(nèi)的許多重大疾病的發(fā)生。鑒于此，激酶作為一類最重要的疾病治療靶點(diǎn)，已成為當(dāng)前研究的熱點(diǎn)。
[0003]根據(jù)人類基因譜圖，目前已確定了人類有518種激酶。多種激酶與腫瘤及各種自身免疫性疾病的關(guān)系已被闡明。例如:VEGFR2 (Vascular endothelial growth factor receptor2,血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體 ZXFiDGFR (platelet derived growth factor receptor)等受體酪氨酸激酶參與了新生血管的調(diào)控，這種血管新生不僅在機(jī)體發(fā)育、創(chuàng)傷愈合和組織再生等生理過程中發(fā)揮著重要作用，同時(shí)也是包括腫瘤在內(nèi)的許多病理過程的重要參與者。抑制腫瘤組織的血管新生可以阻斷腫瘤的營養(yǎng)供應(yīng)，達(dá)到治療腫瘤的目的。 FLT3 (Fms-like tyrosine kinase3,人FMS樣酪氨酸激酶3)是另一種受體酪氨酸激酶,它在造血干細(xì)胞的增殖和分化方面起著重要作用。近年來的分子生物學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，大約三分之一的AML (急性髓細(xì)胞白血病)患者中，其造血干細(xì)胞出現(xiàn)FLT3突變或高表達(dá)。許多研究表明，具有FLT3突變的AML患者，易復(fù)發(fā)且預(yù)后差。目前，F(xiàn)LT3已作為治療AML的重要治療靶點(diǎn)，其抑制劑被認(rèn)為是當(dāng)前最有前景的治療AML的分子靶向藥物。目前已有SU-5416、 PKC-412和CEP-701等少數(shù)幾個(gè)FLT3抑制劑進(jìn)入臨床試驗(yàn)。但最新的研究發(fā)現(xiàn)，這些化合物的臨床試驗(yàn)效果并不理想，其中一個(gè)主要原因是這些化合物的毒副作用較大，限制了藥物劑量的增加從而影響了療效。因此，研發(fā)高效低毒的FLT3抑制劑用于AML治療具有特別重要的意義。另外，其它一些激酶，例如FLTl (人FMS樣酪氨酸激酶1)、FLT4 (人FMS樣酪氨酸激酶4)、BRAF (BRAF絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶)、cRAF CcRAF絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶)、FGFRl (成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體I)、RET (RET受體酪氨酸激酶)、SRC (SRC酪氨酸激酶)、EphA2(EphA2酪氨酸激酶)、EphB2(EphB2酪氨酸激酶)、c_KIT (酪氨酸蛋白激酶KIT) 等也與腫瘤的發(fā)生發(fā)展具有重要的相關(guān)性。
[0004]FLT3不僅與急性髓性白血病相關(guān)，近年來的研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)LT3也與多種自身免疫性疾病，包括紅斑狼瘡、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、銀屑病以及免疫性炎癥疾病的有關(guān)。FLT3在樹突狀細(xì)胞(DC)的始祖細(xì)胞中高表達(dá)，F(xiàn)LT3配體可誘導(dǎo)DC細(xì)胞的分化和成熟。另外，F(xiàn)LT3在成熟的DC細(xì)胞中也呈現(xiàn)高表達(dá)，表明FLT3信號(hào)通路對(duì)于維持正常的DC細(xì)胞功能具有重要作用。DC細(xì)胞是人體免疫系統(tǒng)的關(guān)鍵參與者，DC細(xì)胞的異常調(diào)控是導(dǎo)致各種自身免疫性疾病的重要原因。近年來的研究表明，可通過抑制FLT3的活化，進(jìn)而調(diào)控DC細(xì)胞的分化和成熟， 從而達(dá)到自身免疫性疾病治療的目的。因此，研發(fā)高活性的FLT3抑制劑不僅可用于AML的治療，也對(duì)多種自身免疫性疾病的治療具有特別重要的意義。[0005]傳統(tǒng)的針對(duì)激酶的藥物研發(fā)，主要關(guān)注針對(duì)單個(gè)激酶的高選擇性的激酶抑制劑。 但對(duì)于腫瘤、自身免疫性疾病等這類復(fù)雜疾病，靶向多個(gè)激酶的多靶點(diǎn)藥物可能在療效、避免復(fù)發(fā)等方面具有更大的優(yōu)勢(shì)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006]本發(fā)明提供了一種新型的吡唑并嘧啶的衍生物，其結(jié)構(gòu)式如式I所示:
【權(quán)利要求】
1.吡唑并嘧啶衍生物，其結(jié)構(gòu)如式I所示:
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的吡唑并嘧啶衍生物，其特征在于:Y為氮、氧或硫；
3.權(quán)利要求1所述的吡唑并嘧啶衍生物，當(dāng)L為、NiN^時(shí)，其結(jié)構(gòu)如式II所示:

4.權(quán)利要求1所述的吡唑并嘧啶衍生物，當(dāng)
5.權(quán)利要求1所述的吡唑并嘧啶衍生物，當(dāng)且
6.吡唑并嘧啶衍生物，其結(jié)構(gòu)式為:
7.權(quán)利要求1~6所述的衍生物藥學(xué)上可接受的鹽
8.權(quán)利要求1~6所述的衍生物藥學(xué)上可接受的水合物
9.一種藥物組合物,是由權(quán)利要求1~6所述的吡唑并嘧啶衍生物添加藥學(xué)上可以接受的輔助性成分制備而成的。
10.權(quán)利要求1~9所述的吡唑并嘧啶衍生物在制備激酶抑制劑中的用途。
11.權(quán)利要求1~9所述的吡唑并嘧啶衍生物在制備抗腫瘤藥物中的用途。
12.權(quán)利要求1~9所述的吡唑并嘧啶衍生物在制備治療自身免疫性疾病藥物中的用途。
13.權(quán)利要求1~9所述的吡 唑并嘧啶衍生物在制備血管新生抑制劑中的用途。
【文檔編號(hào)】A61P35/00GK103570723SQ201210264034
【公開日】2014年2月12日 申請(qǐng)日期:2012年7月27日 優(yōu)先權(quán)日:2012年7月27日
【發(fā)明者】楊勝勇, 魏于全 申請(qǐng)人:四川大學(xué)