普瑞巴林控釋制劑及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及普瑞巴林控釋制劑及其制備方法。該普瑞巴林控釋制劑包括如下重量百分的物料制備得到：普瑞巴林30-75%，填充劑?5-40%，緩釋材料5-30%，粘合劑--1-10%，余量為其他輔料，其中所述的其他輔料為硬脂酸鎂、滑石粉、微粉硅膠、十六醇、十八醇、液體石蠟、硬脂酸、碳酸氫鈉、碳酸鎂、碳酸鈣中的一種或多種；緩釋材料為乙基纖維素、卡波姆、聚卡波菲、海藻酸鹽、羥丙甲基纖維素、聚丙烯酸樹脂、巴西棕櫚蠟中的一種或多種混合。本發(fā)明能夠延長藥物在胃內(nèi)的滯留時(shí)間，實(shí)現(xiàn)藥物更持久的釋放和吸收，進(jìn)而提高藥物的生物利用度。
【專利說明】普瑞巴林控釋制劑及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及藥物制劑領(lǐng)域，尤其涉及一種治療神經(jīng)病理性疼痛的藥物普瑞巴林控釋制劑及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]疼痛是組織損傷或用損傷來描述的一種不愉快的感覺和情感經(jīng)歷。疼痛可根據(jù)病程分為急性和慢性疼痛，也可根據(jù)病理生理學(xué)分為傷害感受性疼痛、神經(jīng)病理性疼痛和混合性疼痛。其中神經(jīng)病理性疼痛是由于外周或中樞神經(jīng)系統(tǒng)的損傷、病變或功能紊亂所引起的疼痛，可分為中樞性和周圍性神經(jīng)病理性疼痛，代謝異常、創(chuàng)傷、缺血、中毒、遺傳因素、感染、壓迫、免疫異常等多種原因均可引起。多種機(jī)制均可導(dǎo)致中樞和外周神經(jīng)病理性疼痛。外周機(jī)制包括細(xì)胞膜興奮性增高、外周致敏；中樞機(jī)制包括細(xì)胞膜興奮性增高、上揚(yáng)現(xiàn)象、中樞致敏、去神經(jīng)超敏現(xiàn)象和正常抑制作用缺失等。鈣離子通道在神經(jīng)元細(xì)胞膜的興奮過程中起著重要作用，可引起痛覺過敏和異常疼痛。神經(jīng)損傷后，神經(jīng)元異常興奮，導(dǎo)致鈣離子通道異常開放，鈣離子大量內(nèi)流，從而出現(xiàn)疼痛。神經(jīng)病理性疼痛的發(fā)病率較高。20%~24%的糖尿病患者有糖尿病周圍神經(jīng)痛；50歲以上的帶狀皰疹患者，在皮疹愈合3個(gè)月后，25%~50%會發(fā)展為帶狀皰疹后神經(jīng)痛(PHN);高達(dá)20%的乳房切除術(shù)患者存在術(shù)后神經(jīng)痛；1/3的癌癥患者患有神經(jīng)病理性疼痛(伴或不伴有傷害感受性疼痛)。因此，神經(jīng)病理性疼痛的治療亟待解決。PHN是典型的周圍性神經(jīng)病理性疼痛，發(fā)病率隨年齡的增長而增加。隨著社會老齡化的進(jìn) 程，PHN的發(fā)生率呈逐年升高趨勢。與傷害性疼痛、炎癥性疼痛相比，PHN的疼痛程度更劇烈，對患者的生活質(zhì)量影響極大，多數(shù)患者可繼發(fā)焦慮和抑郁癥狀，也可伴發(fā)失眠、厭食、精力減退等。
[0003]藥物治療是神經(jīng)病理性疼痛的常用治療方法。隨著大量基礎(chǔ)和臨床研究的深入，已經(jīng)有比較確定的一、二、三線治療藥物。目前，神經(jīng)病理性疼痛的常用治療藥物主要包括鈣離子通道調(diào)節(jié)劑(普瑞巴林)、抗抑郁藥、阿片類以及皮膚外用藥物等。
[0004]普瑞巴林治療ΡΗΝ，快速、強(qiáng)效，療效呈劑量依賴性，顯著提高疼痛緩解程度> 30%和50%的患者比例，，顯著改善疼痛相關(guān)睡眠障礙，吸收與劑量呈線性相關(guān)，且呈劑量依賴性，不良反應(yīng)大部分為輕中度，頭昏、嗜睡為常見不良反應(yīng)。普瑞巴林在國際上被廣泛用于治療外周和中樞性神經(jīng)病理性疼痛，得到眾多專家學(xué)者的推崇，被多個(gè)國際權(quán)威指南推薦為神經(jīng)病理性疼痛的一線治療藥物。
[0005]普瑞巴林化學(xué)名稱:(S)-3-(氨甲基)-5_甲基己酸 結(jié)構(gòu)式:
\ Z'丫'CO2JJ
普瑞巴林是一種新型Y-氨基丁酸(GABA)受體激動劑，能阻斷電壓依賴性鈣通道，減少神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，臨床主要用于治療外周神經(jīng)痛以及輔助性治療局限性部分癲癇發(fā)作。[0006]普瑞巴林是Y-氨基酸，在正常儲存條件下以及有水存在時(shí)，會發(fā)生環(huán)化形成內(nèi)酰胺，4-異丁基-吡咯烷-2-酮。
[0007]目前上市的只有普瑞巴林膠囊，主要用于治療神經(jīng)痛和輔助治療癲癇，其上市規(guī)格為 25mg、50mg、75mg、lOOmg、150mg、200mg、300mg,日常用劑量為 150_600mg。
[0008]首先,普瑞巴林的有效劑量是150_600mg/天,普瑞巴林膠囊每天需要多次給藥，每天服用3次，導(dǎo)致給藥后血液中藥物濃度產(chǎn)生明顯波動；其次，普瑞巴林具有很好的溶解度及溶出速率，每天多次給藥血藥濃度波動較大；最后，普瑞巴林在胃腸道吸收，藥代動力學(xué)研究顯示，普瑞巴林從小腸到大腸吸收增加，而結(jié)腸肝曲吸收較少，對于普通膠囊約6小時(shí)轉(zhuǎn)移至結(jié)腸肝曲，由于其吸收不良，在腸道內(nèi)的其余部分失去療效。因此，基于上述缺點(diǎn)，開發(fā)一種緩釋制劑，提供平穩(wěn)的血藥濃度，延遲在體內(nèi)的滯留時(shí)間，有效提高生物利用度。
[0009]絕大多數(shù)傳統(tǒng)的緩控釋制劑，在口服后通過胃腸道的過程中，以恒定或非恒定的速度緩慢釋放藥物吸收進(jìn)入血液，從而不斷補(bǔ)充被消除的藥物。大多數(shù)口服藥物主要在小腸中上部(十二指腸至回腸遠(yuǎn)端)的無菌部位吸收，藥物通過無菌部位后將被逐漸增多的細(xì)菌所分解，只有代謝物和極少量的藥物被吸收。釋放的藥物以溶液狀態(tài)到達(dá)無菌部位的量越大，吸收就越多，滯留時(shí)間越長，吸收時(shí)間也越長。藥物通過無菌部位的最短時(shí)間，即藥物吸收的最短時(shí)間，約2-3小時(shí)，對于大多數(shù)藥效要求達(dá)到12小時(shí)以上的口服緩控釋制劑顯得太短。雖然很好地控制了藥物從系統(tǒng)中釋放，但由于胃排空的影響，大約3小時(shí)便可達(dá)到直腸，導(dǎo)致大部分藥物在非最佳部位釋放，使得緩釋制劑不能重現(xiàn)多劑量服藥的生物利用度。
[0010]普瑞巴林在胃腸道吸收，藥代動力學(xué)研究顯示，普瑞巴林從小腸到大腸吸收增加，而結(jié)腸肝曲吸收較少，對于傳統(tǒng)緩控釋制劑約6小時(shí)轉(zhuǎn)移至結(jié)腸肝曲，由于其吸收不良，在腸道內(nèi)的其余部分失去療效。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0011 ] 本發(fā)明的目的在于提供血藥濃度波動小，在體內(nèi)滯留時(shí)間長、藥物吸收好、生物利用度高的普瑞巴林控釋制劑。
[0012]本發(fā)明的另一目的在于提供一種普瑞巴林控釋制劑的制備方法。
[0013]為了實(shí)現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明采用了如下技術(shù)方案:
普瑞巴林控釋制劑，包括如下重量百分的物料制備得到:
普瑞巴林30-75%
填充劑5-40%
緩釋材料5-30%
粘合劑1-10%
其他輔料余量
其中所述的其他輔料為硬脂酸鎂、滑石粉、微粉硅膠、十六醇、十八醇、液體石蠟、硬脂酸、碳酸氫鈉、碳酸鎂、碳酸鈣中的一種或多種；緩釋材料為乙基纖維素、卡波姆、聚卡波菲、海藻酸鹽、羥丙甲基纖維素、聚丙烯酸樹脂、巴西棕櫚蠟中的一種或多種混合。 [0014]所述的緩釋材料為海藻酸鹽、聚卡波非、卡波姆中的一種或多種混合。
[0015]所述的填充劑為乳糖、微晶纖維素、甘露醇、磷酸氫鈣、淀粉中的一種或多種混合。[0016]所述的粘合劑為羥丙甲纖維素、甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、羧甲基纖維素鈉中的一種或多種混合。
[0017]本發(fā)明還公開了一種普瑞巴林控釋制劑的制備方法，包括如下步驟:
(1)將普瑞巴林與填充劑、緩釋材料混合均勻；
(2)用粘合劑溶液對步驟I中的混合粉進(jìn)行制粒；
(3)干燥并篩分顆粒；
(4)將篩分的顆粒與其他輔料混合，壓制成片劑。
[0018]本發(fā)明還提供一種普瑞巴林控釋制劑的制備方法，首先普瑞巴林與填充劑、緩釋材料、其他輔料混合，然后用粘合劑進(jìn)行制軟材，再擠出滾圓設(shè)備，制丸，干燥、篩分后套膠
囊殼即得。
[0019]本發(fā)明提供普瑞巴林緩釋制劑，服用后所形成的凝膠能夠延長藥物在胃腸道內(nèi)滯留時(shí)間，從而延緩藥物通過消化道的時(shí)間，確保吸收更完全，提高生物利用度。本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)是:本發(fā)明中采用的輔料中含有碳酸氫鈉、碳酸鎂或碳酸鈣，在胃內(nèi)與胃酸反應(yīng)生成CO2氣體，同時(shí)緩釋材料遇水形成凝膠，生成的CO2氣體被束縛于凝膠層中從而使凝膠層處于蜂窩狀，密度也從而降低，同時(shí)藥物進(jìn)入腸道后，借助如碳酸氫鈉提供的堿性環(huán)境，使凝膠膨脹來降低密度。利用緩釋材料遇水形成凝膠，口服進(jìn)入胃液后，漂浮于胃液，不受胃排空的影響，使盡可能多的藥物以溶液狀態(tài)到達(dá)吸收部位被吸收，提高生物利用度并延長藥物作用時(shí)間；該制劑實(shí)現(xiàn)緩慢持久的釋放，服用后吸收較好，血藥濃度平穩(wěn)，服藥次數(shù)減少；藥代動力學(xué)研究顯示，普瑞巴林從小腸到大腸吸收增加，而結(jié)腸肝曲吸收較少，對于傳統(tǒng)緩控釋制劑約6小時(shí)轉(zhuǎn)移至結(jié)腸肝曲，由于其吸收不良，在腸道內(nèi)的其余部分失去療效，本發(fā)明能夠延長藥物在胃內(nèi)的滯留時(shí)間，實(shí)現(xiàn)藥物更持久的釋放和吸收，進(jìn)而提高藥物的生物利用度。
【具體實(shí)施方式】
[0020]下面通過具體實(shí)施例對本發(fā)明做進(jìn)一步的說明。
[0021]實(shí)施例1:制備1000片普瑞巴林控釋制劑采用如下處方:
普瑞巴林330g
磷酸氫鈣103.5g
卡波姆30g
聚卡波菲30g
羥丙甲基纖維素3cp30g
碳酸氫鈉60g
硬脂酸鎂15g
微粉硅膠1.5g
其制備方法:
1、將普瑞巴林預(yù)處理過80目篩，磷酸氫鈣過80目篩，碳酸氫鈉、硬脂酸鎂、微粉硅膠分別過80目篩；
2、配制5%羥丙甲基纖維素75%乙醇溶液，作為粘合劑；
3、將普瑞巴林、磷酸氫鈣、卡波姆、聚卡波菲混合，采用5%羥丙甲基纖維素75%乙醇溶液制粒；
4、干燥濕顆粒后制粒；
5、將制粒后顆粒與外加輔料碳酸氫鈉、硬脂酸鎂、微粉硅膠混合均勻；
6、根據(jù)中間體含量檢測結(jié)果進(jìn)行壓片，即得普瑞巴林控釋片。
[0022]本實(shí)施例中采用了碳酸氫鈉，在胃內(nèi)與胃酸反應(yīng)生成CO2氣體，同時(shí)緩釋材料遇水形成凝膠，生成的CO2氣體被束縛于凝膠層中從而使凝膠層處于蜂窩狀，密度也從而降低，同時(shí)藥物進(jìn)入腸道后，借助如碳酸氫鈉提供的堿性環(huán)境，使凝膠膨脹來降低密度。緩釋材料聚卡波菲遇水形成凝膠，口服進(jìn)入胃液后，漂浮于胃液，不受胃排空的影響，使盡可能多的藥物以溶液狀態(tài)到達(dá)吸收部位被吸收，提高生物利用度并延長藥物作用時(shí)間。
[0023]實(shí)施例2:制備1000片普瑞巴林控釋片，采用如下處方:
普瑞巴林330g
微晶纖維素102123.5g
卡波姆70g
羥丙甲基纖維素3cp 2 0g 十八醇45g
硬脂酸鎂IOg
微粉硅膠1.5g
制備方法:1、將普瑞巴林預(yù)處理過80目篩，十八醇、硬脂酸鎂、微粉硅膠分別過80目
篩；
2、將普瑞巴林、微晶纖維素、卡波姆、羥丙甲基纖維素、十八醇。微粉硅膠混合，再與硬脂酸鎂混合均勻；
3、根據(jù)中間體含量檢測結(jié)果進(jìn)行直接壓片，即得普瑞巴林緩釋片。
[0024]實(shí)施例3:制備1000片普瑞巴林控釋片，采用如下處方:
普瑞巴林330g
乳糖87 g
海藻酸鈉80g
氯化鈣40g
聚卡波菲6g
十八醇45g
微粉硅膠12g
制成1000粒
其制備方法:
1、將普瑞巴林預(yù)處理過80目篩，乳糖、十八醇、微粉硅膠分別過80目篩；
2、將普瑞巴林、乳糖、聚卡波非、海藻酸鈉、氯化鈣、十八醇、微粉硅膠混合均勻；
3、根據(jù)中間體含量檢測結(jié)果進(jìn)行直接壓片，即得普瑞巴林緩釋片。
[0025]實(shí)施例4:制備1000片普瑞巴林控釋片，采用如下處方:
普瑞巴林330g
微晶纖維素10198g
海藻酸鈣100g卡波姆15g
十八醇45g
微粉硅膠12g
制成1000粒
其制備方法:
1、將普瑞巴林預(yù)處理過80目篩，微晶纖維素、十八醇、微粉硅膠分別過80目篩；
2、取1/3處方量的卡波姆，將其配制1%水溶液，作為粘合劑； 3、將普瑞巴林、微晶纖維素、2/3處方量的卡波姆、海藻酸鈣、十八醇、微粉硅膠混合均勻，采用1%卡波姆水溶液制軟材；
4、將軟材采用擠出滾圓設(shè)備制丸；
5、干燥；
6、根據(jù)中間體含量檢測結(jié)果進(jìn)行直接充填膠囊，即得普瑞巴林緩釋膠囊。
【權(quán)利要求】
1.普瑞巴林控釋制劑，其特征在于包括如下重量百分的物料制備得到: 普瑞巴林30-75% 填充劑5-40% 緩釋材料5-30% 粘合劑1-10%其他輔料余量 其中所述的其他輔料為硬脂酸鎂、滑石粉、微粉硅膠、十六醇、十八醇、液體石蠟、硬脂酸、碳酸氫鈉、碳酸鎂、碳酸鈣中的一種或多種；緩釋材料為乙基纖維素、卡波姆、聚卡波菲、海藻酸鹽、羥丙甲基纖維素、聚丙烯酸樹脂、巴西棕櫚蠟中的一種或多種混合。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述普瑞巴林控制制劑，其特征在于所述的緩釋材料為海藻酸鹽、聚卡波非、卡波姆中的一種或多種混合。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的普瑞巴林控釋制劑，其特征在于所述的填充劑為乳糖、微晶纖維素、甘露醇、磷酸氫鈣、淀粉中的一種或多種混合。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的普瑞巴林控釋制劑，其特征在于所述的粘合劑為羥丙甲纖維素、甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、羧甲基纖維素鈉中的一種或多種混合。
5.根據(jù)權(quán)利要求f4任何一項(xiàng)所述的普瑞巴林控釋制劑的制備方法，其特征在于包括如下步驟: (1)將普瑞巴林與填充劑、緩·釋材料混合均勻； (2)用粘合劑溶液對步驟I中的混合粉進(jìn)行制粒； (3)干燥并篩分顆粒； (4)將篩分的顆粒與其他輔料混合，壓制成片劑。
6.根據(jù)權(quán)利要求f4任何一項(xiàng)述說的普瑞巴林控釋制劑的制備方法，其特征在于首先普瑞巴林與填充劑、緩釋材料、其他輔料混合，然后用粘合劑進(jìn)行制軟材，再擠出滾圓設(shè)備，制丸，干燥、篩分后套膠囊殼即得。
【文檔編號】A61P29/00GK103585098SQ201210293112
【公開日】2014年2月19日 申請日期:2012年8月17日 優(yōu)先權(quán)日:2012年8月17日
【發(fā)明者】范敏華, 姜新東, 劉華 申請人:杭州賽利藥物研究所有限公司, 海南普利制藥有限公司, 浙江普利藥業(yè)有限公司