專利名稱：治療或預(yù)防炎性痛的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明總地涉及用于預(yù)防和改善與炎性痛相關(guān)的體征和癥狀的化合物。更具體說(shuō)，本發(fā)明涉及使用血管緊張素II受體2 (AT2受體)拮抗劑治療、預(yù)防、逆轉(zhuǎn)炎性痛和/或緩解其癥狀，炎性痛包括脊椎動(dòng)物，尤其是人類對(duì)象的痛覺(jué)過(guò)敏、熱或機(jī)械異常性疼痛。AT2受體拮抗劑可單獨(dú)提供或與其它化合物，如用于控制炎性痛的化合物聯(lián)合提供。
背景技術(shù)：
通常，當(dāng)機(jī)體組織受到足夠強(qiáng)度的機(jī)械、熱或化學(xué)刺激而導(dǎo)致組織損傷時(shí)可發(fā)生疼痛。除去刺激或受傷組織愈合時(shí)疼痛緩解。然而，當(dāng)神經(jīng)組織遭受炎性致敏或損傷的情況下，即使表觀組織愈合，但自發(fā)性疼痛可能變成慢性或永久性。無(wú)外在刺激時(shí)仍感覺(jué)到疼痛，對(duì)刺激感到的疼痛不成比例地增強(qiáng)和持久。疼痛根據(jù)其來(lái)源而具有各種形式。如果是完全或部分橫切神經(jīng)或神經(jīng)叢損傷導(dǎo)致 最初的損傷，這種疼痛可稱為外周神經(jīng)疼痛。或者，中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷引起的疼痛可稱為中樞神經(jīng)疼痛，例如脊髓損傷或腦血管意外。炎性痛是一種因組織損傷或炎癥導(dǎo)致的疼痛形式。外周神經(jīng)損傷后的癥狀通常是損傷部位遠(yuǎn)端的慢性疼痛，其特征是感覺(jué)過(guò)敏(對(duì)天然刺激的敏感性提高)、痛覺(jué)過(guò)敏(對(duì)傷害性刺激異常敏感)、異常性疼痛(分布廣泛的壓痛，與對(duì)正常無(wú)害觸覺(jué)刺激的過(guò)度敏感有關(guān))和/或自發(fā)性灼痛或射痛。與其他形式的疼痛相比，炎性痛的病因獨(dú)特。外周組織發(fā)生炎癥之后，稱為傷害感受器的功能專門化的原代傳入神經(jīng)纖維末梢變得敏感，導(dǎo)致炎性痛的發(fā)生。例子包括與炎癥疾病(例如關(guān)節(jié)炎、肌腱炎和滑囊炎)有關(guān)的疼痛。炎性痛也可由內(nèi)臟引起，例如炎性腸病。炎性痛常常也是癌癥疼痛、術(shù)后疼痛、外傷疼痛和灼痛的組成部分。炎癥誘導(dǎo)的傷害感受器致敏導(dǎo)致對(duì)疼痛的敏感性提高和反應(yīng)放大，因而低強(qiáng)度或正常無(wú)害刺激也可導(dǎo)致疼痛。而且，炎性痛包括神經(jīng)系統(tǒng)多種水平的神經(jīng)形成改變，包括傷害感受器本身、背根神經(jīng)節(jié)(DRG)、脊髓背角和腦的改變(Woolf和Costigan，1999，ProcNatl Acad Sci USA 96 :7723-7730)。炎癥發(fā)生后，胞內(nèi)物質(zhì)滲透進(jìn)入細(xì)胞外介質(zhì)，炎癥細(xì)胞聚集，炎癥細(xì)胞和其他細(xì)胞產(chǎn)生和釋放許多促-傷害性(即促-疼痛)分子，例如質(zhì)子、5-羥色胺(5HT)、組胺、腺苷、三磷酸腺苷(ATP)、緩激肽、前列腺素E2(PGE2)、氮氧化物(NO)、白介素-I (IL-I)、腫瘤壞死因子a (TNFa)、白介素-6(IL_6)、白血病抑制因子(LIF)、神經(jīng)生長(zhǎng)因子(NGF)。傷害感受器與這些促炎“液體(soup) ”接觸可能導(dǎo)致致敏，因而檢測(cè)到對(duì)無(wú)害刺激也可導(dǎo)致疼痛感(異常性疼痛)或?qū)τ泻Υ碳さ姆磻?yīng)提高(痛覺(jué)過(guò)敏)(Millan MJ, 1999, Prog in Neurobiol57:1-164)。這進(jìn)而啟動(dòng)了傷害傳感器的早期翻譯后變化，從而改變轉(zhuǎn)導(dǎo)敏感性(外周致敏)，增強(qiáng)了 C-纖維的活性，然后導(dǎo)致背角神經(jīng)元的致敏(中樞致敏)。外周和中樞致敏改變了對(duì)有害和無(wú)害刺激的基礎(chǔ)敏感性(Woolf和Costigan，1999，同上；Porreca等，1999，Proc Natl Acad Sci USA 96:7640-7644)。此外，DRG和脊髓背角中存在其他更持久的轉(zhuǎn)錄依賴性變化，包括特定信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子，例如炎癥產(chǎn)生的神經(jīng)生長(zhǎng)因子(NGF)的逆向轉(zhuǎn)運(yùn)。最終的結(jié)果是，炎癥導(dǎo)致了強(qiáng)化傷害性疼痛信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)以及低閾值Αβ-纖維輸入的表型變化強(qiáng)化了刺激激發(fā)產(chǎn)生的疼痛而非基礎(chǔ)性超敏疼痛(Woolf和Costigan，1999，同上；Neumann 等，1996, Nature (London) 384 :360-364)。雖然傷害感受器的定義是對(duì)激活的正常高閾值，但較低強(qiáng)度的刺激將激活已致敏的傷害感受器。認(rèn)為可在非常短的時(shí)間內(nèi)檢測(cè)的外周致敏包括轉(zhuǎn)導(dǎo)分子/受體本身或神經(jīng)末梢Na+通道的變化(Woolf和Costigan，1999，同上)。這種轉(zhuǎn)換器的變化的最佳例子是TRPVl受體，反復(fù)熱刺激或接觸質(zhì)子能進(jìn)行性增強(qiáng)通過(guò)TRPVl受體離子通道的內(nèi)在電流(Caterina 等，1997, Nature (London) 389 :816-24 ;Tominaga 等，1998, J Neurosci 18 10345-55)。此外，隨著許多炎癥介質(zhì)激活蛋白激酶，從而提高受體磷酸化水平，膜結(jié)合受體 /離子通道發(fā)生磷酸化。外周定位的海豚毒素(海豚毒素是來(lái)自河豚魚(yú)的神經(jīng)毒素)-耐受性(TTXr)鈉通道的磷酸化，使末梢中產(chǎn)生更大的鈉電流(Gold等，1998，J Neurosci 18 10345-10355 !England 等，1996，J Physiol (London) 495 :429-40 ;Gold 等，1996，Proc NatlAcad Sci USA 93:1108-12)。這些致敏變化局限在外周神經(jīng)末梢，與位于DRG的神經(jīng)細(xì)胞小體中的發(fā)生的轉(zhuǎn)錄變化無(wú)關(guān)。炎癥增加NGF 的外周水平(Woolf 等，1994，Neuroscience 62 :327-31)，NGF 是一種神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子，在誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄變化中發(fā)揮重要作用，例如炎癥狀態(tài)時(shí)上調(diào)TRPVl-受體和感覺(jué)-神經(jīng)兀-特異性 Na+-通道(Tate 等，1998, Nat Neurosci I :653-55 ；0kuse 等，1997,Mol Cel IBiol 10 :196-207)。雖然外周致敏本身不要求轉(zhuǎn)錄，但上調(diào)疼痛信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)各組分的合成可能放大外周致敏。炎癥開(kāi)始后，蛋白質(zhì)表達(dá)的上調(diào)和轉(zhuǎn)運(yùn)可能延遲許多小時(shí)發(fā)生(Woolf 和 Costigan, 1999,同上)。脊髓的中樞致敏導(dǎo)致NMDA受體在對(duì)低強(qiáng)度和高強(qiáng)度刺激的反應(yīng)中敏感性提高，這發(fā)生在高或低刺激施加于炎癥部位(1°痛覺(jué)過(guò)敏)和毗鄰的非炎癥區(qū)域(2°痛覺(jué)過(guò)敏)時(shí)。2°痛覺(jué)過(guò)敏區(qū)域中的觸覺(jué)異常性疼痛和針刺痛覺(jué)過(guò)敏(Koltzenburg等，1992，疼痛
51:207-20)是中樞致敏的 NMDA 受體-介導(dǎo)特征(Stubhaug 等，1997，Acta AnaesthesiolScand 41:1124-32)。DRG神經(jīng)元中炎癥誘導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄變化的結(jié)果是，一些低閾值A(chǔ) β纖維可能獲得C-纖維典型的神經(jīng)化學(xué)表型,例如物質(zhì)P的合成和儲(chǔ)存(Neumann等，1996,Nature 384:360-364)。脊髓背角中神經(jīng)化學(xué)(介質(zhì))表達(dá)的變化以及炎癥誘導(dǎo)的神經(jīng)激妝-I (NK-1)受體升高(Krause 等，1995, Can J Phy s i ο I Pharmaco I 73:854-859)不僅加強(qiáng)了此系統(tǒng)的變化而且可誘發(fā)該系統(tǒng)中導(dǎo)致中樞致敏變化的特定類型的刺激。因此，刺激誘導(dǎo)的超敏感性可由低強(qiáng)度Αβ輸入和高強(qiáng)度C-纖維輸入介導(dǎo)，表現(xiàn)為進(jìn)行性觸覺(jué)異常性疼痛，輕輕觸碰即產(chǎn)生脊髓神經(jīng)元興奮的進(jìn)行性增強(qiáng)，這在非炎癥狀態(tài)下不可能發(fā)生(Neumann 等，1996，同上；Ma 和 Woolf，1996，疼痛 67 :97-106 ;Ma 和 Woolf，1997，NeuroReport 8，807-810 ;Ma和Woolf，1997，Eur JPharmacol 322 :165-171 ;Ma等，1998，疼痛 77 49-57)。目前治療炎性痛的方法存在許多缺點(diǎn)和缺陷。例如，常用皮質(zhì)類固醇來(lái)抑制破壞性自身免疫應(yīng)答可導(dǎo)致不良副作用，例如但不限于易于感染、組織衰弱和骨密度損失而導(dǎo)致骨折以及眼睛白內(nèi)障形成。非留體抗炎藥可引起胃腸道紊亂，包括潰瘍和胃腸道出血，皮疹和蕁麻疹以及間質(zhì)性腎炎。近年來(lái)，選擇性環(huán)加氧酶_2(C0X-2)抑制劑出現(xiàn)了心血管安全問(wèn)題，這些藥物長(zhǎng)期給予一年以上時(shí)可能導(dǎo)致的嚴(yán)重問(wèn)題。因此，需要能治療和控制炎性痛的更好的治療方案。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明源自以下意外發(fā)現(xiàn)=AT2受體拮抗劑能有效預(yù)防或緩解炎性痛的痛苦癥狀。因此，在一個(gè)方面，本發(fā)明提供了治療或預(yù)防對(duì)象炎性痛的方法，包括急性和慢性炎性痛，該方法包括給予對(duì)象有效量的AT2受體拮抗劑。合適的AT2受體拮抗劑的非限制性例子包括小分子、核酸、肽、多肽、肽模擬物、糖、脂質(zhì)或其他有機(jī)(含碳)或無(wú)機(jī)分子，如下進(jìn)一步所述。AT2受體拮抗劑適合以包含藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑的組合物的形式給予。 組合物可在一段時(shí)間內(nèi)以一定劑量通過(guò)注射、外用、或通過(guò)口服途徑給予，包括緩釋給藥模式，以治療或預(yù)防炎性痛的癥狀。在一些實(shí)施方式中，炎性痛是感染、灼傷、自身免疫病、皮膚、肌肉、或關(guān)節(jié)的炎癥狀態(tài)、癌癥、外傷或手術(shù)引起的。根據(jù)本發(fā)明，AT2受體拮抗劑能夠預(yù)防或緩解與炎性痛相關(guān)的痛苦癥狀。因此，在另一方面，本發(fā)明提供了預(yù)防或緩解對(duì)象炎性痛癥狀的方法，該方法包括給予對(duì)象有效量的合適地以包含藥學(xué)上可接受的載體和/或稀釋劑的組合物形式的AT2受體拮抗劑。在相關(guān)的方面，本發(fā)明提供了在對(duì)象，尤其是患有炎性痛或具有發(fā)生炎性痛風(fēng)險(xiǎn)的對(duì)象中產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用的方法。該方法一般包括給予對(duì)象有效量的合適地以包含藥學(xué)上可接受的載體和/或稀釋劑的組合物形式的AT2受體拮抗劑。在又一方面，本發(fā)明提供了 AT2受體拮抗劑在制備用于在對(duì)象，尤其是患有炎性痛或具有發(fā)生炎性痛風(fēng)險(xiǎn)的對(duì)象中產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用的藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明組合物和方法中可使用任何AT2受體拮抗劑。在一些實(shí)施方式中，AT2受體拮抗劑選自式(I)的化合物及其藥學(xué)相容性鹽
… rVr2
IGlAi
(I)式中，R1和R2獨(dú)立地選自H、芐基、取代的芐基、苯基、取代的苯基、C1^6烷基、取代的CV6燒基、C3_6環(huán)燒基、取代的C3_6環(huán)燒基或雜芳基，如提是R1和R2不都是氧，R4選自羧酸酯、羧酸、硫酸酯、磷酸酯、磺酰胺、膦酰胺或酰胺，X選自CH、氮、硫或氧，前提是如果X是硫或氧，R1或R2之一不存在，Y選自硫、氧或N-Rn，其中Rn選自H、CV6烷基、取代的C^6烷基、芳基、取代芳基、芐基、取代的芐基、C1^4烷基芳基、取代的Cy烷基芳基、OH或NH2,G是5或6元、同芳香性或不飽和、取代或未取代的雜環(huán)，包括但不限于以下環(huán)體系:
權(quán)利要求
1.AT2受體拮抗劑在制備治療或預(yù)防對(duì)象炎性痛用的藥物中的用途，其特征在于，所述AT2受體拮抗劑選自式(IV)的化合物或其藥學(xué)相容性鹽
2.如權(quán)利要求I所述的用途，其特征在于，所述AT2受體拮抗劑選自式(XI)的化合物或其藥學(xué)相容性鹽
3.如權(quán)利要求2所述的用途，其特征在于，所述AT2受體拮抗劑選自式(XI)的化合物或其藥學(xué)相容性鹽，其中V是CH，Y和W是氧，R5選自CV6烷基、苯基、取代的苯基、取代的CV6烷基、或C^6烷氧基，R7選自聯(lián)苯基、取代的聯(lián)苯基、聯(lián)苯基亞甲基、取代的聯(lián)苯基亞甲基、萘基、取代的萘基、萘基亞甲基或取代的萘基亞甲基，Rn選自H、C^6烷基、取代的C^6烷基、芳基、取代芳基、Cy烷基芳基、取代的Cy烷基芳基、OH或NH2, R9選自-NR13R14,其中R13和R14獨(dú)立地選自Cu烷基、取代的Cu烷基、芳基、取代芳基、芐基、取代的芐基、Cy烷基芳基、取代的Cu燒基芳基、OH或NH2 ; 5或6元、飽和或不飽和的、取代或未取代的碳環(huán)或雜環(huán)，包括但不限于
4.如權(quán)利要求2或3所述的用途，其特征在于，所述AT2受體拮抗劑選自式(XI)的化合物或其藥學(xué)相容性鹽，其中V是CH，Y和W是氧，R5選自CV6烷基、取代的Cu烷基、或CV6烷氧基，R7選自聯(lián)苯基亞甲基、取代的聯(lián)苯基亞甲基、萘基亞甲基或取代的萘基亞甲基，Rn選自H、C1^6烷基、取代的CV6烷基、芳基、取代芳基、CV4烷基芳基、取代的CV4烷基芳基，R9選自-NR13R14,其中R13和R14獨(dú)立地選自Cu烷基、取代的Cu烷基、芳基、取代芳基、芐基、取代的芐基、CV4烷基芳基、取代的Q_4烷基芳基；5或6元、飽和或不飽和的、取代或未取代的碳環(huán)或雜環(huán)，包括但不限于
5.如權(quán)利要求2-4中任一項(xiàng)所述的用途，其特征在于，所述AT2受體拮抗劑選自式(XI)的化合物或其藥學(xué)相容性鹽，其中R7選自式(XII)所示的取代的聯(lián)苯基亞甲基
6.如權(quán)利要求I所述的用途，其特征在于，所述通式(IV)的化合物選自 2-乙基-3- (3-氟-2 ’ - (2-環(huán)丙基乙氧基擬基氨基橫酸基)-聯(lián)苯-4-基-甲基)-6- (N-異丙基-N-甲基-氨基羰基氨基)-3H-喹唑啉-4-酮；和 2-乙基_3-[((2’ -四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基)-甲基]-6-(N-芐基-N-噻吩-2-基羰基氨基)-3H-喹唑啉-4-酮。
7.如權(quán)利要求I所述的用途，其特征在于，以包含藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑的組合物形式給予所述AT2受體拮抗劑。
8.如權(quán)利要求7所述的用途，其特征在于，通過(guò)選自注射、局部應(yīng)用或口服的途徑在一定時(shí)間內(nèi)給予一定量的所述組合物，給藥時(shí)間和給藥量應(yīng)能有效治療或預(yù)防炎性痛。
9.如權(quán)利要求I所述的用途，其特征在于，所述炎性痛是感染引起的。
10.如權(quán)利要求9所述的用途，其特征在于，所述感染選自病毒、細(xì)菌或真菌感染。
11.如權(quán)利要求I所述的用途，其特征在于，所述炎性痛是組織灼傷引起的。
12.如權(quán)利要求11所述的用途，其特征在于，所述組織灼傷選自表皮組織灼傷或曬傷。
13.如權(quán)利要求I所述的用途，其特征在于，所述炎性痛是自身免疫病引起的。
14.如權(quán)利要求13所述的用途，其特征在于，所述自身免疫病選自類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、炎性關(guān)節(jié)炎、牛皮癬、強(qiáng)直性脊柱炎、骨關(guān)節(jié)炎、結(jié)腸炎或過(guò)敏性腸病。
15.如權(quán)利要求I所述的用途，其特征在于，所述炎性痛是選自皮膚、肌肉或關(guān)節(jié)的組織或器官的炎癥狀態(tài)弓I起的。
16.如權(quán)利要求I所述的用途，其特征在于，所述炎性痛是癌癥引起的。
17.如權(quán)利要求I所述的用途，其特征在于，所述炎性痛是外傷或手術(shù)引起的。
18.AT2受體拮抗劑在制備預(yù)防或減輕對(duì)象的炎性痛用的藥物中的用途，其中，所述藥物任選為包含藥學(xué)上可接受的載體和/或稀釋劑的組合物形式，其特征在于，所述AT2受體拮抗劑選自式(IV)的化合物或其藥學(xué)相容性鹽
19.AT2受體拮抗劑在制備在患有炎性痛或處于發(fā)生炎性痛風(fēng)險(xiǎn)中的對(duì)象中產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用用的藥物中的用途，其中，所述藥物任選為包含藥學(xué)上可接受的載體和/或稀釋劑的組合物形式，其特征在于，所述AT2受體拮抗劑選自式(IV)的化合物或其藥學(xué)相容性鹽
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了使用血管緊張素II受體2(AT2受體)拮抗劑治療、預(yù)防、逆轉(zhuǎn)炎性痛和/或緩解其癥狀的用途，所述炎性痛包括脊椎動(dòng)物，尤其是人類對(duì)象的痛覺(jué)過(guò)敏、熱或機(jī)械異常性疼痛。AT2受體拮抗劑可單獨(dú)或與其它化合物，如用于控制炎性痛的化合物聯(lián)合提供。
文檔編號(hào)A61K31/517GK102885818SQ20121029674
公開(kāi)日2013年1月23日 申請(qǐng)日期2007年3月20日 優(yōu)先權(quán)日2006年3月20日
發(fā)明者M·T·史密斯 申請(qǐng)人:西芬克斯醫(yī)藥有限公司