專(zhuān)利名稱(chēng)：作為5-HT_2A 血清素受體調(diào)節(jié)劑用于治療與其相關(guān)病癥的吡唑衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及調(diào)節(jié)5-HT2A血清素受體活性的某些式(Ia)吡唑衍生物和其醫(yī)藥組合物?；衔锖推溽t(yī)藥組合物涉及可用于治療以下疾病的方法失眠和相關(guān)睡眠障礙、血小板凝集、冠狀動(dòng)脈疾病、心肌梗塞、短暫性腦缺血發(fā)作、心絞痛、中風(fēng)、心房纖顫、降低血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)、哮喘或其癥狀、焦慮或其癥狀、行為障礙、藥物誘發(fā)的精神病、興奮型精神病、吉累斯·德拉圖雷特綜合癥、躁狂癥、器質(zhì)性或NOS型精神病、精神障礙、精神病、急性精神分裂癥、慢性精神分裂癥、NOS型精神分裂癥和相關(guān)病癥、糖尿病相關(guān)病癥、進(jìn)行性多病灶性白質(zhì) 腦病等。本發(fā)明還涉及與単獨(dú)或一起投與的其它醫(yī)藥劑組合治療5-HT2A血清素受體介導(dǎo)的病癥的方法。
背景技術(shù)：
血清素受體血清素(5-羥色氨酸，5-HT)受體為ー類(lèi)重要的G蛋白偶聯(lián)受體。人們認(rèn)為血清素在涉及學(xué)習(xí)和記憶、睡眠、體溫調(diào)控、情緒、行為活動(dòng)、疼痛、性行為和攻擊行為、食欲、ネ申經(jīng)退變調(diào)控和生物節(jié)律的過(guò)程中起到了重要作用。血清素與諸如焦慮、抑郁、強(qiáng)迫癥、精神分裂癥、自殺、孤獨(dú)癥、偏頭痛、嘔吐、酒精中毒和神經(jīng)退變性病癥等病理生理學(xué)病況相關(guān)聯(lián)也在意料之中。關(guān)于集中在血清素受體的抗精神病治療方法，這些類(lèi)型的治療劑通常可分為兩類(lèi)“典型”和“非典型”。這兩類(lèi)都具有抗精神病作用，但典型治療劑還包括伴隨的運(yùn)動(dòng)相關(guān)副作用(錐體外癥狀，例如唇動(dòng)(lip-smacking)、舌頭向外伸出(tongue darting)、移動(dòng)運(yùn)動(dòng)(locomotor movement)等)。普遍認(rèn)為這些副作用涉及與諸如黑質(zhì)紋狀體路徑中的人類(lèi)多巴胺D2受體等其它受體相互作用的化合物。因此，優(yōu)選非典型治療。氟哌啶醇(haloperidol)被視為典型抗精神病藥,且氯氮平(clozapine)被視為非典型抗精神病藥。血清素受體分為七個(gè)亞科，稱(chēng)為5-Η \至5-ΗΤ7，包括5-Η \和5_ΗΤ7在內(nèi)。所述亞科進(jìn)ー步分成亞型。舉例來(lái)說(shuō)，5-肌2亞科分為三個(gè)受體亞型5-ΗΤ2Α、5-ΗΤ2Β和5-ΗΤ2。。人類(lèi)5-ΗΤ2。受體是在1987年首次分離并克隆，且人類(lèi)5-ΗΤ2Α受體是在1990年首次分離并克隆。普遍認(rèn)為這兩種受體是致幻藥物的作用部位。另外，相信5-ΗΤ2Α和5-ΗΤ2。受體拮抗劑可用于治療抑郁、焦慮、精神病和進(jìn)食障礙。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明一方面涵蓋如式(Ia)中所示的某些吡唑衍生物
ノ
(la)或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或水合物；其中R1和R2各自獨(dú)立選自由以下組成的群組=HX1-Cf^基、C1-C6烷基芳基、芳基、C3-C7環(huán)烷基、C1-C6鹵代烷基、鹵素、雜芳基和硝基；且其中C1-C6烷基、芳基和雜芳基任選經(jīng)1、2、
3、4或5個(gè)獨(dú)立選自由以下組成的群組的取代基取代=C1-C6?；?、C1-C6酰氧基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷基甲酰胺、C1-C6烷基磺酰胺、C1-C6烷基亞磺?；?、C1-C6烷 基磺?；?、C1-C6烷硫基、C1-C6烷脲基、C1-C6烷基氨基、C2-C6炔基、氨基、C1-C6烷氧羰基、甲酰胺、羧基、氰基、C3-C7環(huán)燒基、C2-C6 ニ燒基氨基、C2-C6 ニ燒基甲酰胺、C2-C6 ニ燒基磺酰胺、C1-C6鹵代烷氧基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6鹵代烷基亞磺?；?、C1-C6鹵代烷基磺?；1-C6鹵代烷硫基、南素、羥基、硝基、磺酰胺和硫醇；或R1和R2連同其所鍵結(jié)的碳原子形成C3-C7碳環(huán)基或C3-C7雜環(huán)基，其各自任選經(jīng)I、
2、3、4或5個(gè)獨(dú)立選自由以下組成的群組的取代基取代=C1-C6?；?、C1-C6酰氧基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷基甲酰胺、C1-C6烷基磺酰胺、C1-C6烷基亞磺?；?、C1-C6烷基磺?；?、C1-C6烷硫基、C1-C6烷脲基、C1-C6烷基氨基、C2-C6炔基、氨基、C1-C6烷氧羰基、甲酰胺、羧基、氰基、C3-C7環(huán)燒基、C2-C6 ニ燒基氨基、C2-C6 ニ燒基甲酰胺、C2-C6 ニ燒基磺酰胺、C1-C6鹵代烷氧基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6鹵代烷基亞磺酰基、C1-C6鹵代烷基磺酰基、C1-C6鹵代烷硫基、鹵素、羥基、硝基、氧代基、磺酰胺和硫醇；R3選自由以下組成的群組H、C1-C6烷基和芳基；且其中芳基任選經(jīng)1、2、3、4或5個(gè)獨(dú)立選自由以下組成的群組的取代基取代=C1-C6?；1-C6酰氧基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷基甲酰胺、C1-C6烷基磺酰胺、C1-C6烷基亞磺酰基、C1-C6烷基磺?；?、C1-C6烷硫基、C1-C6烷脲基、C1-C6烷基氨基、C2-C6炔基、氨基、C1-C6烷氧羰基、甲酰胺、羧基、氰基、C3-C7環(huán)烷基、C2-C6 ニ烷基氨基、C2-C6 ニ烷基甲酰胺、C2-C6 ニ烷基磺酰胺、C1-C6鹵代烷氧基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6鹵代烷基亞磺?；1-C6鹵代烷基磺?；?、C1-C6鹵代烷硫基、鹵素、羥基、硝基、磺酰胺和硫醇；A和X各自為-CH2CH2-,其各自任選經(jīng)1、2、3或4個(gè)獨(dú)立選自由以下組成的群組的取代基取代=C1-C4烷氧基、C1-C3烷基、羧基、氰基、C1-C3鹵代烷基、鹵素、羥基和氧代基；J為-CH2CH2-或-C (=NOMe) CH2-,其各自任選經(jīng)I、2、3或4個(gè)獨(dú)立選自由以下組成的群組的取代基取代=C1-C4烷氧基、C1-C3烷基、羧基、氰基、C1-C3齒代烷基、南素、羥基和氧代基；且Ar為芳基或雜芳基，其各自任選經(jīng)1、2、3、4或5個(gè)獨(dú)立選自由以下組成的群組的取代基取代=C1-C6酰基、C1-C6酰氧基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷基甲酰胺、C1-C6烷基磺酰胺、C1-C6烷基亞磺?；?、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷脲基、C1-C6烷基氨基、C2-C6炔基、氨基、C1-C6烷氧羰基、甲酰胺、羧基、氰基、C3-C7環(huán)烷基、C2-C6 ニ烷基氨基、C2-C6 ニ烷基甲酰胺、C2-C6 ニ烷基磺酰胺、C1-C6鹵代烷氧基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6鹵代烷基亞磺酰基、C1-C6鹵代烷基磺?；1-C6鹵代烷硫基、鹵素、C3-C7雜環(huán)基、羥基、硝基、磺酰胺和硫醇。本發(fā)明一方面涉及包含本發(fā)明的化合物和醫(yī)藥學(xué)上可接受的載劑的醫(yī)藥組合物。本發(fā)明一方面涉及治療個(gè)體的5-HT2A介導(dǎo)的病癥的方法，其包含對(duì)所述有需要的個(gè)體投與治療有效量的本發(fā)明的化合物或其醫(yī)藥組合物。本發(fā)明一方面涉及治療個(gè)體的5-HT2A介導(dǎo)的病癥的方法，所述病癥選自由冠狀動(dòng)脈疾病、心肌梗塞、短暫性腦缺血發(fā)作、心絞痛、中風(fēng)和心房纖顫組成的群組，所述方法包含對(duì)所述有需要的個(gè)體投與治療有效量的本發(fā)明的化合物或其醫(yī)藥組合物。本發(fā)明一方面涉及治療個(gè)體的睡眠障礙的方法，其包含對(duì)所述有需要的個(gè)體投與治療有效量的本發(fā)明的化合物或其醫(yī)藥組合物。
本發(fā)明一方面涉及治療睡眠異常的方法。本發(fā)明一方面涉及治療失眠的方法。本發(fā)明一方面涉及治療睡中異常的方法。本發(fā)明一方面涉及增加慢波睡眠的方法。本發(fā)明一方面涉及改進(jìn)睡眠鞏固的方法。本發(fā)明一方面涉及改進(jìn)睡眠維持的方法。本發(fā)明一方面涉及治療個(gè)體的與血小板凝集相關(guān)的病況的方法，其包含對(duì)所述有需要的個(gè)體投與治療有效量的本發(fā)明的化合物或其醫(yī)藥組合物。本發(fā)明一方面涉及降低血管成形術(shù)或冠狀動(dòng)脈搭橋手術(shù)個(gè)體的血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)的方法，其包含對(duì)所述有需要的個(gè)體投與治療有效量的本發(fā)明的化合物或其醫(yī)藥組合物。本發(fā)明一方面涉及降低罹患心房纖顫的個(gè)體的血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)的方法，其包含對(duì)所述有需要的個(gè)體投與治療有效量的本發(fā)明的化合物或其醫(yī)藥組合物。本發(fā)明一方面涉及治療個(gè)體的糖尿病相關(guān)病癥的方法，其包含對(duì)所述有需要的個(gè)體投與治療有效量的本發(fā)明的化合物或其醫(yī)藥組合物。本發(fā)明一方面涉及治療個(gè)體的進(jìn)行性多病灶性白質(zhì)腦病的方法，其包含對(duì)所述有需要的個(gè)體投與治療有效量的本發(fā)明的化合物或其醫(yī)藥組合物。本發(fā)明一方面涉及治療個(gè)體的高血壓的方法，其包含對(duì)所述有需要的個(gè)體投與治療有效量的本發(fā)明的化合物或其醫(yī)藥組合物。本發(fā)明一方面涉及治療個(gè)體的疼痛的方法，其包含對(duì)所述有需要的個(gè)體投與治療有效量的本發(fā)明的化合物或其醫(yī)藥組合物。本發(fā)明一方面涉及本發(fā)明化合物用于制造供治療睡眠障礙的藥物的用途。本發(fā)明一方面涉及本發(fā)明化合物用于制造供治療睡眠異常的藥物的用途。本發(fā)明一方面涉及本發(fā)明化合物用于制造供治療失眠的藥物的用途。本發(fā)明一方面涉及本發(fā)明化合物用于制造供治療睡中異常的藥物的用途。本發(fā)明一方面涉及本發(fā)明化合物用于制造供增加慢波睡眠的藥物的用途。本發(fā)明一方面涉及本發(fā)明化合物用于制造供改進(jìn)睡眠鞏固的藥物的用途。本發(fā)明一方面涉及本發(fā)明化合物用于制造供改進(jìn)睡眠維持的藥物的用途。本發(fā)明一方面涉及本發(fā)明化合物用于制造供治療5-HT2A介導(dǎo)的病癥的藥物的用途。
本發(fā)明一方面涉及本發(fā)明化合物用于制造供治療5-HT2A介導(dǎo)的病癥的藥物的用途，所述5-HT2A介導(dǎo)的病癥選自由冠狀動(dòng)脈疾病、心肌梗塞、短暫性腦缺血發(fā)作、心絞痛、中風(fēng)和心房纖顫組成的群組。本發(fā)明一方面涉及本發(fā)明化合物用于制造供治療與血小板凝集相關(guān)的病況的藥物的用途。本發(fā)明一方面涉及本發(fā)明化合物用于制造供降低血管成形術(shù)或冠狀動(dòng)脈搭橋手術(shù)個(gè)體的血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)的藥物的用途。本發(fā)明一方面涉及本發(fā)明化合物用于制造供降低個(gè)體的血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)的藥物的用途。本發(fā)明一方面涉及本發(fā)明化合物用于制造供降低罹患心房纖顫的個(gè)體的血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)的藥物的用途。 本發(fā)明一方面涉及本發(fā)明化合物用于制造供治療糖尿病相關(guān)病癥的藥物的用途。本發(fā)明一方面涉及本發(fā)明化合物用于制造供治療進(jìn)行性多病灶性白質(zhì)腦病的藥物的用途。本發(fā)明一方面涉及本發(fā)明化合物用于制造供治療高血壓的藥物的用途。本發(fā)明一方面涉及本發(fā)明化合物用于制造供治療疼痛的藥物的用途。本發(fā)明一方面涉及本發(fā)明化合物用于通過(guò)療法治療人類(lèi)或動(dòng)物體的方法中的用途。本發(fā)明一方面涉及本發(fā)明化合物用于通過(guò)療法治療人類(lèi)或動(dòng)物體的5-HT2A介導(dǎo)的病癥的方法中的用途。本發(fā)明一方面涉及本發(fā)明化合物用于治療5-HT2A介導(dǎo)的病癥的方法中的用途，所述5-HT2A介導(dǎo)的病癥選自由冠狀動(dòng)脈疾病、心肌梗塞、短暫性腦缺血發(fā)作、心絞痛、中風(fēng)和心房纖顫組成的群組。本發(fā)明一方面涉及本發(fā)明化合物用于通過(guò)療法治療人類(lèi)或動(dòng)物體的睡眠障礙的方法中的用途。本發(fā)明一方面涉及本發(fā)明化合物用于治療睡眠異常的方法中的用途。本發(fā)明一方面涉及本發(fā)明化合物用于治療失眠的方法中的用途。本發(fā)明一方面涉及本發(fā)明化合物用于治療睡中異常的方法中的用途。本發(fā)明一方面涉及本發(fā)明化合物用于增加慢波睡眠的方法中的用途。本發(fā)明一方面涉及本發(fā)明化合物用于改進(jìn)睡眠鞏固的方法中的用途。本發(fā)明一方面涉及本發(fā)明化合物用于改進(jìn)睡眠維持的方法中的用途。本發(fā)明一方面涉及本發(fā)明化合物用于治療與血小板凝集相關(guān)的病況的方法中的用途。本發(fā)明一方面涉及本發(fā)明化合物用于降低血管成形術(shù)或冠狀動(dòng)脈搭橋手術(shù)個(gè)體的血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)的方法中的用途。本發(fā)明一方面涉及本發(fā)明化合物用于降低個(gè)體的血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)的方法中的用途。本發(fā)明一方面涉及本發(fā)明化合物用于降低罹患心房纖顫的個(gè)體的血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)的方法中的用途。
本發(fā)明一方面涉及本發(fā)明化合物用于通過(guò)療法治療人類(lèi)或動(dòng)物體的糖尿病相關(guān)病癥的方法中的用途。本發(fā)明一方面涉及本發(fā)明化合物用于通過(guò)療法治療人類(lèi)或動(dòng)物體的進(jìn)行性多病灶性白質(zhì)腦病的方法中的用途。本發(fā)明一方面涉及本發(fā)明化合物用于治療高血壓的方法中的用途。本發(fā)明一方面涉及本發(fā)明化合物用于治療疼痛的方法中的用途。本發(fā)明一方面涉及制備組合物的方法，其包含將本發(fā)明的化合物與醫(yī)藥學(xué)上可接受的載劑混合。
本文所掲示的本發(fā)明的這些和其它方面將隨著專(zhuān)利掲示內(nèi)容的掲示而更為詳細(xì)地予以說(shuō)明。


圖I展示制備式(Ia)化合物的通用合成方案。使單Boc保護(hù)的哌嗪衍生物與α -溴酮反應(yīng)，去除Boc基團(tuán)且隨后利用吡唑衍生物將哌嗪酰化。接著酮可經(jīng)歷進(jìn)ー步轉(zhuǎn)化，得到醇或肟。圖2展示制備式(Ia)化合物的第二種通用合成方案。單Boc保護(hù)的哌嗪衍生物可經(jīng)烷基溴烷基化或與羧酸反應(yīng)且隨后還原，得到N-烷基哌嗪。在去除Boc保護(hù)基后，通過(guò)在存在HATU的情況下用吡唑甲酸衍生物將哌嗪氮酰化來(lái)制備式(Ia)化合物。可通過(guò)用正丁基鋰和碘甲烷處理來(lái)將這些化合物烷基化。圖3展示通過(guò)分別用N-溴代琥珀酰亞胺或N-氯代琥珀酰亞胺處理將某些式(Ia)的吡唑衍生物溴化或氯化。還展示4-鹵代吡唑與芳香族硼酸之間的鈴木偶合(Suzukicoupling)。圖4展示制備式(Ia)化合物的第三種通用合成方案。在本圖中，首先在存在HATU的情況下利用吡唑甲酸衍生物將單Boc保護(hù)的哌嗪衍生物?；?。進(jìn)行酸催化的N-Boc基團(tuán)的去保護(hù)，隨后利用烷基鹵化物將第二哌嗪氮烷基化。圖5展示化合物35對(duì)于減弱大鼠的DOI誘發(fā)的行動(dòng)カ低下的功效。圖6展示化合物7對(duì)于減弱大鼠的DOI誘發(fā)的行動(dòng)カ低下的功效。
具體實(shí)施例方式定義為表達(dá)的清晰和一致，以下定義將于本專(zhuān)利文件中通篇使用。術(shù)語(yǔ)“激動(dòng)劑” g在指與諸如5-HT2A血清素受體等受體相互作用并活化所述受體，且引發(fā)所述受體的生理學(xué)或藥理學(xué)反應(yīng)特征的部分。舉例來(lái)說(shuō)，當(dāng)部分與受體結(jié)合時(shí)會(huì)活化胞內(nèi)反應(yīng)，或增強(qiáng)GTP與膜的結(jié)合。術(shù)語(yǔ)“拮抗齊『旨在指在與激動(dòng)劑(例如，內(nèi)源性配體)相同的部位競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合受體的部分，但所述拮抗劑并不活化由受體的活性形式所引發(fā)的胞內(nèi)反應(yīng)，且因此可由激動(dòng)劑或部分激動(dòng)劑抑制胞內(nèi)反應(yīng)。在不存在激動(dòng)劑或部分激動(dòng)劑的情況下，拮抗劑并不能消除基線胞內(nèi)反應(yīng)。術(shù)語(yǔ)“接觸” g在指在活體外系統(tǒng)或活體內(nèi)系統(tǒng)中將指定部分集合在一起。因此，使5-HT2A血清素受體與本發(fā)明的化合物“接觸”包括將本發(fā)明的化合物投與具有5-HT2A血清素受體的個(gè)體，優(yōu)選人類(lèi)，同時(shí)也例如包括將本發(fā)明的化合物引入含有含5-HT2A血清素受體的細(xì)胞制劑或更純化的制劑的樣本中。當(dāng)提及治療時(shí)，術(shù)語(yǔ)“需要治療”與術(shù)語(yǔ)“有需要”可互換使用，意謂由護(hù)理者(例如在人類(lèi)的情形下為醫(yī)師、護(hù)士、護(hù)理醫(yī)師等；在包括非人類(lèi)哺乳動(dòng)物在內(nèi)的動(dòng)物的情形下為獸醫(yī))所作的個(gè)體或動(dòng)物需要治療或?qū)闹委熤惺芤娴呐袛?。此判斷是基于多種在護(hù)理者專(zhuān)業(yè)領(lǐng)域內(nèi)的因素而作出，但是其包括所述個(gè)體或動(dòng)物因用本發(fā)明的化合物可治療的疾病、病況或病癥而生病或?qū)?huì)生病的知識(shí)。因此，本發(fā)明的化合物可以保護(hù)性或預(yù)防性的方式使用；或本發(fā)明的化合物可用于緩解、抑制或改善疾病、病況或病癥。術(shù)語(yǔ)“個(gè)體” g在指任何動(dòng)物，包括哺乳動(dòng)物，優(yōu)選小鼠、大鼠、其它嚙齒動(dòng)物、兔子、狗、貓、豬、牛、羊、馬或靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物，且最優(yōu)選人類(lèi)。術(shù)語(yǔ)“反向激動(dòng)劑” g在指結(jié)合受體的內(nèi)源性形式或受體的組成性活化形式，并 且會(huì)抑制由受體的活性形式所引發(fā)的基線胞內(nèi)反應(yīng)，使其低于不存在激動(dòng)劑或部分激動(dòng)劑時(shí)所觀察到的活性正常基礎(chǔ)水平，或會(huì)減弱GTP與膜的結(jié)合的部分。優(yōu)選與不存在反向激動(dòng)劑時(shí)的基線反應(yīng)比較，在存在所述反向激動(dòng)劑的情況下，所述基線胞內(nèi)反應(yīng)至少可抑制30%，更優(yōu)選至少抑制50%，且最優(yōu)選至少抑制75%。術(shù)語(yǔ)“調(diào)節(jié)” g在指特定活性、功能或分子的數(shù)量、質(zhì)量、反應(yīng)或作用増加或減少。術(shù)語(yǔ)“醫(yī)藥組合物” g在指包含至少ー種活性成分的組合物；所述活性成分包括(但不限干)本發(fā)明化合物的鹽、溶劑化物和水合物；從而使所述組合物可在哺乳動(dòng)物(例如但不限于人類(lèi))體內(nèi)經(jīng)受特定有效結(jié)果的研究。所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)了解和理解適于基于技術(shù)人員的需要確定活性成分是否具有所需有效結(jié)果的技木。術(shù)語(yǔ)“治療有效量” g在指研究員、獸醫(yī)、醫(yī)師或其他臨床醫(yī)生或護(hù)理者或個(gè)體所尋求的在組織、系統(tǒng)、動(dòng)物、個(gè)體或人體內(nèi)引起生物學(xué)或醫(yī)藥反應(yīng)的活性化合物或醫(yī)藥劑的量，所述生物學(xué)或醫(yī)藥反應(yīng)包括ー種或ー種以上下列反應(yīng)(I)預(yù)防疾病，例如，預(yù)防可能易患疾病、病況或病癥但還未經(jīng)歷或顯示所述疾病的病理或癥狀的個(gè)體的疾病、病況或病癥；(2)抑制疾病，例如，抑制經(jīng)歷或顯示疾病、病況或病癥的病理或癥狀的個(gè)體的疾病、病況或病癥(即，阻止病理和/或癥狀的進(jìn)ー步發(fā)展)；和(3)改善疾病，例如，改善經(jīng)歷或顯示疾病、病況或病癥的病理或癥狀的個(gè)體的疾病、病況或病癥(即，逆轉(zhuǎn)病理和/或癥狀)。化學(xué)基團(tuán)或部分術(shù)語(yǔ)"C1-C6?；?g在指連接到羰基碳的C1-C6烷基，其中烷基的定義與本文所述的定義相同；一些實(shí)例包括(但不限干)こ?；?、丙?；?、正丁?；惗□；?、仲丁?；?、叔丁?；?即，新戊?；?、戊?；?。術(shù)語(yǔ)"C1-C6酰氧基” g在指連接到氧原子的?；?，其中?；哂信c本文所述相同的定義；一些實(shí)施例為當(dāng)酰氧基為C1-C5酰氧基時(shí)的情形；一些實(shí)施例為當(dāng)酰氧基為C1-C4酰氧基時(shí)的情形。一些實(shí)例包括(但不限干)こ酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、異丁酰氧基、仲丁酰氧基、叔丁酰氧基、戊酰氧基、己酰氧基等。術(shù)語(yǔ)“C2_C6烯基” g在指含有2到6個(gè)碳的基團(tuán)，其中存在至少ー個(gè)碳碳雙鍵；一些實(shí)施例具有2到5個(gè)碳，一些實(shí)施例具有2到4個(gè)碳，一些實(shí)施例具有2到3個(gè)碳，且ー些實(shí)施例含有2個(gè)碳。術(shù)語(yǔ)“烯基”涵蓋E與Z異構(gòu)體。此外，術(shù)語(yǔ)“烯基”包括ニ烯基和三烯基。因此，如果存在ー個(gè)以上雙鍵，那么所述鍵可都為E或都為Z，或?yàn)镋和Z的混合物。烯基的實(shí)例包括こ烯基、烯丙基、2- 丁烯基、3- 丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、2，4-己ニ烯基等。術(shù)語(yǔ)"C1-C6烷氧基” g在指直接連接到氧原子的如本文所定義的C1-C6烷基，ー些實(shí)施例具有I到5個(gè)碳，一些實(shí)施例具有I到4個(gè)碳，一些實(shí)施例具有I到3個(gè)碳，且ー些實(shí)施例具有I或2個(gè)碳。實(shí)例包括甲氧基、こ氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基等。術(shù)語(yǔ)“C1-C6烷基”g在指含有I到6個(gè)碳的直鏈或支鏈碳基，一些實(shí)施例具有I到5個(gè)碳，一些實(shí)施例具有I到4個(gè)碳，一些實(shí)施例具有I到3個(gè)碳，且ー些實(shí)施例具有I或2個(gè)碳。燒基的實(shí)例包括(但不限于)甲基、こ基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、叔戊基、新戊基、I-甲基丁基[即，-CH(CH3)CH2CH2CH3]、2-甲基丁基 [即，-CH2CH (CH3) CH2CH3]、正己基等。術(shù)語(yǔ)"C1-C6烷基芳基” g在指連接到含有6到10個(gè)環(huán)碳的芳香族環(huán)基的C1-C6烷基，其中所述烷基和所述芳基具有與本文所述相同的定義。實(shí)例包括(但不限干)甲苯基和
ニ甲苯基。術(shù)語(yǔ)"C1-C6烷基甲酰胺基”或“C1-C6烷基甲酰胺”旨在指連接到酰胺基的碳或氮的單個(gè)C1-C6烷基，其中烷基具有與本文所見(jiàn)相同的定義。所述C1-C6烷基甲酰胺基可由下式表不:
OO
\ス一·レ腿An人CA焼基
O實(shí)例包括(但不限干)N-甲基甲酰胺、N-こ基甲酰胺、N-正丙基甲酰胺、N-異丙基甲酰胺、N-正丁基甲酰胺、N-仲丁基甲酰胺、N-異丁基甲酰胺、N-叔丁基甲酰胺等。術(shù)語(yǔ)“c「c6烷基亞磺酰基”旨在指連接到具有式-S(O)-的亞砜基的硫的C1-C6烷基，其中所述烷基具有與本文所述相同的定義。實(shí)例包括(但不限干)甲基亞磺?；ⅳ郴鶃喕酋；⒄鶃喕酋；?、異丙基亞磺酰基、正丁基亞磺酰基、仲丁基亞磺?；?、異丁基亞磺?；⑹宥』鶃喕酋；?。術(shù)語(yǔ)“C「C6烷基磺酰胺”旨在指下式所示的基團(tuán)
Ys Y喊基へへ柳；其中C1-C6烷基具有與本文所述相同的定義。術(shù)語(yǔ)"C1-C6烷基磺酰基”旨在指連接到具有式-S(O)2-的砜基的硫的C1-C6烷基，其中所述烷基具有與本文所述相同的定義。實(shí)例包括(但不限干)甲基磺?；?、こ基磺?；⒄酋；?、異丙基磺酰基、正丁基磺酰基、仲丁基磺酰基、異丁基磺?；⑹宥』酋；鏞術(shù)語(yǔ)“C「C6烷硫基”旨在指連接到硫原子(即，-S-)的C1-C6烷基，其中所述烷基具有與本文所述相同的定義。實(shí)例包括(但不限干)甲硫基(即，ch3s-)、こ硫基、正丙基硫基、異丙基硫基、正丁基硫基、仲丁基硫基、異丁基硫基、叔丁基硫基等。術(shù)語(yǔ)Y1-C6烷脲基”旨在指式-NC(O)N-的基團(tuán)，其中一個(gè)或兩個(gè)氮經(jīng)相同或不同的C1-C6烷基取代，其中烷基具有與本文所述相同的定義。烷脲基的實(shí)例包括(但不限于)CH3NHC (O)NH-、NH2C(O) NCH3-> (CH3)2NC(0)NH_、(CH3)2NC(O)NCH3-' CH3CH2NHC (O) NH-、CH3CH2NHC(O)NCH3-等。術(shù)語(yǔ)“C2_C6炔基”旨在指含有2到6個(gè)碳和至少ー個(gè)碳碳三鍵的基團(tuán)，一些實(shí)施例具有2到4個(gè)碳，一些實(shí)施例具有2到3個(gè)碳，且ー些實(shí)施例具有2個(gè)碳。炔基的實(shí)例包括(但不限于)こ炔基、I-丙炔基、2-丙炔基、I- 丁炔基、2- 丁炔基、3- 丁炔基、I-戊炔基、
2-戍炔基、3-戍炔基、4-戍炔基、I-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基等。術(shù)語(yǔ)“炔基”包括ニ和三炔。術(shù)語(yǔ)“氨基” g在指-NH2基團(tuán)。術(shù)語(yǔ)Y1-C6烷基氨基” g在指一個(gè)連接到-NH-基團(tuán)的烷基，其中所述烷基具有與本文所述相同的含義。一些實(shí)例包括(但不限干)甲基氨基、こ基氨基、正丙基氨基、異丙基氨基、正丁基氨基、仲丁基氨基、異丁基氨基、叔丁基氨基等。ー些實(shí)施例為aC1-C2烷基氨
甘”
O術(shù)語(yǔ)“芳基” g在指含有6到10個(gè)環(huán)碳的芳環(huán)基團(tuán)。實(shí)例包括苯基和萘基。術(shù)語(yǔ)UC1-C6烷氧羰基” g在指羧酸的C1-C6烷基酯，其中所述烷基如本文所定義。實(shí)例包括(但不限干)甲氧羰基[-c(=o)och3]、こ氧羰基、丙氧羰基、異丙氧羰基、丁氧羰基、仲丁氧羰基、異丁氧羰基、叔丁氧羰基、正戊氧羰基、異戊氧羰基、叔戊氧羰基、新戊氧羰基、正己氧擬基等。術(shù)語(yǔ)“C3_C7碳環(huán)基”或“ C3-C7碳環(huán)”旨在指非芳香族碳環(huán)(即，如本文所定義的C3-C7環(huán)燒基或C4-C7環(huán)稀基)。術(shù)語(yǔ)“甲酰胺”旨在指-CONH2-基團(tuán)。術(shù)語(yǔ)“羧基” g在指-CO2H基團(tuán)，也稱(chēng)作羧酸基團(tuán)。術(shù)語(yǔ)“氰基”旨在指-CN基團(tuán)。術(shù)語(yǔ)“C4_C7環(huán)烯基” g在指含有4到7個(gè)環(huán)碳和至少ー個(gè)雙鍵的非芳環(huán)基團(tuán)；一些實(shí)施例含有4個(gè)碳；一些實(shí)施例含有5個(gè)碳；一些實(shí)施例含有6個(gè)碳；一些實(shí)施例含有7個(gè)碳。實(shí)例包括環(huán)丁烯基、環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基、環(huán)庚烯基等。術(shù)語(yǔ)“C3_C7環(huán)烷基”g在指含有3到7個(gè)碳的飽和環(huán)基團(tuán)；一些實(shí)施例含有3到6個(gè)碳；一些實(shí)施例含有3到5個(gè)碳；一些實(shí)施例含有5到7個(gè)碳；一些實(shí)施例含有3到4個(gè)碳。實(shí)例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基等。術(shù)語(yǔ)"C1-C6 ニ烷基氨基” g在指經(jīng)相同或不同的兩個(gè)C1-C3烷基取代的氨基，其中烷基具有與本文所述相同的定義。一些實(shí)例包括(但不限干)ニ甲基氨基、甲基こ基氨基、ニ
こ基基、甲基丙基Μ基、甲基異丙基基、こ基丙基基、こ基異丙基基、~■丙基基、丙基異丙基氨基等。ー些實(shí)施例為“C2-C4 ニ烷基氨基”。術(shù)語(yǔ)“C2_C6 ニ烷基甲酰胺基”或“C2-C6 ニ烷基甲酰胺”旨在指連接到酰胺基的兩個(gè)相同或不同烷基，其中烷基具有與本文所述相同的定義。C2-C6ニ烷基甲酰胺基可由下列基團(tuán)表不:
OO
s Jv ^C1-C3 烷基
tf 〒I 4ハノ土、〒 C1-C3烷基
Cl-C3燒基C1-C3焼基其中C1-C3具有與本文所述相同的定義。ニ烷基甲酰胺的實(shí)例包括(但不限干)N, N-ニ甲基甲酰胺、N-甲基-N-こ基甲酰胺、N，N-ニこ基甲酰胺、N-甲基-N-異丙基甲酰 胺等。術(shù)語(yǔ)“C2_C6 ニ烷基磺酰胺”旨在指下式所示的下列基團(tuán)中的一者
cUq彳 cUq
、パ、<而焼基ざYsX3焼基
Ci~C3焼基C1-C3焼基其中C1-C3具有與本文所述相同的定義，例如但不限于甲基、乙基、正丙基、異丙基
坐寸O術(shù)語(yǔ)"C1-C6鹵代烷氧基” g在指直接連接到氧原子的如本文所定義的C1-C6鹵代烷基。實(shí)例包括(但不限干)ニ氟甲氧基、三氟甲氧基、2，2，2-三氟こ氧基、五氟こ氧基等。術(shù)語(yǔ)"C1-C6鹵代烷基” g在指烷基經(jīng)一個(gè)鹵素取代直至全取代的如本文所定義的C1-C6烷基，且經(jīng)全取代的C1-C6 代烷基可以用式CnL2n+1表示，其中L為齒素，且“η”為I、
2、3、4、5或6 ;當(dāng)存在ー個(gè)以上鹵素時(shí)，則其可相同或不同且選自由以下組成的群組F、C1、Br和I，優(yōu)選F，一些實(shí)施例具有I到5個(gè)碳，一些實(shí)施例具有I到4個(gè)碳，一些實(shí)施例具有I到3個(gè)碳且一些實(shí)施例具有I或2個(gè)碳。鹵代烷基的實(shí)例包括(但不限干)氟甲基、ニ氟甲基、三氟甲基、氯ニ氟甲基、2，2，2-三氟こ基、五氟こ基等。術(shù)語(yǔ)Y1-C6鹵代烷基亞磺酰基”旨在指連接到具有式-S (O)-的亞砜基的硫原子的C1-C6鹵代烷基，其中所述鹵代烷基具有與本文所述相同的定義。實(shí)例包括(但不限干)三氟甲基亞磺?；?，2，2-三氟こ基亞磺?；?、2，2- ニ氟こ基亞磺?；?。術(shù)語(yǔ)Y1-C6鹵代烷基磺?；敝荚谥高B接到具有式-S(O)2-的砜基的硫原子的C1-C6鹵代烷基，其中鹵代烷基具有與本文所述相同的定義。實(shí)例包括(但不限干)三氟甲基磺?；?、2，2，2-三氟こ基磺?；?，2- ニ氟こ基磺酰基等。術(shù)語(yǔ)"C1-C6鹵代烷硫基”旨在指直接連接到硫的C1-C6鹵代烷基，其中所述鹵代烷基具有與本文所述相同的含義。實(shí)例包括(但不限干)三氟甲硫基(B卩，CF3S-,也稱(chēng)為三氟甲基硫基)、I, I- _■氣こ硫基、2，2, 2- ニ氣こ硫基等。術(shù)語(yǔ)“鹵素”或“鹵基”旨在指氟基、氯基、溴基或碘基。術(shù)語(yǔ)“雜芳基” g在指芳環(huán)系統(tǒng)，其可為單環(huán)、ニ稠環(huán)或三稠環(huán)，其中至少ー個(gè)環(huán)碳經(jīng)例如選自(但不限干)由O、S和N組成的群組的雜原子置換，其中N可任選經(jīng)H、C1-C4酰基或C1-C4烷基取代。雜芳基的實(shí)例包括(但不限干)吡啶基、苯并呋喃基、吡嗪基、噠嗪基、嘧啶基、三嗪基、喹啉基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、I H-苯并咪唑基、異喹啉基、喹唑啉基、喹喏啉基等。在一些實(shí)施例中，雜原子例如選自(但不限干)由0、S和N組成的群組，其中N經(jīng)H取代(B卩，NH)，實(shí)例包括(但不限于)吡咯基、吲哚基、IH-苯并咪唑-2-基等。術(shù)語(yǔ)“C3_C7雜環(huán)”或“ C3-C7雜環(huán)基” g在指非芳香族碳環(huán)(S卩，如本文所定義的C3_7環(huán)烷基或c4_7環(huán)烯基)，其中ー個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)環(huán)碳經(jīng)例如選自(但不限干)由O、S、s(=o)、S(=0)2、NH組成的群組的雜原子置換；其中所述N可如本文所述經(jīng)任選取代。在一些實(shí)施例中，氮任選經(jīng)C1-C4?；駽1-C4烷基取代，且環(huán)碳原子任選經(jīng)氧代基或硫氧代基取代，由此形成羰基或硫羰基。雜環(huán)基可與諸如環(huán)碳、環(huán)氮等任何可用環(huán)原子連接/鍵結(jié)。雜環(huán)基為3、4、5、6或7元環(huán)。雜環(huán)基的實(shí)例包括(但不限干)吖丙啶-I-基、吖丙啶-2-基、吖丁啶-I-基、吖丁啶-2-基、吖丁啶-3-基、哌啶-I-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、嗎啉-2-基、嗎啉-3-基、嗎啉-4-基、哌嗪-I-基、哌嗪-2-基、哌嗪-3-基、哌嗪-4-基、批略燒_1_基、批略燒~2~基、批略燒_3_基、[1,3]- ニ氧戍環(huán)_2_基、硫嗎琳-C4-基、[I, 4]氧氮雜卓-4-基、I, I-ニ氧代硫嗎啉-4-基、氮雜環(huán)庚烷-I-基、氮雜環(huán)庚烷-2-基、氮雜環(huán)庚烷-3-基、氮雜環(huán)庚烷-4-基、四氫呋喃-2-基、四氫呋喃-3-基等。術(shù)語(yǔ)“羥基” g在指-OH基團(tuán)。 術(shù)語(yǔ)“硝基” g在指-NO2基團(tuán)。術(shù)語(yǔ)“氧代基” g在指取代基=0，因此，當(dāng)碳經(jīng)“氧代基”取代吋，由碳與氧代基一起廣生的新基團(tuán)為擬基。術(shù)語(yǔ)“磺酰胺” g在指-SO2NH2基團(tuán)。術(shù)語(yǔ)“硫醇” g在指-SH基團(tuán)。本發(fā)明的化合物本發(fā)明一方面涉及如式(Ia)中所示的某些化合物
權(quán)利要求
1 ー種式(Ia)的化合物
2.ー種醫(yī)藥組合物，其包含根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物和醫(yī)藥學(xué)上可接受的載劑。
3 效量的根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物或根據(jù)權(quán)利要求2所述的醫(yī)藥組合物。
4.一種治療個(gè)體的睡眠障礙的方法，其包含對(duì)所述有需要的個(gè)體投與治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物或根據(jù)權(quán)利要求2所述的醫(yī)藥組合物。
5.ー種增加個(gè)體的慢波睡眠的方法，其包含對(duì)所述有需要的個(gè)體投與治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物或根據(jù)權(quán)利要求2所述的醫(yī)藥組合物。
6.一種改進(jìn)個(gè)體的睡眠鞏固的方法，其包含對(duì)所述有需要的個(gè)體投與治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物或根據(jù)權(quán)利要求2所述的醫(yī)藥組合物。
7.一種改進(jìn)個(gè)體的睡眠維持的方法，其包含對(duì)所述有需要的個(gè)體投與治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物或根據(jù)權(quán)利要求2所述的醫(yī)藥組合物。
8.一種治療個(gè)體的與血小板凝集相關(guān)的病況的方法，其包含對(duì)所述有需要的個(gè)體投與治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物或根據(jù)權(quán)利要求2所述的醫(yī)藥組合物。
9.一種降低血管成形術(shù)或冠狀動(dòng)脈搭橋手術(shù)個(gè)體的血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)的方法，其包含對(duì)所述有需要的個(gè)體投與治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物或根據(jù)權(quán)利要求2所述的醫(yī)藥組合物。
10.一種降低個(gè)體的血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)的方法，其包含對(duì)所述有需要的個(gè)體投與治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物或根據(jù)權(quán)利要求2所述的醫(yī)藥組合物。
11.一種降低罹患心房纖顫的個(gè)體的血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)的方法，其包含對(duì)所述有需要的個(gè)體投與治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物或根據(jù)權(quán)利要求2所述的醫(yī)藥組合物。
12.—種治療個(gè)體的糖尿病相關(guān)病癥的方法，其包含對(duì)所述有需要的個(gè)體投與治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物或根據(jù)權(quán)利要求2所述的醫(yī)藥組合物。
13.一種治療個(gè)體的進(jìn)行性多病灶性白質(zhì)腦病的方法，其包含對(duì)所述有需要的個(gè)體投與治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物或根據(jù)權(quán)利要求2所述的醫(yī)藥組合物。
14.一種治療個(gè)體的高血壓的方法，其包含對(duì)所述有需要的個(gè)體投與治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物或根據(jù)權(quán)利要求2所述的醫(yī)藥組合物。
15.一種治療個(gè)體的疼痛的方法，其包含對(duì)所述有需要的個(gè)體投與治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物或根據(jù)權(quán)利要求2所述的醫(yī)藥組合物。
全文摘要
本發(fā)明提供調(diào)節(jié)血清素5HT2A受體活性的式(Ia)吡唑衍生物和其醫(yī)藥組合物。式(Ia)化合物和其醫(yī)藥組合物涉及可用于治療以下疾病的方法失眠和相關(guān)睡眠障礙、血小板凝集、冠狀動(dòng)脈疾病、心肌梗塞、短暫性腦缺血發(fā)作、心絞痛、中風(fēng)、心房纖顫、降低血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)、哮喘或其癥狀、焦慮或其癥狀、行為障礙、藥物誘發(fā)的精神病、興奮型精神病、吉累斯·德拉圖雷特綜合癥(Gilles de la Tourette′s syndrome)、躁狂癥、器質(zhì)性或NOS型精神病、精神障礙、精神病、急性精神分裂癥、慢性精神分裂癥、NOS型精神分裂癥和相關(guān)病癥、糖尿病相關(guān)病癥、進(jìn)行性多病灶性白質(zhì)腦病等。本發(fā)明還涉及與單獨(dú)或一起投與的其它醫(yī)藥劑組合治療5-HT2A血清素受體介導(dǎo)的病癥的方法。
文檔編號(hào)A61P25/04GK102838546SQ201210300858
公開(kāi)日2012年12月26日 申請(qǐng)日期2007年10月2日 優(yōu)先權(quán)日2006年10月3日
發(fā)明者熊易峰, 馬丁.C.謝里耶, 金孫.卡洛琳.蔡, 彼得.I.多莎, 布萊恩.M.史密斯, 索尼婭.斯特拉-普萊內(nèi)特, 布雷特.厄爾曼, 布拉德利.蒂加登 申請(qǐng)人:艾尼納制藥公司