專利名稱：Akt蛋白激酶抑制劑的制作方法
AKT蛋白激酶抑制劑本申請(qǐng)為分案申請(qǐng)，原申請(qǐng)的申請(qǐng)日為2004年11月19日，申請(qǐng)?zhí)枮?00480034234. 2 (PCT/US2004/039094)，發(fā)明名稱為 “AKT 蛋白激酶抑制劑”。本申請(qǐng)要求于2003年11月21日申請(qǐng)的序列號(hào)為60/524，003的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)的權(quán)益，該申請(qǐng)?jiān)诖巳囊胱鳛閰⒖?。發(fā)明背景_4] I.發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶(如AKT及相關(guān)激酶)的新型抑制劑、含有所述抑制劑的藥用組合物以及這些抑制劑的制備方法。所述抑制劑可用于治療哺乳動(dòng)物、尤其是人類的過(guò)度增生性疾病，例如癌癥和炎癥。2.現(xiàn)有技術(shù)的描述·蛋白激酶是一類催化Y-磷酸基團(tuán)從ATP轉(zhuǎn)移至用作底物的受體蛋白的酶。激酶的專一性目標(biāo)是絲氨酸、蘇氨酸或酪氨酸殘基的羥基。由于這種特異性靶向，激酶一般被稱為絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶或酪氨酸激酶。據(jù)估計(jì)人類基因組編碼超過(guò)500種不同的蛋白激酶。絲氨酸、蘇氨酸或酪氨酸殘基磷酸化的這一看來(lái)似乎不太重要的任務(wù)與蛋白激酶在信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程和細(xì)胞功能調(diào)節(jié)中的重要性不符。激酶通常由諸如G蛋白偶聯(lián)蛋白受體或生長(zhǎng)因子受體之類的跨膜細(xì)胞受體所介導(dǎo)，跨膜細(xì)胞受體當(dāng)被胞外配體活化時(shí)，引起胞內(nèi)蛋白的磷酸化。通常，相互連接系列(或級(jí)聯(lián))的蛋白激酶對(duì)于發(fā)揮這種初始信號(hào)的總體作用而言是必不可少的，這可最終導(dǎo)致與細(xì)胞死亡(凋亡)同樣極端的作用。磷酸化蛋白與非磷酸化蛋白的比率是一種微妙的平衡，蛋白磷酸酶充當(dāng)?shù)鞍准っ傅呢?fù)調(diào)節(jié)劑，當(dāng)磷?；辉傩枰獣r(shí)將其除去。作為這種相互作用的實(shí)例，激酶的磷酸化狀態(tài)可控制細(xì)胞是經(jīng)歷分裂、在細(xì)胞周期中停滯還是程序性細(xì)胞死亡。如果這種激酶/磷酸酶關(guān)系變得不受控制，與疾病相關(guān)的潛在后果則是巨大的。例如，蛋白激酶活性或表達(dá)的異常可能與多種過(guò)度增生性疾病、炎癥和組織修復(fù)相關(guān)，并且已經(jīng)與多種疾病相聯(lián)系，這些疾病的范圍從相對(duì)無(wú)生命危險(xiǎn)的疾病如銀屑病至幾乎總是致命的疾病如攻擊性腦癌-多形性成膠質(zhì)細(xì)胞瘤。值得注意的是，非典型蛋白磷酸化和/或表達(dá)常常被報(bào)道是癌癥中細(xì)胞異常增殖、轉(zhuǎn)移和細(xì)胞存活的成因之一。其中包括VEGF、ILK、AKT、ROCK、p70S6K、Bel、PKA, PKC,Raf、Src, PDK1、ErbB2、MEK, IKK、Cdk, EGFR、BAD、CHK1、CHK2 和 GSK3 在內(nèi)的各種激酶的異常調(diào)節(jié)和/或表達(dá)業(yè)已與癌癥特異性地相關(guān)聯(lián)。最近來(lái)自⑶C的數(shù)據(jù)表明癌癥是美國(guó)第二大死因，所報(bào)道的所有死亡中有近1/4可歸因于惡性腫瘤(Anderson, National Vital Statistics Report, 2001,49 (11) :1)。盡管最近在對(duì)癌癥的起源、發(fā)展和治療的了解方面取得了一些進(jìn)展，但是仍需要做大量工作來(lái)改善癌癥患者的總體預(yù)后。磷脂酰肌醇3' -OH激酶途徑(PI3K)是對(duì)包括細(xì)胞周期進(jìn)程、增殖、運(yùn)動(dòng)性、代謝和存活在內(nèi)的多種細(xì)胞功能發(fā)揮作用的信號(hào)途徑之一。受體蛋白酪氨酸激酶(RTK)的活化，引起PI3K將磷脂酰肌醇(4，5)_ 二磷酸[PtdIns (4，5) P2]磷酸化，產(chǎn)生膜結(jié)合磷脂酰肌醇(3，4，5)_三磷酸[PtdIns (3，4，5)P3]。這進(jìn)而促進(jìn)來(lái)自胞漿的各種各樣的蛋白激酶通過(guò)？七(11118(3，4，5) 3與激酶的血小板白細(xì)胞C激酶底物同系物(PH)結(jié)構(gòu)域結(jié)合而被募集到質(zhì)膜。值得注意的作為PI3K的關(guān)鍵下游靶的激酶包括磷酸肌醇依賴性激酶I (PDKl)和AKT (也稱為蛋白激酶B)。這類激酶的磷酸化則允許涉及介質(zhì)(如GSK3、mT0R、PRAS40、FKHD, NF- K B、BAD、胱天蛋白酶-9等)的多種其它途徑的活化或去活化。PI3K途徑的一個(gè)重要的負(fù)反饋機(jī)制是PTEN，一種催化PtdIns (3,4, 5) P3去磷酸化為 PtdIns (4，5)P2 的磷酸酶(Furnari,F. B.等，Cancer Res. 1998,58 :5002 ；Dahia,P. L. M.，Hum. Molec. Genet. 1999,8 :185)。非常重要的是，所有實(shí)體瘤中，PETN在超過(guò)60%的實(shí)體瘤中突變?yōu)闊o(wú)活性形式，允許PI3K途徑被組成型活化。由于大多數(shù)癌癥是實(shí)體瘤，所以這種觀察結(jié)果提示通過(guò)特異性靶向PI3K本身或PI3K途徑中的個(gè)別下游激酶，人們可能能夠減輕各種癌癥的作用并恢復(fù)正常的細(xì)胞功能。PI3K脂質(zhì)產(chǎn)物中表征最為充分的靶之一是AGC絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶AKT (Hemmings，B.A.，Science，1997，275 :628)。AKT 是急性轉(zhuǎn)化性反轉(zhuǎn)錄病毒 AKT8 ·之原癌基因v-akt的人同源物。其與蛋白激酶A和C有高度序列同源性，這也使其得到名稱-蛋白激酶B (PKB)以及A和C相關(guān)物(Related to A and C) (RAC)0已知存在AKT的三種同種型，即 AktU Akt2 和 Akt3，它們有 80% 的總體同源性(Staal，S. P，Proc. Natl. Acad. Sci.，1987,84 :5034 ；Nakatani, K, Biochem, Biophys, Res. Commun.，1999, 257 :906)。另外,Akt2和Akt3都表現(xiàn)出有剪接變異體。AKT被PtdIns (3,4, 5) P3募集到細(xì)胞膜時(shí)，同種型Aktl、Akt2和Akt3被PDKl分別于T308、T309和T305以及分別于S473、S474和S472磷酸化(活化)。這種磷酸化由一種尚未知曉的激酶(推定名為PDK2)進(jìn)行，雖然業(yè)已表明PDKl (Balendran, A.，Curr. Biol.，1999，9 :393)、自磷酸化(Toker，A.，J. Biol. Chem.，2000，275 :8271)和整聯(lián)蛋白相關(guān)激酶(ILK) (Delcommenne,M. , Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1998,95 :11211)涉及該過(guò)程。雖然 AKT的一磷酸化活化了該酶，但其最大激酶活性則需要二磷酸化。AKT據(jù)信通過(guò)抑制細(xì)胞凋亡并增強(qiáng)血管生成和增殖而發(fā)揮其對(duì)癌癥的作用。另外，業(yè)已表明AKT在許多形式的人類癌癥中過(guò)量表達(dá)，這些癌癥包括但不限于結(jié)腸癌(Zinda等，Clin. Cancer Res. , 2001, 7 :2475)、卵巢癌(Cheng, J. Q.等，Proc. Natl. Acad. Sci. USA,1992,89 :9267)、腦癌(Haas Kogan, D.等，Curr. Biol. , 1998,8 :1195)、肺癌(Brognard,J.等，Cancer Res. ,2001,61 :3986)、膜腺癌(Cheng, J. Q.，Proc. Natl. Acad. Sci. ,1996，93 :3636)、前列腺癌(Graff, J. R.等，J. Biol. Chem.，2000，275 :24500)和胃癌(Staal,
S.P.，Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1987,84 :5034)。靶向異常調(diào)節(jié)途徑并最終導(dǎo)致疾病的激酶抑制劑的開發(fā)，對(duì)于醫(yī)藥界具有巨大的倫理和商業(yè)上的利益。于是，作為抗癌藥、獨(dú)立療法或與其它已接受手術(shù)聯(lián)合，抑制以下(I)、(2)、(3)或⑷的化合物因此將成為有效的靶=(I)AKT募集到細(xì)胞膜，⑵由TOKl或TOK2活化，(3)底物磷酸化，或(4)AKT下游靶之一。發(fā)明概述本發(fā)明提供抑制AKT蛋白激酶的新型化合物、這些化合物的制備方法以及含這類化合物的藥用組合物。本發(fā)明的化合物可用作可通過(guò)抑制AKT蛋白激酶而得以治療的疾病的治療藥。更具體地講，本發(fā)明包括具有通式I的化合物，包括拆分的對(duì)映體和非對(duì)映體，及其可藥用前藥、代謝物、鹽和溶劑合物A-L-CR(I)式中CR為雜芳基，其中所述雜芳基任選被選自以下的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代鹵素、羥基、氰基、硝基、疊氮基、-NR21SO2R24, -SO2NR21R22, -NR21S(O)R4, -S(0)NR21R22, -C(O)R21, -C(O)OR21、-OC(O) R21、-OC(O) OR21、-NR21C(O) OR24, -NR21C ( = NR21) NR22R23, -NR21C(O) R22, -C(O)NR21R22、-SR21、-S (0) R24、-SO2R24、-NR21R22、-NR21C (0) NR22R23, -NR21C (NCN) NR22R23,-OR21, C1-C4 烷基、C1-C6雜烷基、C2-C6烯基、C2-C6雜烯基、C2-C6炔基、C2-C6雜炔基、C3-C6環(huán)烷基、C3-C6雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基和雜芳基烷基，其中所述烷基、雜烷基、烯基、雜烯基、炔基、雜炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基和雜芳基烷基中的任一個(gè)任選進(jìn)一步被·選自以下的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代鹵素、羥基、氰基、硝基、疊氮基、氟代甲基、二氟甲基、三氟甲基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6雜烷基、C2-C6雜烯基、C2-C6雜炔基、C3-C6環(huán)烷基、C3-C6 雜環(huán)烷基、-SR21、-S (O)R24, -SO2R24、-C(O) R21, C(O) OR21、-C (0) NR21R22、-NR21R22和-OR21 ；L 選自
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了 ，、 ，+ ,和 4^ ;R12為氫、齒素、羥基、氰基、硝基、氨基、疊氮基、C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、C1-C5雜烷基、C2-C5雜烯基或C2-C5雜炔基，其中所述烷基、烯基、炔基、雜烷基、雜烯基和雜炔基中的任一個(gè)任選地被獨(dú)立選自以下的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代鹵素、氰基、硝基、氨基、疊氮基、C1-C4烷基、氟代甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、氟代甲氧基、二氟甲氧基和三氟甲氧基;Rl4 c13
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i/wvvw、曰1 vVw/ J、.W為N或CR15，條件是當(dāng)L為取代或未取代的亞哌嗪基時(shí)，W必須是CR15 ；G為氣、燒基、雜燒基、稀基、雜稀基、塊基、雜塊基、環(huán)燒基、雜環(huán)燒基、芳基或雜芳基，其中所述烷基、雜烷基、烯基、雜烯基、炔基、雜炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基中的任一個(gè)任選被選自以下的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代鹵素、羥基、氰基、氨基、硝基、疊氮基、-NR21SO2R24' -SO2NR21R22' -NR21S (0) R4、-S (0) NR21R22' -C (0) R21、-C (0·) OR21、-OC (0) R21、-OC (0)OR21、-NR21C(O) OR24、-NR21C ( = NR21) NR22R23' -NR21C(O) R22, -C (0) NR21R22、-SR21、-S(O)R24、-SO2R24, -NR21R22, -NR21C(O) NR22R23、-NR21C(NCN) NR22R23, -OR21、C1-C4 烷基、C1-C4 雜烷基、C2-C4烯基、C2-C4雜烯基、C2-C4炔基、C2-C4雜炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基和雜芳基；B1和B2獨(dú)立地不存在或?yàn)镃1-C4亞烷基、C1-C4亞雜烷基、C2-C4亞烯基、C2-C4亞雜烯基、C2-C4亞炔基、C2-C4亞雜炔基、C3-C6亞環(huán)烷基和C3-C6亞雜環(huán)烷基，其中所述亞烷基、亞雜烷基、亞烯基、亞雜烯基、亞炔基、亞雜炔基、亞環(huán)烷基或亞雜環(huán)烷基中的任一個(gè)任選地被獨(dú)立選自以下的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代鹵素、羥基、氰基、硝基、疊氮基、C1-C4烷基、C1-C4雜烷基、C2-C4烯基、C2-C4雜烯基、C2-C4炔基、C2-C4雜炔基、NR21R22和OR21 ；R21、R22和R23獨(dú)立地為氫、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6雜烷基、C2_C6雜烯基、C2-C6雜炔基、C3-C6環(huán)烷基、C3-C6雜環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基或雜芳基烷基；R24為C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6雜烷基、C2-C6雜烯基、C2-C6雜炔基、C3-C6環(huán)烷基、C3-C6雜環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基或雜芳基烷基；或者R21、R22、R23或R24中任何兩個(gè)與它們所連接的原子一起形成4_10元碳環(huán)、芳環(huán)、雜芳環(huán)或雜環(huán)，其中所述碳環(huán)、芳環(huán)、雜芳環(huán)或雜環(huán)中的任一個(gè)任選地被獨(dú)立選自以下的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基；R13和R14獨(dú)立地為氫、羥基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6雜烷基、C2-C6烯基、C2-C6雜烯基、C2-C6炔基、C2-C6雜炔基、C1-C6環(huán)烷基、C1-C6雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、-C (0) R21X(O) OR21X ( = NR21) NR22R23或-SO2R24，其中所述烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜烷基、雜烯基、雜炔基、芳基烷基或雜芳基烷基中的任一個(gè)任選地被獨(dú)立選自以下的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代鹵素、羥基、氰基、氨基、硝基、疊氮基、-NR21SO2R24' -SO2NR21R22' -NR21S (0) R4、-S (0) NR21R22' -C (0) R21、-C (0) OR21、-OC (0) R21、-OC (0)OR21、-NR21C(O) OR24、-NR21C ( = NR21) NR22R23' -NR21C(O) R22, -C (0) NR21R22、-SR21、-S(O)R24、-SO2R24, -NR21R22, -NR21C(O) NR22R23、-NR21C(NCN) NR22R23, -OR21、C1-C4 烷基、C1-C4 雜烷基、C2-C4烯基、C2-C4雜烯基、C2-C4炔基、C2-C4雜炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基和雜芳基；或者R13和R14與它們連接的原子一起形成4-10元碳環(huán)、芳環(huán)、雜芳環(huán)或雜環(huán)，其中所述碳環(huán)、芳環(huán)、雜芳環(huán)和雜環(huán)中的任一個(gè)任選地被獨(dú)立選自以下的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-C4烷基、C1-C4雜烷基、C2-C4烯基、C2-C4雜烯基、C2-C4炔基、C2-C4 雜炔基、NR21R22 和 OR21 ；或者R13和B2的原子與N —起形成4-10元碳環(huán)、芳環(huán)、雜芳環(huán)或雜環(huán)，其中所述碳環(huán)、芳環(huán)、雜芳環(huán)和雜環(huán)中的任一個(gè)任選地被獨(dú)立選自以下的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-C4烷基、C1-C4雜烷基、C2-C4烯基、C2-C4雜烯基、C2-C4炔基、C2-C4雜炔基、NR21R22 和 OR21 ；R15為氫、C1-C4烷基、C1-C4雜烷基、C2-C4烯基、C2-C4雜烯基、C2-C4炔基或C2-C4雜炔基，其中所述烷基、雜烷基、烯基、雜烯基、炔基或雜炔基中的任一個(gè)任選地被獨(dú)立選自以下的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代鹵素、羥基、氰基、硝基、疊氮基、NR21R22和OR21 ；或者R13和R15與它們連接的原子一起形成3-10元碳環(huán)、芳環(huán)、雜芳環(huán)或雜環(huán)，其中所述碳環(huán)、芳環(huán)、雜芳環(huán)和雜環(huán)中的任一個(gè)任選地被獨(dú)立選自以下的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-C4烷基、C1-C4雜烷基、C2-C4烯基、C2-C4雜烯基、C2-C4炔基、C2-C4 雜炔基、NR21R22 和 OR21 ；或者當(dāng)W為CR15時(shí)，R15和B1或B2的原子與C 一起形成3_10元碳環(huán)、芳環(huán)、雜芳環(huán)或雜環(huán)，其中所述碳環(huán)、芳環(huán)、雜芳環(huán)和雜環(huán)中的任一個(gè)任選地被獨(dú)立選自以下的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-C4烷基、C1-C4雜烷基、C2-C4烯基、C2-C4雜烯·基、C2-C4 炔基、C2-C4 雜炔基、NR21R22 和 0R21。本發(fā)明也涉及含有有效量選自式I化合物的藥物的藥用組合物。也描述了式I化合物的制備方法。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供利用式I化合物抑制AKT蛋白激酶活性的方法。在又一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供治療由AKT蛋白激酶介導(dǎo)疾病或醫(yī)學(xué)病癥的方法。例如，本發(fā)明提供治療溫血?jiǎng)游镞^(guò)度增生性疾病的方法，該方法包括給予這種動(dòng)物治療或預(yù)防所述過(guò)度增生性疾病有效量的一種或多種式I化合物或其可藥用鹽或其體內(nèi)可裂解前藥。在再一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種抑制AKT蛋白激酶產(chǎn)生的方法，該方法包括給予溫血?jiǎng)游镆种艫KT蛋白激酶產(chǎn)生有效量的式I化合物或其可藥用鹽或其體內(nèi)可切割前藥。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種提供AKT蛋白激酶抑制效果的方法，包括給予溫血?jiǎng)游镉行Я康氖絀化合物或其可藥用鹽或其體內(nèi)可切割前藥。在又一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供治療或預(yù)防AKT蛋白激酶介導(dǎo)疾病的方法，包括給予哺乳動(dòng)物治療或預(yù)防所述AKT蛋白激酶介導(dǎo)疾病有效量的式I化合物或其可藥用鹽、其體內(nèi)可切割前藥或藥物制劑?？砂凑毡景l(fā)明方法治療的AKT蛋白激酶介導(dǎo)疾病包括但不限于癌癥、炎癥和各種增生性疾病、心血管疾病、神經(jīng)變性性疾病、婦科疾病和皮膚病?？砂凑毡景l(fā)明方法治療的過(guò)度增生性疾病包括但不限于頭部、頸部、肺部、胸部、結(jié)腸、卵巢、膀胱、胃、食道、子宮或前列腺的癌癥和其它種類的過(guò)度增生性疾病。本發(fā)明的化合物和方法可以用來(lái)治療包括以下所述的疾病和病癥類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、子宮內(nèi)膜異位、動(dòng)脈粥樣硬化、靜脈移植物狹窄、吻合周(peri-anastomatic)假體移植物狹窄、前列腺增生、慢性阻塞性肺病、銀屑病、抑制組織修復(fù)所致神經(jīng)損傷、瘢痕組織形成(且可有助于傷口愈合)、多發(fā)性硬化、炎性腸病、感染(尤其是細(xì)菌感染、病毒感染、反轉(zhuǎn)錄病毒感染或寄生物感染)(通過(guò)增加細(xì)胞凋亡)、肺病、腫瘤、帕金森病、移植排斥(作為免疫抑制藥)、黃斑變性和膿毒性休克。式I化合物可以有益地與其它已知治療藥聯(lián)合施用。
本發(fā)明的其它優(yōu)點(diǎn)和新特征將在下文的描述中分部敘述，其中部分在本領(lǐng)域技術(shù)人員檢查下文描述時(shí)是顯而易見的，或者可以通過(guò)實(shí)施本發(fā)明而獲悉。本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)可以利用所附權(quán)利要求書中具體指出的手段、組合、組合物和方法來(lái)實(shí)現(xiàn)和達(dá)到。附圖簡(jiǎn)述所附附圖結(jié)合到本文中，并且構(gòu)成說(shuō)明書的一部分，說(shuō)明本發(fā)明的非限制性實(shí)施方案，與說(shuō)明書一起用于解釋本發(fā)明的原理。附圖中圖I所示為制備化合物8-11的反應(yīng)流程。圖2所示為制備化合物14的反應(yīng)流程。圖3所示為制備化合物18的反應(yīng)流程?！D4所示為制備化合物22的反應(yīng)流程。圖5所示為制備化合物28的反應(yīng)流程。圖6所示為制備化合物31的反應(yīng)流程。圖7所示為制備化合物35和36的反應(yīng)流程。圖8所示為制備化合物39和40的反應(yīng)流程。圖9所示為制備化合物40的反應(yīng)流程。

圖10所示為制備化合物46的反應(yīng)流程。圖11所示為制備化合物50的反應(yīng)流程。圖12所示為制備化合物55的反應(yīng)流程。圖13所示為制備化合物57和58的反應(yīng)流程。圖14所示為制備化合物60和61的反應(yīng)流程。圖15所示為制備化合物69-71的反應(yīng)流程。圖16所示為制備化合物72-74的反應(yīng)流程。圖17所示為制備化合物78的反應(yīng)流程。圖18所示為制備化合物的80和81反應(yīng)流程。圖19所示為制備化合物的85和86反應(yīng)流程。圖20所示為制備化合物90的反應(yīng)流程。圖21所示為制備化合物93-97的反應(yīng)流程。圖22所示為制備化合物100和101的反應(yīng)流程。圖23所示為制備化合物104-109的反應(yīng)流程。圖24所示為制備化合物112-116的反應(yīng)流程。圖25所示為制備化合物120-125的反應(yīng)流程。圖26所示為制備化合物127和129的反應(yīng)流程。圖27所示為制備化合物132和134的反應(yīng)流程。圖28所示為制備化合物137和139的反應(yīng)流程。圖29所示為制備化合物141-144的反應(yīng)流程。圖30所示為制備化合物148的反應(yīng)流程。圖31所示為制備化合物151-153的反應(yīng)流程。圖32所示為制備化合物155和156的反應(yīng)流程。
圖33所示為制備化合物161-162的反應(yīng)流程。圖34所示為制備化合物171-715的反應(yīng)流程。圖35所示為制備化合物178-182的反應(yīng)流程。圖36所示為制備化合物179的反應(yīng)流程。圖37所示為制備化合物190的反應(yīng)流程。圖38所示為制備化合物197-199的反應(yīng)流程。圖39所示為制備化合物205-208的反應(yīng)流程。圖40所示為制備化合物215和217的反應(yīng)流程。
·
圖41所示為制備化合物219、221和223的反應(yīng)流程。圖42所示為制備化合物229的反應(yīng)流程。圖43所示為制備化合物232和234的反應(yīng)流程。圖44所示為制備化合物237-242的反應(yīng)流程。圖45所示為制備化合物244和247的反應(yīng)流程。圖46所示為制備化合物250、251和254-256的反應(yīng)流程。圖47所示為制備化合物263和271的反應(yīng)流程。圖48所示為制備化合物269和271的反應(yīng)流程。發(fā)明詳述本發(fā)明的式I化合物可用于抑制AKT蛋白激酶。除用作AKT抑制劑之外，式I化合物也可用作酪氨酸激酶以及絲氨酸和蘇氨酸激酶的抑制劑。這類化合物可用作可通過(guò)抑制AKT蛋白激酶信號(hào)途徑以及酪氨酸和絲氨酸/蘇氨酸激酶受體途徑而得以治療的疾病的治療藥。一般而言，本發(fā)明包括具有通式I的化合物，包括拆分的對(duì)映體和非對(duì)映體、及其可藥用前藥、代謝物、鹽和溶劑合物AA-L-CRI式中CR為雜芳基，其中所述雜芳基任選被選自以下的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代鹵素、羥基、氰基、硝基、疊氮基、-NR21SO2R24, -SO2NR21R22, -NR21S(O)R4, -S(0)NR21R22, -C(O)R21, -C(O)OR21、-OC(O) R21、-OC(O) OR21、-NR21C(O) OR24, -NR21C ( = NR21) NR22R23, -NR21C(O) R22, -C(O)NR21R22、-SR21、-S (0) R24、-SO2R24、-NR21R22、-NR21C (0) NR22R23, -NR21C (NCN) NR22R23,-OR21, C1-C4 烷基、C1-C6雜烷基、C2-C6烯基、C2-C6雜烯基、C2-C6炔基、C2-C6雜炔基、C3-C6環(huán)烷基、C3-C6雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基和雜芳基烷基，其中所述烷基、雜烷基、烯基、雜烯基、炔基、雜炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基和雜芳基烷基中的任一個(gè)任選進(jìn)一步被選自以下的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代鹵素、羥基、氰基、硝基、疊氮基、氟代甲基、二氟甲基、三氟甲基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6雜烷基、c2-c6雜烯基、c2-c6雜炔基、c3-c6環(huán)烷基、C3-C6 環(huán)烷基、-sr21、-s(o)r24、-so2r24、-c(o)r21、c(o)or21、-c(o)nr21r22、-nr21r22 和-OR21 ；L 選自H
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B2"R1、Vr13A 為IB2"
cSrwXf^0, O
丁或 G、b<W/^ ；W為N或CR15，條件是當(dāng)L為取代或未取代的亞哌嗪基時(shí)，W必須是CR15 ；G為氣、燒基、雜燒基、稀基、雜稀基、塊基、雜塊基、環(huán)燒基、雜環(huán)燒基、芳基或雜芳基，其中所述烷基、雜烷基、烯基、雜烯基、炔基、雜炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基中的任一個(gè)任選被選自以下的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代鹵素、羥基、氰基、氨基、硝基、疊氮基、-NR21SO2R24, -SO2NR21R22, -NR21S (0) R4、-S (0) NR21R22, -C (0) R21、-C (0) OR21、-OC (0) R21、-OC (0)OR21、-NR21C(O) OR24、-NR21C ( = NR21) NR22R23, -NR21C(O) R22, -C (0) NR21R22、-SR21、-S(O)R24、-SO2R24, -NR21R22, -NR21C(O) NR22R23、-NR21C(NCN) NR22R23, -OR21、C1-C4 烷基、C1-C4 雜烷基、C2-C4烯基、C2-C4雜烯基、C2-C4炔基、C2-C4雜炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基和雜芳基；B1和B2獨(dú)立地不存在或?yàn)镃1-C4亞烷基、C1-C4亞雜烷基、C2-C4亞烯基、C2-C4亞雜烯基、C2-C4亞炔基、C2-C4亞雜炔基、C3-C6亞環(huán)烷基和C3-C6亞雜環(huán)烷基，其中所述亞烷基、亞雜烷基、亞烯基、亞雜烯基、亞炔基、亞雜炔基、亞環(huán)烷基或亞雜環(huán)烷基中的任一個(gè)任選地被獨(dú)立選自以下的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代鹵素、羥基、氰基、硝基、疊氮基、C1-C4烷基、C1-C4雜烷基、C2-C4烯基、C2-C4雜烯基、C2-C4炔基、C2-C4雜炔基、NR21R22和OR21 ；R21、R22和R23獨(dú)立地為氫、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6雜烷基、C2_C6雜烯基、C2-C6雜炔基、C3-C6環(huán)烷基、C3-C6雜環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基或雜芳基烷基；R24為C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6雜烷基、C2_C6雜烯基、C2-C6雜炔基、C3-C6環(huán)烷基、C3-C6雜環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基或雜芳基烷基；或者R21、R22、R23或R24中任何兩個(gè)與它們連接的原子一起形成4-10元碳環(huán)、芳環(huán)、雜芳環(huán)或雜環(huán)，其中所述碳環(huán)、芳環(huán)、雜芳環(huán)或雜環(huán)中的任一個(gè)任選地被獨(dú)立選自以下的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基；R13和R14獨(dú)立地為氫、羥基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6雜烷基、C2-C6烯基、C2-C6雜烯基、C2-C6炔基、C2-C6雜炔基、C1-C6環(huán)烷基、C1-C6雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、-C(O)R21, C(O)OR21, C( = NR21)NR22R23或-SO2R24,其中所述烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜烷基、雜烯基、雜炔基、芳基烷基或雜芳基烷基中的任一個(gè)任選地被獨(dú)立選自以下的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代鹵素、羥基、氰基、氨基、硝基、疊氮基、-NR21SO2R24, -SO2NR21R22, -NR21S(O)R4, -S (0) NR21R22, -C (O)R21, -C(O) OR21、-OC (O)R21, -OC(O)OR21、-NR21C(O) OR24、-NR21C ( = NR21) NR22R23' -NR21C(O) R22, -C (0) NR21R22、-SR21、-S(O)R24、-SO2R24, -NR21R22, -NR21C(O) NR22R23、-NR21C(NCN) NR22R23, -OR21、C1-C4· 烷基、C1-C4 雜烷基、C2-C4烯基、C2-C4雜烯基、C2-C4炔基、C2-C4雜炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基和雜芳基；或者R13和R14與它們連接的原子一起形成4-10元碳環(huán)、芳環(huán)、雜芳環(huán)或雜環(huán)，其中所述碳環(huán)、芳環(huán)、雜芳環(huán)和雜環(huán)中的任一個(gè)任選地被獨(dú)立選自以下的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-C4烷基、C1-C4雜烷基、C2-C4烯基、C2-C4雜烯基、C2-C4炔基、C2-C4 雜炔基、NR21R22 和 OR21 ；或者R13和B2的原子與N —起形成4-10元碳環(huán)、芳環(huán)、雜芳環(huán)或雜環(huán)，其中所述碳環(huán)、芳環(huán)、雜芳環(huán)和雜環(huán)中的任一個(gè)任選地被獨(dú)立選自以下的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-C4烷基、C1-C4雜烷基、C2-C4烯基、C2-C4雜烯基、C2-C4炔基、C2-C4雜炔基、NR21R22 和 OR21 ；R15為氫、C1-C4烷基、C1-C4雜烷基、C2-C4烯基、C2-C4雜烯基、C2-C4炔基或C2-C4雜炔基，其中所述烷基、雜烷基、烯基、雜烯基、炔基或雜炔基中的任一個(gè)任選地被獨(dú)立選自以下的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代鹵素、羥基、氰基、硝基、疊氮基、NR21R22和OR21 ；或者R13和R15與它們連接的原子一起形成3-10元碳環(huán)、芳環(huán)、雜芳環(huán)或雜環(huán)，其中所述碳環(huán)、芳環(huán)、雜芳環(huán)或雜環(huán)中的任一個(gè)任選地被獨(dú)立選自以下的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-C4烷基、C1-C4雜烷基、C2-C4烯基、C2-C4雜烯基、C2-C4炔基、C2-C4 雜炔基、NR21R22 和 OR21 ；或者當(dāng)W為CR15時(shí)，R15和B1或B2的原子與C 一起形成3_10元碳環(huán)、芳環(huán)、雜芳環(huán)或雜環(huán)，其中所述碳環(huán)、芳環(huán)、雜芳環(huán)和雜環(huán)中的任一個(gè)任選地被獨(dú)立選自以下的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-C4烷基、C1-C4雜烷基、C2-C4烯基、C2-C4雜烯基、C2-C4 炔基、C2-C4 雜炔基、NR21R22 和 0R21。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，CR選自vA/VI
JL
wAA/\J\J\f\J\f\f
D3^d/Wx d3々D'丫^、X /P^ds^XLv^x
k人彳 kAY^A \K^, r8'〕，X}z,
t/vv/^rx/xf^rviu
"XkJ pr5 f^S -AaJ
、八Z 和、nan,·式中X為N或CR1;Y為CR2或N，條件是當(dāng)X為N時(shí)，Y必須是CR2 ；Z為CR3R3a或NR2a,條件是:當(dāng)X為N時(shí)，Z必須是CR3 ；D1、D2、D3和D4獨(dú)立地為CR4或N，條件是D\ D2、D3或D4中不超過(guò)兩個(gè)為N ；-----為任選的雙鍵；D5為CR5R5a, NR2a、0或S，條件是:當(dāng)D5為0或S時(shí)，D8必須是C，D7必須是CR7或N，且或者(i)Q必須是CR6或CR6R6a，或者(ii)D7必須是CR7或CR7R7a ；Q為CR6、N或C = 0，條件是或者(W)當(dāng)Q為N時(shí)，D5、D7和D8之一必須是C，或(X)當(dāng)Q為C = 0時(shí)，D5必須是CR5或N，D7必須是D7或N，且D8必須是C ；D7為CR7、N、0或S，條件是當(dāng)D7為0或S時(shí)，D8必須是C，D5必須是CR5或N，且或者(y) Q必須是CR6，或者(Z)D5必須是CR5;D8為C或N，條件是:當(dāng)D8為N時(shí)，D5必須是CR5R5a,且Q必須是CR6或CR6R6a ；K或M為羰基，條件是K和M不同時(shí)為羰基；R1、R5、R5IPR8獨(dú)立地為氫、鹵素、羥基、氰基、硝基、疊氮基、氟代甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、氟代甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氨基、氨基甲基、二甲氨基、氨基乙基、二乙氨基或乙氧基；R2為氫、鹵素、羥基、氰基、硝基、氨基、疊氮基、C1-C4烷基、C1-C4雜烷基、C2-C4烯基、C2-C4雜烯基、C2-C4炔基、C2-C4雜炔基、C1-C6環(huán)烷基、C1-C6雜環(huán)烷基、C1-C6芳基或C1-C6雜芳基，其中所述烷基、雜烷基、烯基、雜烯基、炔基、雜炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基中的任一個(gè)任選地進(jìn)一步被獨(dú)立選自以下的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代鹵素、羥基、氰基、硝基、疊氮基、氟代甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、氟代甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氨基、氨基甲基、二甲氨基、氨基乙基、二乙氨基和乙氧基；R2a為氫、羥基、氰基、硝基X1-C4烷基、C1-C4雜烷基、c2-c4烯基、C2-C4雜烯基、c2-c4炔基、C2-C4雜炔基、C3-C6環(huán)烷基、C3-C6雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基，其中所述烷基、雜烷基、烯基、雜烯基、炔基、雜炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基中的任一個(gè)任選地被獨(dú)立選自以下的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代鹵素、羥基、氰基、硝基、疊氮基、氟代甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、氟代甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氨基、氨基甲基、二甲氨基、氨基乙基、二乙氨基或乙氧基；R3和R3a獨(dú)立地為氫、鹵素、羥基、氰基、硝基、氨基、疊氮基、C1-C6烷基、C1-C6雜烷基、C2-C6烯基、C2-C6雜烯基、C2-C6炔基、C2-C6雜炔基、C1-C6環(huán)烷基、C1-C6雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基，其中所述烷基、雜烷基、烯基、雜烯基、炔基、雜炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基中的任一個(gè)任選地進(jìn)一步被獨(dú)立選自以下的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代鹵素、羥基、氰基、硝基、疊氮基、OR1、NR1R2 和(C = 0) R2 ；R4、R6、R6\ R7、R7IP Riq獨(dú)立地為氫、羥基、氰基、氨基、硝基、疊氮基、烷基、雜烷基、烯基、雜烯基、炔基、雜炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、-NR21SO2R24, -SO2NR21R22, -NR21S(O)R4, -S (0) NR21R22, -C (O)R21, -C(O) OR21、-OC (O)R21, -OC(O)OR21、-NR21C(O) OR24、-NR21C ( = NR21) NR22R23' -NR21C(O) R22, -C (0) NR21R22、-SR21、-S(O)R24、-S02R24、-NR21R22、-NR21C (0) NR22R23、-NR21C (NCN) NR22R23 或 _0R21，其中所述烷基、雜烷基、烯基、雜烯基、炔基、雜炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基或雜芳基烷基中的任一個(gè)任選地被獨(dú)立選自以下的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代鹵素、羥基、氰基、氨基、硝基、疊氮基、-NR21SO2R24' -SO2NR21R22' -NR21S (0) R4、-S (0) NR21R22' -C (0) R21、-C (0) OR21、-OC (0) R21、-OC (0)OR21、-NR21C(O) OR24、-NR21C ( = NR21) NR22R23' -NR21C(O) R22, -C (0) NR21R22、-SR21、-S(O)R24、-SO2R24, -NR21R22, -NR21C(O) NR22R23、-NR21C(NCN) NR22R23, -OR21、C1-C4 烷基、C1-C4 雜烷基、C2-C4烯基、C2-C4雜烯基、C2-C4炔基、C2-C4雜炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基和雜芳基，其中·所述燒基、雜燒基、稀基、雜稀基、塊基、雜塊基、環(huán)燒基、雜環(huán)燒基、芳基和雜芳基可任選地進(jìn)一步被獨(dú)立選自以下的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代鹵素、羥基、氰基、氨基、硝基、疊氮基、C1-C4烷基、C1-C4雜烷基、C2-C4烯基、C2-C4雜烯基、C2-C4炔基、C2-C4雜炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基和雜芳基、-NR21R22和-OR21 ；或者R6和R7與它們連接的原子一起形成4-10元碳環(huán)、芳環(huán)、雜芳環(huán)或雜環(huán)，其中所述碳環(huán)、芳環(huán)、雜芳環(huán)和雜環(huán)中的任一個(gè)任選地被獨(dú)立選自以下的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基、-OR1、-NR1! 2、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基；且R9為氫、鹵素、羥基、氰基、硝基、疊氮基、C「C6烷基、C1-C6雜烷基、C2-C6烯基、C2-C6雜烯基、C2-C6炔基、C2-C6雜炔基、C1-C6環(huán)烷基、C1-C6雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、-NR21R22、-OR21、-NR21SO2R24和-NR21C (0) R22，其中所述烷基、雜烷基、烯基、雜烯基、炔基、雜炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基中的任一個(gè)任選地進(jìn)一步被獨(dú)立選自以下的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代素、羥基、氰基、硝基、疊氮基、OR1、NR1R2和(C = 0)R2。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，CR選自
/vviaJv<y\iv^aJv
p7^/\-x d7、D8*^x
CO, u/ CO,和 CO,式中D5、D7、D8、X和Q如上定義。按照本發(fā)明的另一實(shí)施方案，A為^p^23ap23b
R21a I
r21gR22a ^22D ，式中B1和B2獨(dú)立地不存在或?yàn)镃1-C4亞烷基；R21a-R21c 獨(dú)立地為 H、鹵素、CH3、CF3> CH3O, CN、NO2, NH2, Ph、OH 或 OCH2Ph ；R22\ R22b和R24獨(dú)立地為H、CH3或鹵素；R23aSH;且R23b 為 H、CH3、CH2NH2、CH2NHCH2、CH2CH2NH2、CH2CH2NHCH2、CH2CH2N (CH2) 2、-(C = 0)CH2NH2 或-(C = 0) CH2CH2NH2 ；· 或者R23a和R23b結(jié)合形成5元或6元雜環(huán)。在本發(fā)明的再一個(gè)實(shí)施方案中，A為
NR25R26
H2C^iY0
OTUW
R27 '，式中R25和R26獨(dú)立地為H或CH3 ;且R27為I-萘基、2-萘基、3'-芐基噻吩基、2'-噻吩基、2'-吡啶基、3'-吡啶基、4'-吡啶基、4'-噻唑基或3，3-二苯基。本發(fā)明式I的A基團(tuán)的更具體的實(shí)例包括但不限于
/H2H
GH 〔〕
、巳1 「丨NR13R14NN
I/rfvw士
I, GI ，I ，和I ，式中G、B1、R13和R14如上定義。在一個(gè)替代實(shí)施方案中，本發(fā)明式I的A基團(tuán)為選自通常以三字母符號(hào)命名的20種天然氨基酸的D-氨基酸或L-氨基酸，也包括非天然氨基酸，包括但不限于4-羥基脯氨酸、輕賴氨酸、demosine、isodemosine、3-甲基組氨酸、正纟顏氨酸、P _丙氨酸、Y -氨基丁酸、瓜氨酸、高半胱氨酸、高絲氨酸、鳥氨酸和甲硫氨酸砜。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，式I的A基團(tuán)為丙氨酸、苯丙氨酸、組氨酸或色氨酸?；谑絀的化合物的一個(gè)具體實(shí)例是
權(quán)利要求
1.ー種化合物，其包括其經(jīng)拆分的對(duì)映體、非對(duì)映體、溶劑合物和可藥用鹽，所述化合物包含式I:
2.權(quán)利要求I的化合物，其中 CR選自
3.權(quán)利要求2的化合物，其中CR選自
4.權(quán)利要求2的化合物，其中CR選自
5.權(quán)利要求2的化合物，其中L選自
6.權(quán)利要求2的化合物，其中A為
7.權(quán)利要求5的化合物，其中A為
8.權(quán)利要求5的化合物，其中A為
9.一種組合物,其包含權(quán)利要求I的化合物和可藥用載體。
10.權(quán)利要求1-8任ー項(xiàng)的化合物在制備用于治療過(guò)度增生性疾病或炎癥的藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明提供包括式A-L-CR的化合物，包括其拆分的對(duì)映體、非對(duì)映體、溶劑合物和可藥用鹽，式中CR為環(huán)狀核心基團(tuán)，L為連接基團(tuán)，而A如本申請(qǐng)說(shuō)明書中定義。還提供使用本發(fā)明的化合物作為AKT蛋白激酶抑制劑的方法和治療過(guò)度增生性疾病如癌癥的方法。
文檔編號(hào)A61K31/53GK102786482SQ201210280879
公開日2012年11月21日 申請(qǐng)日期2004年11月19日 優(yōu)先權(quán)日2003年11月21日
發(fā)明者A.L.伯納基, A.皮斯科皮奧, G.P.A.維格爾斯, I.S.米切爾, J.喬西, J.布拉克, K.L.斯潘塞, M.蒙森, N.C.卡蘭, P.斯滕格爾, S.米勒, 徐睿, 校登明, 王斌, 韓永信, 饒暢 申請(qǐng)人:阿雷生物藥品公司