專利名稱：一種治療慢性萎縮性胃炎癌前病變的藥物組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種治療慢性萎縮性胃炎癌前病變的藥物組合物及其制備方法，屬中藥制藥領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
胃癌至今仍是全世界惡性腫瘤的重要死因，也是我國(guó)目前發(fā)病率和死亡率均居首位的惡性腫瘤。眾多研究資料表明，胃粘膜細(xì)胞在發(fā)展成癌細(xì)胞之前往往經(jīng)歷胃前癌病變(Precancerous lesions of gastric cancer, PLGC)的演變階段,這一階段的病理改變?yōu)槲刚衬つc上皮化生與異型增生，研究證實(shí)，它是腸型胃癌發(fā)病的病理學(xué)基礎(chǔ)。一般認(rèn)為，中度以上的異型增生屬于胃癌的前期病變，此類患者多伴有腸上皮化生。國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道，慢性萎縮性胃炎(CAG)特別是伴有腸上皮化生及/或異型增生者，胃癌的發(fā)生率可高達(dá)9-10%。因此，及早識(shí)別和控制PLGC向胃癌的方面發(fā)展是防治胃癌的重要途徑。1991年底，國(guó)家計(jì)委暨國(guó)家中醫(yī)藥管理局將胃癌前病變列為八五中醫(yī)藥防治重大疾病研究的攻關(guān)專題之一，反映了國(guó)家對(duì)該專題研究的重視。目前對(duì)PLGC的研究是國(guó)內(nèi)外胃癌防治研究最為活躍的領(lǐng)域。但國(guó)外的研究仍沒有突破性進(jìn)展，對(duì)PLGC的追蹤觀察仍是預(yù)防的主要措施，治療則主要針對(duì)胃癌的癌前狀態(tài)如慢性萎縮性胃炎等進(jìn)行，一旦伴有重度異型增生有癌變趨向時(shí)，則考慮行外科手術(shù)。盡管近期研究維甲酸類誘導(dǎo)分化劑對(duì)大鼠PLGC演變至胃癌有一定阻抑預(yù)防和逆轉(zhuǎn)防治作用，但仍停留在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)階段而未用之臨床，硒酵母和葉酸對(duì)人胃粘膜化生、異型增生的逆轉(zhuǎn)治療作用仍在研究中。中醫(yī)藥治療PLGC具有顯著的療效優(yōu)勢(shì)，近幾年越來越多的研究表明，中藥制劑對(duì)PLGC逆轉(zhuǎn)性治療的療效是顯著的。綜合國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道，總有效率在90%以上，胃鏡和病理療效在60-70%左右，腸上皮化生和萎縮性病變均可出現(xiàn)逆行性好轉(zhuǎn)，展示了中醫(yī)藥治療本病的廣闊前景。CAG的發(fā)生與幽門螺桿菌(HP)感染有關(guān)，HP是具有濕熱特性之毒邪，侵犯胃腑，滯胃礙脾，胃氣滯則和降失常，上腹飽脹、噯氣；脾氣滯則運(yùn)化失職，脹滿、納差、食欲不振；氣滯則血瘀，同時(shí)毒邪久羈入絡(luò)，與血相凝，毒瘀交阻，胃脘反復(fù)疼痛。氣血毒瘀滯胃絡(luò)，滯久為結(jié)，胃粘膜腸腺化生增生活躍。綜歸病機(jī)為氣滯毒結(jié)，胃絡(luò)失和。毒為病因，其氣滯、凝瘀是在感染HP毒邪的條件下形成的病理機(jī)制。氣機(jī)郁滯，毒瘀互結(jié)是造成胃絡(luò)損傷，組織增生的根本原因。治療立法當(dāng)行氣散結(jié)，解毒化瘀。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的在于提供一種治療慢性萎縮性胃炎癌前病變的藥物組合物及其制備方法。本發(fā)明目的是通過如下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的。本發(fā)明藥物質(zhì)組合物的原料藥組成為
枸橘10 20重量份、半枝蓮15 30重量份、朱砂七10 15重量份、太子參10 20重量份。本發(fā)明藥物質(zhì)組合物的原料藥組成優(yōu)選為枸橘14重量份、半枝蓮16重量份、朱砂七10重量份、太子參10重量份。本發(fā)明藥物質(zhì)組合物的原料藥組成優(yōu)選為枸橘11重量份、半枝蓮28重量份、朱砂七11重量份、太子參18重量份。本發(fā)明藥物質(zhì)組合物的原料藥組成優(yōu)選為枸橘13重量份、半枝蓮25重量份、朱砂七12重量份、太子參15重量份。本發(fā)明藥物質(zhì)組合物的原料藥組成優(yōu)選為 枸橘16重量份、半枝蓮20重量份、朱砂七13重量份、太子參13重量份。本發(fā)明藥物質(zhì)組合物的原料藥組成優(yōu)選為枸橘18重量份、半枝蓮15重量份、朱砂七14重量份、太子參11重量份。所述朱砂七為酒炙朱砂七。將凈選或切制后的朱砂七，加入一定量酒拌炒，即得。本發(fā)明的原料藥均為中藥藥材，可在市場(chǎng)上購得。其中，枸橘、朱砂七兩味藥無法定標(biāo)準(zhǔn)，現(xiàn)將本發(fā)明所用枸橘、朱砂七的技術(shù)要求說明如下一、枸橘為蕓香科積屬植物積Poncirus trifoliata (L. ) Raf.的果實(shí)。生態(tài)環(huán)境常栽培于路旁、田邊、庭園作綠籬。分布于河北、陜西、甘肅等省。我省中部秦巴山區(qū)都有栽培。生長(zhǎng)特征落葉灌木或小喬木。形態(tài)描述高5-7米，全株無毛。分枝多，稍扁平。有棱角，密生粗壯棘刺，刺長(zhǎng)1-7厘米，基部扁平。三出復(fù)葉互生；小葉紙質(zhì)或近革質(zhì)，具透明油腺點(diǎn)；頂生小葉片倒卵形或橢圓形，長(zhǎng)2. 5-6厘米,寬I. 5-3厘米,頂端圓而微凹,其部楔形,側(cè)生小葉橢圓狀卵形,基部偏斜，邊緣具鈍齒或近全緣；葉柄長(zhǎng)1-3厘米，有翅?；▎紊虺蓪?duì)腋生，常先葉開放，黃白色，有香氣；萼片5，長(zhǎng)5-6毫米；花瓣5，長(zhǎng)I. 8-3厘米，雄蕊通常20 (或8_20)，花絲分離，長(zhǎng)短不等；子房近圓球形，密被短柔毛。柑果球形而略扁，徑3-5厘米，橙黃色，具茸毛，有香氣?；ㄆ?-5月，果期9-10月。栽培或培植(培育)技術(shù)適宜溫暖環(huán)境，喜光，耐寒。宜濕潤(rùn)和排水良好的砂質(zhì)壤土栽培。種子繁殖為主，10月采果，放于盆中，將盆埋于土中深約半尺，悶爛果皮。次年春，于播種前取出，冼凈陰干，然后畦播，覆土 I寸左右，I個(gè)月后可出苗，幼苗期需經(jīng)常保持土壤濕潤(rùn)，2年后移栽。產(chǎn)地加工立秋后當(dāng)果實(shí)將成熟而色未轉(zhuǎn)黃時(shí)，摘取，曬干，剪去果梗，剖成兩半或切絲陰干。炮制法將原藥用清水浸潤(rùn)后切片，曬干生用。二、朱砂七為寥科寥屬植物毛脈寥 Polygonum cillinerve (Nakai ) chwi [P.multiflorum Thunb. var. cillinerve (Nakai) Steward]的塊根。生態(tài)環(huán)境生于山坡、路旁、溝邊及亂石縫中。分布于東北、西北等地。秦嶺和巴山均有分布，佛坪、太白較多。生長(zhǎng)特征多年生蔓性草本。形態(tài)描述根莖膨大成塊狀、木質(zhì)。莖細(xì)長(zhǎng)，中空，先端分枝。葉互生；葉柄長(zhǎng)0.5-5厘米，上面具溝，下面具粘質(zhì)乳頭狀突起或具小纖毛；托葉鞘膜質(zhì)，褐色，近乎透明；葉片長(zhǎng)圓狀橢圓形，長(zhǎng)6-11厘米，寬3-6厘米。圓錐花序腋生或頂生；花梗明顯；花被5裂，白色或淡紫色，外側(cè)裂片主脈具翅；雄蕊8 ;柱頭3，盾狀。小堅(jiān)果三棱形，黑紫色，為擴(kuò)大的膜質(zhì)翅的花被所包?；ㄆ谙募?。栽培或培植(培育)技術(shù)產(chǎn)地加工春、秋采挖，除去莖葉，須根，洗凈，切片曬干備用，或臨用前酒炙或醋制。炮制法取原藥材，除去雜質(zhì)，洗凈，潤(rùn)透，切厚片，干燥，篩去灰屑。飲片性狀，為不規(guī)則的長(zhǎng)橢圓形、矩圓形或圓形的塊片。表面棕黃色或紅棕色，不平坦，近中心處有筋脈點(diǎn)。周邊紅褐色或棕黑色，質(zhì)堅(jiān)硬，氣微香而味苦。貯干燥容器內(nèi)，置通風(fēng)干燥處。本發(fā)明藥物組合物加入常規(guī)輔料，按照常規(guī)工藝，制成散劑、片劑、顆粒劑、硬膠囊 齊U、軟膠囊劑、滴丸、丸劑、蜜丸、蜜煉膏劑、微粒劑、緩釋制劑、控釋制劑、速釋制劑、口服液體制劑或注射制劑。本發(fā)明藥物組合物可按如下方法制備取1/10 3/5的朱砂七，低溫干燥，粉碎成100目 200目細(xì)粉，得I，備用；其余朱砂七與枸橘、半枝蓮、太子參加6 10倍量水煎提2 4次，煎提時(shí)間為0. 5h 2h，濾過，合并濾液，減壓濃縮至50°C相對(duì)密度I. 30 I. 35，得II，備用；將I、II充分混勻，低溫減壓干燥，加入常規(guī)輔料，按照常規(guī)工藝，制成散劑、片劑、顆粒劑、硬膠囊劑、丸劑。本發(fā)明藥物組合物優(yōu)選如下制備方法取1/3的朱砂七，低溫干燥，粉碎成100目細(xì)粉，得I，備用；其余朱砂七與枸橘、半枝蓮、太子參加8倍量水煎提3次，每次煎提時(shí)間依次為I. 5h、lh、0. 5h，濾過，合并濾液，減壓濃縮至50°C相對(duì)密度I. 30 I. 35，得II，備用；將I、II充分混勻，低溫減壓干燥，加入常規(guī)輔料，按照常規(guī)工藝，制成散劑、片劑、顆粒劑、硬膠囊劑、丸劑。本發(fā)明原料藥中君藥枸橘辛苦溫，具有理氣散結(jié)作用，長(zhǎng)于治胃脘脹滿疼痛，《浙江藥用植物志》載具有“健胃理氣，散結(jié)止痛”之功能，“治胃脘脹痛，消化不良”，并可治食道癌，《全國(guó)中草藥匯編》載具有“健胃消食，行氣止痛”作用，主治胃痛。本品理氣，擅長(zhǎng)破散，能有效地散結(jié)消堅(jiān)，抗增生，是具有抗癌作用的理氣藥。臣藥半枝蓮，辛平，具有“清熱解毒止痛，活血祛瘀，抗癌”功能，常用于治療各種腫瘤；佐藥朱砂七為秦巴山區(qū)治療胃痛的地方草藥，性苦寒，其功用之一清熱解毒，增強(qiáng)臣藥清熱解毒作用，酒制有健胃作用，其二活血涼血，消散胃絡(luò)凝瘀，使凝瘀消散，絡(luò)脈和暢，利于粘膜修復(fù)?！肚貛X巴山天然藥物志》記載有促進(jìn)潰瘍愈合作用。使藥太子參甘平微苦，補(bǔ)氣養(yǎng)胃，氣陰雙補(bǔ)，常用于病后虛弱，倦怠乏力及津少口渴，蓋其一本病常久延不愈，往往傷及脾氣胃陰，本品具補(bǔ)氣養(yǎng)胃之能，為佐使之能，又其二方中君臣藥苦寒易傷氣陰，配太子參補(bǔ)養(yǎng)氣陰，防止君臣藥苦寒傷陰。四味藥物配伍，共奏行氣散結(jié)，解毒化瘀之功，且有顯著止痛作用。其散結(jié)是通過破氣作用來實(shí)現(xiàn)，結(jié)散使毒瘀消散，結(jié)散消堅(jiān)以抑制腸化生。解毒可消除病因(HP感染)，寒以除熱，能有效地改善燒心、口苦等濕熱癥狀，止痛是瘀血化散的標(biāo)志。方藥配伍組織嚴(yán)謹(jǐn)，氣、毒、血同治，效用集中，病機(jī)治療與癥狀治療相結(jié)合，宏觀證候治療與胃粘膜微觀病變治療相結(jié)合，體現(xiàn)了方與病證的統(tǒng)一性，所以對(duì)慢性萎縮性胃炎伴腸化生，證屬氣滯毒結(jié)，胃絡(luò)失和者療效顯著。具有行氣散結(jié)，解毒化瘀，逆轉(zhuǎn)胃癌前病變的功效，主治慢性萎縮性胃炎，伴異型增生或腸上皮化生，胃脘脹滿疼痛，燒心，反酸，噯氣，口干苦等證屬毒瘀交阻兼氣陰兩虛。
下述實(shí)驗(yàn)例和實(shí)施例用于進(jìn)一步說明但不限于本發(fā)明。實(shí)驗(yàn)例I本發(fā)明藥物組合物(按實(shí)施例I制備)治療慢性萎縮性胃炎胃癌前病變的臨床觀察I.資料與方法I. I臨床資料所選病例均來源于附屬醫(yī)院2000年2月 2004年2月門診及住院的患者，共107例。隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組。治療組57例，男36例，女21例；年齡28 67歲，平均45. 2歲，病程3 21年，平均11. I年；胃腺體萎縮伴中、重度不完全結(jié)腸化生30例，中度異型增生19例，重度異型增生2例，中、重度不完全結(jié)腸化生伴中度異型增生6例。對(duì)照組50例，男性27例，女性23例，年齡30 65歲，平均46. 8歲，病史2 23年，平均11. 5年；中、重度不完全結(jié)腸化生29例，中度異型增生15例，重度異型增生2例，中、重度不完全結(jié)腸化生伴中度異型增生4例。兩組間年齡、性別、病程等經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析無顯著 性意義(P > 0. 05)，具有可比性。I. 2病例納入標(biāo)準(zhǔn)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照衛(wèi)生部《中藥新藥治療慢性萎縮性胃炎的臨床研究指導(dǎo)原則》制訂的診斷標(biāo)準(zhǔn)及1982年重慶會(huì)議制定的《慢性萎縮性胃炎(CAG)纖維胃鏡及病理診斷標(biāo)準(zhǔn)和慢性胃炎中西醫(yī)結(jié)合診斷、辨證和療效標(biāo)準(zhǔn)》確診；毒瘀交阻證型標(biāo)準(zhǔn)符合主癥胃脘疼痛，飽脹，嘈雜，灼熱，次癥口苦，噯氣，納差，舌紅苔黃，質(zhì)紫黯或瘀，脈沉具備3項(xiàng)者。自愿配合治療者；妊娠或哺乳期婦女，或合并有重要臟器(如心、腦、肺、肝、腎)疾病者排除。I. 3治療方法采用隨機(jī)分組，對(duì)照觀察方法，治療組給予本發(fā)明顆粒(每粒含生藥2. 5g)，口服，每次4粒，每日3次；對(duì)照組給予胃復(fù)春片(規(guī)格0. 35g/片)，由杭州胡慶余堂藥業(yè)有限公司(國(guó)藥準(zhǔn)字Z20040003)，口服，每次4片，每日3次。均3月為I療程，共觀察兩個(gè)療程，治療期間停用治療慢性胃炎癌前病變的各種藥物。I. 4主要觀察指標(biāo)(I)臨床癥狀改善情況。按《病歷報(bào)告表》執(zhí)行，詳細(xì)記錄治療前后胃脘疼痛、脹滿、噯氣、灼熱、嘈雜、納差、舌象、脈象等項(xiàng)，采用癥狀積分法，按無、輕、中、重4級(jí)分別計(jì)為0、2、4、6分,治療結(jié)束后統(tǒng)計(jì)治療前后總積分改變情況。(2)胃鏡及病理檢查。治療前與治療后半月內(nèi)進(jìn)行胃鏡檢查，觀察粘膜色澤，血管透視、出血點(diǎn)、糜爛等情況，并按腺體萎縮程度進(jìn)行無、輕、中、重分級(jí)。(3)胃粘膜病理活檢。病變部位定點(diǎn)鉗取組織活檢，觀察炎性改變、腺體萎縮、IM或ATP病變情況，根據(jù)各項(xiàng)病變程度分為無、輕、中、重4級(jí),進(jìn)行治療前后統(tǒng)計(jì)比較。(4)HP檢測(cè)，治療前后行HP檢測(cè)。(5)治療前后進(jìn)行三大常規(guī)及心、肝、腎安全性檢測(cè)，治療中不良反應(yīng)記錄。I. 5統(tǒng)計(jì)方法計(jì)量資料用t檢驗(yàn)、計(jì)數(shù)資料用X2檢驗(yàn)I. 6療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)參照《中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部.中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》制訂。臨床痊愈臨床主要癥狀、體征消失，胃鏡及活體組織病理檢查證實(shí)腺體萎縮、IM和ATP恢復(fù)正?；蛳В伙@效臨床癥狀、體征基本消失，積分減少2/3或以上，胃鏡復(fù)查及活體組織病理檢查證實(shí)腺體萎縮、頂和ATP恢復(fù)正?；驕p輕2度。有效主要癥狀、體征明顯減輕，積分減少1/3或以上，胃鏡復(fù)查粘膜病變范圍縮小1/2以上，活體組織病理檢查證實(shí)腺體萎縮，IM和ATP減輕。無效達(dá)不到有效標(biāo)準(zhǔn)或惡化者。2.結(jié)果2. I臨床療效比較(見表I):治療組總有效率為91. 23%;對(duì)照組總有效率為74. 00%,治療組明顯優(yōu)于對(duì)照組，并有顯著性差異。表IPLGC組間臨床癥狀療效比較
權(quán)利要求
1.一種治療慢性萎縮性胃炎癌前病變的藥物組合物，其特征在于該藥物質(zhì)組合物的原料藥組成為枸橘10 20重量份、半枝蓮15 30重量份、朱砂七10 15重量份、太子參10 20重量份。
2.如權(quán)利要求I所述的藥物組合物，其特征在于該藥物質(zhì)組合物的原料藥組成為枸橘14重量份、半枝蓮16重量份、朱砂七10重量份、太子參10重量份； 或枸橘11重量份、半枝蓮28重量份、朱砂七11重量份、太子參18重量份。
3.如權(quán)利要求I所述的藥物組合物，其特征在于該藥物質(zhì)組合物的原料藥組成為枸橘13重量份、半枝蓮25重量份、朱砂七12重量份、太子參15重量份。
4.如權(quán)利要求I所述的藥物組合物，其特征在于該藥物質(zhì)組合物的原料藥組成為枸橘16重量份、半枝蓮20重量份、朱砂七13重量份、太子參13重量份。
5.如權(quán)利要求I所述的藥物組合物，其特征在于該藥物質(zhì)組合物的原料藥組成為枸橘18重量份、半枝蓮15重量份、朱砂七14重量份、太子參11重量份。
6.如權(quán)利要求1-5所述的任意一種藥物組合物，其特征在于所述朱砂七為酒炙朱砂七。
7.如權(quán)利要求1-5所述的任意一種藥物組合物，其特征在于取原料藥，加入常規(guī)輔料，按照常規(guī)工藝，制成散劑、片劑、顆粒劑、硬膠囊劑、軟膠囊劑、滴丸、丸劑、蜜丸、蜜煉膏劑、微粒劑、緩釋制劑、控釋制劑、速釋制劑、口服液體制劑或注射制劑。
8.如權(quán)利要求1-5所述的任意一種藥物組合物的制備方法，其特征在于該方法為 取1/10 3/5的朱砂七，低溫干燥，粉碎成100目 200目細(xì)粉，得I，備用；其余朱砂七與枸橘、半枝蓮、太子參加6 10倍量水煎提2 4次，煎提時(shí)間為O. 5h 2h，濾過，合并濾液，減壓濃縮至50°C相對(duì)密度I. 30 I. 35，得II，備用；將I、II充分混勻，低溫減壓干燥，加入常規(guī)輔料，按照常規(guī)工藝，制成散劑、片劑、顆粒劑、硬膠囊劑、丸劑。
9.如權(quán)利要求8所述的制備方法，其特征在于該方法為 取1/3的朱砂七，低溫干燥，粉碎成100目細(xì)粉，得I，備用；其余朱砂七與枸橘、半枝蓮、太子參加8倍量水煎提3次，每次煎提時(shí)間依次為I. 5h、lh、0. 5h，濾過，合并濾液，減壓濃縮至50°C相對(duì)密度I. 30 I. 35，得II，備用；將I、II充分混勻，低溫減壓干燥，加入常規(guī)輔料，按照常規(guī)工藝，制成散劑、片劑、顆粒劑、硬膠囊劑、丸劑。
10.如權(quán)利要求1-5所述的任意一種藥物組合物在制備治療慢性萎縮性胃炎癌前病變的藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種治療慢性萎縮性胃炎癌前病變的藥物組合物及其制備方法。該組合物的原料藥組成為枸橘10～20重量份、半枝蓮15～30重量份、朱砂七10～15重量份、太子參10～20重量份。制備方法為取1/10～3/5的朱砂七，低溫干燥，粉碎成100目～200目細(xì)粉，得Ⅰ，備用；其余朱砂七與枸橘、半枝蓮、太子參加6～10倍量水煎提2～4次，煎提時(shí)間為0.5h～2h，濾過，合并濾液，減壓濃縮至50℃相對(duì)密度1.30～1.35，得Ⅱ，備用；將Ⅰ、Ⅱ充分混勻，低溫減壓干燥，加入常規(guī)輔料，按照常規(guī)工藝，制成散劑、片劑、顆粒劑、硬膠囊劑、丸劑。經(jīng)臨床觀察研究證明本發(fā)藥物組合物具有治療慢性萎縮性胃炎胃癌前病變的功效。
文檔編號(hào)A61K36/75GK102755418SQ20121026586
公開日2012年10月31日 申請(qǐng)日期2012年7月30日 優(yōu)先權(quán)日2012年7月30日
發(fā)明者劉力, 宇文亞, 楊志宏, 沈舒文 申請(qǐng)人:沈舒文, 陜西中醫(yī)學(xué)院