專利名稱：包含聚乙二醇和電解質(zhì)的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，涉及一種包含聚乙二醇和電解質(zhì)的藥物組合物以及它的制備方法，特別是涉及一種復(fù)方聚乙二醇電解質(zhì)散及其制備方法。本發(fā)明的該組合物可用于治療便秘、糞便梗塞、糞便停滯、腸氣痙攣、腸胃氣脹，還可用于立式灌腸、結(jié)腸瀉劑或結(jié)腸清洗。
背景技術(shù)：
便秘是一種通常會(huì)引起不適的普遍情況。糞便滯留在結(jié)腸和/或直腸會(huì)引起身體不適和頭痛。在極端情況下，直腸中存在硬糞塊或干糞塊會(huì)造成長(zhǎng)時(shí)間的便秘和大便疼痛。人們開發(fā)了很多便秘的治療方法，包括飲食控制(例如增加食物中的纖維含量以及不食用被認(rèn)為會(huì)引起便秘的食物)、瀉藥和灌腸劑。瀉藥是促進(jìn)和幫助通便的藥劑。滲透性的瀉藥可以使水分保留在結(jié)腸內(nèi)腔，從而抵消正常的結(jié)腸脫水作用。通過抑制結(jié)腸的脫水作用，滲透性的瀉藥可以產(chǎn)生更柔軟、體積更大并且更易于排出的流狀糞便。目前使用的很多滲透性瀉藥都包含聚乙二醇(PEG)。該組合物還可以包含電解質(zhì)。Muvieol 是一款在市場(chǎng)上有售的包含聚乙二醇和電解質(zhì)的 寫藥。Movicol在英國(guó)及其他國(guó)家可以購(gòu)自 Norgine 有限公司(Chaplin House,Widewater Place,Moorhall Road,Harefield,Middlesex UB96NS，UK)。它是以小袋裝出售的，每袋含有13. 8g粉末。每袋的成份組成如下Macrogol (聚乙二醇)3350 13. 125g ;氯化鈉:350. 7mg ;碳酸氫鈉:178. 5mg ；氯化鉀46. 6mg;以及調(diào)味料和甜味劑(微量)。該小袋裝中還包含使用指導(dǎo)，標(biāo)明將粉末與125mL的水調(diào)和服用。很多患者在服用Movicol或其他基于聚乙二醇的粉末狀、顆粒狀、溶液狀、懸浮液狀的瀉藥時(shí)，會(huì)感到口感不好而且太咸。這些不良感受會(huì)導(dǎo)致患者的抵觸情緒。在很多診斷和外科手術(shù)之前，例如在結(jié)腸鏡檢查、鋇灌腸檢查或結(jié)腸手術(shù)之前都需要進(jìn)行結(jié)腸清洗。結(jié)腸清洗對(duì)于防止低位腸的術(shù)后感染也十分有效。結(jié)腸清洗也被認(rèn)為是結(jié)腸清空?！N結(jié)腸清洗的方法是立式灌腸，即通過飲用或由鼻飼管灌入大量電解質(zhì)。這種灌腸液也被認(rèn)為是腸道或消化道清洗液。攝入該溶液會(huì)導(dǎo)致體液誘發(fā)性腹瀉，從而達(dá)到清洗結(jié)腸的目的。大多數(shù)常用的灌腸液都包含聚乙二醇。1980年，Davis和他的同事報(bào)道了一種灌腸液的進(jìn)展，如他們所述該灌腸液是和微量的水及電解質(zhì)的吸收或分泌聯(lián)系在一起的(Davis GR. et al. , Gastroenterology, 1980, 78,991-995)。該溶液包含硫酸鈉和聚乙二醇。如Davis等人所述，該溶液除了包含硫酸鈉(40. OmM，5. 68g/L)和聚乙二醇(PEG4000 “carbowax"，64g/L)以外，還包含氯化鈉(25mM，I. 463g/L)、氯化鉀(IOmM,O. 745g/L)、碳酸氫鈉(20mM，I. 680g/L)和水。該溶液的服用劑量為4升，并且對(duì)清洗胃腸道很有效。一種相關(guān)溶液已經(jīng)被商品化，其商品名GoLY'丨 〗.」Υ(丨0 (Braintree LaboratoriesInc, Braintree, Massachusetts, U. S. A.)。于1996年8月開始銷售的商品化的<;οΙ.Λ TtLY甘組合物是干燥粉末狀的，包含硫酸鈉(40.0mM，5.685g/L)、氯化鈉(25mM，I. 464g/L)、氯化鉀(10mM,0. 743g/L)、碳酸氫鈉(20mM, I. 685g/L)、以及PEG3350聚乙二醇(59g/L)，并將其兌水至4升。GoLYTELY⑩也以水溶液的形式出售。和服用瀉藥組合物一樣，患者服用GoLYTELY 或其他基于PEG的清洗液同樣感到溶液味道不好。這些不良感受會(huì)導(dǎo)致患者的抵觸情緒。糞便停滯或被稱為糞便滯留是指大量糞便滯留在直腸或結(jié)腸末端不能暢通。治療糞便滯留的方法和治療上述便秘及結(jié)腸清洗的方法大致相同，但通常，其劑量要比治療便秘的情況下所需的劑量更大。因此，推薦的一種使用Movicol的療法為每天將8小袋Movicol (每袋包含成分的量如上所述)溶于I升水中，在6小時(shí)內(nèi)飲用，一般最多持續(xù)3天。如同服用其他瀉藥和清腸組合物一樣，很多患者在服用或基于聚乙二 醇的組合物以治療糞便停滯時(shí)，會(huì)感到溶液味道不好。這些不良感受會(huì)導(dǎo)致患者的抵觸情緒?？梢?，包含聚乙二醇和電解質(zhì)的組合物在口感的改良上是人們非常期待的。此外，現(xiàn)有用于治療便秘、糞便梗塞、糞便停滯、腸氣痙攣、腸胃氣脹、立式灌腸、結(jié)腸瀉劑或結(jié)腸清洗的包含聚乙二醇和電解質(zhì)的組合物通常含有較多的聚乙二醇，而電解質(zhì)比例相對(duì)而言非常少。例如通常而言I重量分的聚乙二醇對(duì)應(yīng)于電解質(zhì)的總量大約為
O.05-0. 5重量份，特別是O. 1-0. 2重量份。在此情況下，需要對(duì)電解質(zhì)的量特別關(guān)注，例如在生產(chǎn)過程中、貯運(yùn)過程中、處置過程中、使用過程中，相對(duì)于整個(gè)制劑而言電解質(zhì)的變化是特別需要關(guān)注的。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是針對(duì)上述一個(gè)或多個(gè)方面的缺陷，提供一種包含聚乙二醇和電解質(zhì)的藥物組合物，期等其具有如下的一個(gè)或多個(gè)優(yōu)點(diǎn)具有良好的口感，電解質(zhì)在生產(chǎn)、貯運(yùn)、處置、使用等過程中具有良好的藥學(xué)性能例如貨架穩(wěn)定性。本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)具有本發(fā)明所述配方的組合物具有至少一個(gè)上述優(yōu)點(diǎn)，由此而完成了本發(fā)明。顯然，本發(fā)明的組合物是供藥用的，因此本發(fā)明藥物組合物亦可稱為組合物，二者可互換使用。為此，本發(fā)明第一方面提供了包含聚乙二醇和電解質(zhì)的組合物，該組合物中包含以下組份聚乙二醇、氯化鈉、氯化鉀、碳酸氫鈉、無水硫酸鈉。本發(fā)明組合物可以是粉末狀、顆粒狀、由粉末狀經(jīng)加粘合劑或潤(rùn)濕劑制成的顆粒狀、由粉末狀或顆粒狀壓制成的塊狀等形式。根據(jù)本發(fā)明第一方面的組合物，以每6000重量份的聚乙二醇計(jì)，其中的氯化鈉的量為118-178份，優(yōu)選133-163份，例如約148份。根據(jù)本發(fā)明第一方面的組合物，以每6000重量份的聚乙二醇計(jì)，其中的氯化鉀的量為60-90份，優(yōu)選67-83份，例如約75份。根據(jù)本發(fā)明第一方面的組合物，以每6000重量份的聚乙二醇計(jì)，其中的碳酸氫鈉的量為137-205份，優(yōu)選154-188份，例如約171份。根據(jù)本發(fā)明第一方面的組合物，以每6000重量份的聚乙二醇計(jì)，其中的無水硫酸鈉的量為461-692份，優(yōu)選520-635份，例如約577份。根據(jù)本發(fā)明第一方面的組合物，其中包含以下重量份的組份
權(quán)利要求
1.包含聚乙二醇和電解質(zhì)的組合物，該組合物中包含以下組份聚乙二醇、氯化鈉、氯化鉀、碳酸氫鈉、無水硫酸鈉。
2.根據(jù)權(quán)利要求I的組合物，以每6000重量份的聚乙二醇計(jì)，其中 氯化鈉的量為118-178份； 氯化鉀的量為60-90份； 碳酸氫鈉的量為137-205份；和/或 無水硫酸鈉的量為461-692份。
3.根據(jù)權(quán)利要求I至2任一項(xiàng)的組合物，其中包含以下重量份的組份
4.根據(jù)權(quán)利要求I至3任一項(xiàng)的組合物，其中所述聚乙二醇具有30001800的平均分子量(Mr)。
5.根據(jù)權(quán)利要求I至4任一項(xiàng)的組合物，其具有300(T3800的校正PEG分子量(cMr)；并且進(jìn)一步，該校正PEG分子量是如下測(cè)定的 取本發(fā)明組合物供試品約12. 5g(M，單位為克)，精密稱定，置干燥的200ml具塞耐壓錐形瓶中，加入吡啶25ml，加溫使溶解，放冷，精密加入鄰苯二甲酸酐的吡啶溶液(取鄰苯二甲酸酐14g，溶于無水吡啶IOOml中，放置過夜，備用)25ml，搖勻，置98±2°C沸水浴中，力口熱30 60分鐘，取出冷卻，精密加入氫氧化鈉滴定液(0. 5mol/L)50ml,以酚酞的吡啶溶液(1 — 100)為指示劑，用氫氧化鈉滴定液(0. 5mol/L)滴定至顯紅色，讀取此滴定過程中消耗的氫氧化鈉滴定液的體積(V，單位為毫升)，并將滴定的結(jié)果用空白試驗(yàn)校正。以下式(I)
6.根據(jù)權(quán)利要求I至5任一項(xiàng)的組合物，其 90%以上的粉體可通過24目篩網(wǎng)； 90%以上的粉體可通過50目篩網(wǎng)； 90%以上的粉體可通過65目篩網(wǎng)； 90%以上的粉體可通過80目篩網(wǎng)；和/或 具有低于20ppm的校正甲醛含量。
7.根據(jù)權(quán)利要求I至6任一項(xiàng)的組合物，其 是各物料經(jīng)各自獨(dú)立地粉碎或者經(jīng)任意兩種或多種組合粉碎，并過孔徑小于24目篩后，經(jīng)任選地混合，得到粉末狀組合物； 還可以包括調(diào)味劑，例如各種香味的粉末香精；還可以包括甜味劑，例如阿司帕坦、三氯蔗糖、安賽蜜。
8.根據(jù)權(quán)利要求I至7任一項(xiàng)的組合物，其是藥物制劑；在一個(gè)實(shí)施方案中，其是散齊U、顆粒劑、片劑等藥劑形式。
9.制備權(quán)利要求I至8任一項(xiàng)所述組合物的方法，其包括以下步驟使各物料經(jīng)各自獨(dú)立地粉碎或者經(jīng)任意兩種或多種組合粉碎，并過孔徑小于24目篩后，經(jīng)任選地混合，得到粉末狀組合物。
10.制備權(quán)利要求I至8任一項(xiàng)所述組合物的方法，其包括以下步驟 使各物料經(jīng)各自獨(dú)立地粉碎或者經(jīng)任意兩種或多種組合粉碎， 經(jīng)粉碎的物料過孔徑小于24目篩， 任選地對(duì)各粉碎的物料進(jìn)行混合， 使混合或未混合的各物料獨(dú)立地或者一起地加入到包裝容器中，即得； 或者，其包括以下步驟 a)使氯化鈉、氯化鉀、碳酸氫鈉、無水硫酸鈉各自獨(dú)立地粉碎，或者使它們中的任意兩種或多種組合進(jìn)行粉碎，然后各自獨(dú)立地或者組合地過孔徑小于24目篩， b)使聚乙二醇粉碎，然后過孔徑小于24目篩， c)使步驟a)的粉末混合，得到電解質(zhì)混合粉末， d)使步驟c)的電解質(zhì)混合粉末與步驟b)的聚乙二醇粉末混合，再分裝到包裝容器中；或者步驟c)的電解質(zhì)混合粉末與步驟b)的聚乙二醇粉末兩者獨(dú)立地依次或者同時(shí)分裝到包裝容器中，即得。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種包含聚乙二醇和電解質(zhì)的藥物組合物。具體地，本發(fā)明涉及一種包含聚乙二醇和電解質(zhì)的組合物，該組合物中包含以下組份聚乙二醇、氯化鈉、氯化鉀、碳酸氫鈉、無水硫酸鈉。該組合物，以每6000重量份的聚乙二醇計(jì)，其中氯化鈉的量為118-178份；氯化鉀的量為60-90份；碳酸氫鈉的量為137-205份；無水硫酸鈉的量為461-692份。本發(fā)明組合物具有良好的藥學(xué)特征。
文檔編號(hào)A61P1/10GK102805753SQ20121029575
公開日2012年12月5日 申請(qǐng)日期2012年8月20日 優(yōu)先權(quán)日2012年8月20日
發(fā)明者衷期群, 馬雙飛, 劉曉燕 申請(qǐng)人:深圳萬和制藥有限公司