專利名稱：氨基取代吳茱萸次堿類似物及其合成方法與在制備抗肥胖癥藥物中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物化學(xué)和藥物治療學(xué)領(lǐng)域，具體涉及氨基取代吳茱萸次堿類似物及其合成方法與 在制備抗肥胖癥藥物中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
肥胖癥，是一種由于機體能量過剩和低活動量引起的長期能量攝入和能量消耗不平衡導(dǎo)致的臨床代謝性疾病。世界衛(wèi)生組織規(guī)定體重指數(shù)(BMI即體重除以身高的平方)彡30kg/m2時即為肥胖。肥胖是導(dǎo)致2型糖尿病和心血管疾病等的重要原因。因此，肥胖癥及其并發(fā)癥已成為嚴(yán)重威脅人類健康和生活質(zhì)量的世界性公共衛(wèi)生問題。由于生活方式和飲食結(jié)構(gòu)的改變，近年來，肥胖癥患者逐年增多。2005年世界衛(wèi)生組織評估結(jié)果顯示，全球成年超重和肥胖患者分別為16億和4億，預(yù)計到2015年上述兩項數(shù)據(jù)將分別上升到23億和7億。在全球肥胖癥快速發(fā)展的情況下，相關(guān)治療藥物的發(fā)展相對滯后，目前在全球范圍內(nèi)正式獲準(zhǔn)臨床應(yīng)用的抗肥胖藥物僅有三個。其中兩個是去甲腎上腺素能藥物鹽酸芬特明(phentermine hydrochloride)和鹽酸安非拉酮(diethylpropion hydrochloride),另一個是脂酶抑制劑奧利司他(orlistat/Xenical,Alli)。可供選擇的藥物不僅數(shù)量少，且還存在療效有限、長期服用的安全性問題和停藥后體重易反彈等缺陷。因此，臨床迫切需要有新的更有效、更安全的抗肥胖癥藥物。肥胖癥的發(fā)生與遺傳和環(huán)境因素有關(guān)，發(fā)病機制具有多樣性和復(fù)雜性。目前的研究認(rèn)為，過度的脂肪生成和體內(nèi)脂肪氧化能力的下降是導(dǎo)致肥胖的兩個重要原因。因此在研究如何抑制脂肪生成或者提高脂肪酸氧化能力，從而減少脂肪蓄積的基礎(chǔ)上，尋找和開發(fā)出新的抗肥胖癥藥物，是目前的研究熱點之一。吳茱萸是一種傳統(tǒng)中藥，是蕓香科植物吳茱萸將近成熟的果實，始載于神農(nóng)本草經(jīng)，主要用于治療胃腸道疾病、高血壓、心絞痛、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等。吳茱萸中含有多種生物堿、檸檬苦素、揮發(fā)油等。吳茱萸次堿(rutaecarpine，Rut, Rl)是存在于吳茱萸中的一種吲哚喹唑啉類生物堿。近年來，國內(nèi)外學(xué)者證明吳茱萸次堿具有抗胃黏膜損傷、抗炎鎮(zhèn)痛、降血壓、松弛血管等廣泛的藥理作用。發(fā)明人研究發(fā)現(xiàn)，吳茱萸次堿能減少細(xì)胞的脂肪蓄積。但該化合物水溶性差，在水中的溶解度僅有0. 05 ±0. 02 μ g/m,導(dǎo)致口服吸收差，生物利用度低，這將會限制它在肥胖癥治療上的應(yīng)用前景。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種氨基取代吳茱萸次堿類似物及其合成方法，以及該類化合物在制備抗肥胖癥藥物中的應(yīng)用。發(fā)明人在吳茱萸次堿結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)上進(jìn)行了結(jié)構(gòu)修飾和優(yōu)化研究，發(fā)現(xiàn)了活性更好、生物利用度更高的吳茱萸次堿類似物。本發(fā)明所涉及的吳茱萸次堿類似物(式I)，其結(jié)構(gòu)特征是將吳茱萸次堿結(jié)構(gòu)中C環(huán)的六元環(huán)結(jié)構(gòu)改為五元環(huán)，然后再在8位上引入不同的氨基側(cè)鏈。藥理學(xué)試驗證明，式I化合物減少脂肪蓄積能力比吳茱萸次堿更強，而且成藥性更好。為達(dá)到上述目的，本發(fā)明提供的氨基取代吳茱萸次堿類似物的化學(xué)式如式I所示(以下簡稱為式I化合物)
權(quán)利要求
1.一種氨基取代吳茱萸次堿類似物，其特征在于化學(xué)式為
2.—種權(quán)利要求I所述氨基取代吳茱萸次堿類似物的制備方法，其特征在于包括以下步驟 鄰氨基苯甲酰胺I
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于所述取代胺化合物為HRtl,Rtl =-NH(CH2)nR2，n = 1、2、3、4 或 5，R2 = _N(CH3) 2、-N(CH2CH3)2、環(huán)戊胺基或環(huán)己胺基；或者 R0 =嗎啉基、哌嗪基或甲基哌嗪基。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于制備化合物
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于化合物5
6.根據(jù)權(quán)利要求2飛中任一項所述的制備方法，其特征在于目標(biāo)產(chǎn)物7通過柱層析進(jìn)行純化。
7.權(quán)利要求I所述的氨基取代吳茱萸次堿類似物在制備抗肥胖癥藥物中的應(yīng)用。
8.—種抗肥胖癥藥物，其特征在于含有權(quán)利要求I所述氨基取代吳茱萸次堿類似物以及藥學(xué)上可接受的輔助劑。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的抗肥胖癥藥物，其特征在于所述藥物為注射劑、片劑、丸劑、膠囊劑、懸浮劑或乳劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及藥物化學(xué)和藥物治療學(xué)領(lǐng)域，提供了一種氨基取代吳茱萸次堿類似物及其合成方法與在制備抗肥胖癥藥物中的應(yīng)用。實驗證明，本發(fā)明提供的氨基取代吳茱萸次堿類似物能夠顯著減少3T3-L1脂肪細(xì)胞的脂肪蓄積，并能減少高果糖誘導(dǎo)的FAO大鼠肝細(xì)胞的脂肪蓄積。細(xì)胞水平的試驗表明該類化合物能減少脂肪積累，具有減輕肥胖癥狀和緩解脂肪肝的作用。所述氨基取代吳茱萸次堿類似物的化學(xué)式如下所示，式中R0=-NH(CH2)nR2，n=1、2、3、4或5，R2=-N(CH3)2、-N(CH2CH3)2、環(huán)戊胺基或環(huán)己胺基；或者R0=嗎啉基、哌嗪基或甲基哌嗪基。
文檔編號A61P3/04GK102775413SQ20121030208
公開日2012年11月14日 申請日期2012年8月23日 優(yōu)先權(quán)日2012年8月23日
發(fā)明者古練權(quán), 葉冀明, 曾曉毅, 譚嘉恒, 賀彥, 陳迎春, 黃志紓 申請人:中山大學(xué)