苯并吡啶氮雜卓類化合物及其應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種苯并吡啶氮雜卓類化合物及其應(yīng)用，所述苯并吡啶氮雜卓類化合物，作為制備新型抗腫瘤活性化合物的合成子，所得到的化合物體外抑酶活性提高明顯，并體現(xiàn)多靶點(diǎn)抑制效果，具有顯著的科學(xué)進(jìn)步和深入的研究開發(fā)價(jià)值。所述苯并吡啶氮雜卓類化合物，為具有如式（I）所示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
【專利說明】苯并吡啶氮雜卓類化合物及其應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及苯并吡啶氮雜卓類化合物及該類化合物在制備抗腫瘤化合物中的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002]肝細(xì)胞生長因子(hepatocytegrowth factor, HGF),也稱離散因子(ScatterFactor, SF)，是一種多功能的細(xì)胞因子，具有促進(jìn)肝細(xì)胞、上皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、造血細(xì)胞等多種類型細(xì)胞的生長、遷移和形態(tài)發(fā)生的作用。C-Met跨膜蛋白是一種由c-met原癌基因編碼的蛋白產(chǎn)物，為HGF的高親和性受體。當(dāng)HGF與其受體c-Met結(jié)合后，導(dǎo)致c-Met酪氨酸激酶發(fā)生自身磷酸化，從而激活C-Met酪氨酸激酶活性，進(jìn)一步活化細(xì)胞內(nèi)多種不同的下游信號分子，誘導(dǎo)細(xì)胞發(fā)生一系列生物學(xué)效應(yīng)，如細(xì)胞分散、運(yùn)動、增殖、侵襲、遷移、以及最終轉(zhuǎn)移及血管生成等(Bottaro 等，Science, 1991，251，802-804)。
[0003]大量研究已表明，HGF/c-Met信號傳遞在惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及繼發(fā)的轉(zhuǎn)移中發(fā)揮著重要的作用，同時(shí)與患者的不良預(yù)后密切相關(guān)(Sattler等，Curr Oncol Rep, 2007,9,102-108 ；Mazzone 等，F(xiàn)ASEB J, 2006, 20,1611-1621 ；Trusolino 等，Nature Rev, Cancer2002，2，289-300)。c-Met的持續(xù)激活將破壞腫瘤細(xì)胞間的粘附，促進(jìn)細(xì)胞運(yùn)動及腫瘤新生血管的生成，使腫瘤細(xì)胞易于進(jìn)入血液循環(huán)并獲得侵襲轉(zhuǎn)移的能力。在多種癌癥中，c-Met和HGF相對于周圍組織呈過度表達(dá)，如甲狀腺癌、乳腺癌、肺癌、胃癌、結(jié)腸癌、胰腺癌、前列腺癌、腎癌、肝癌、卵巢癌、和腦膠質(zhì)瘤等(Birchmeier等,Nat Rev Mol Cell Biol, 2003,4,915-925 ;0tsuka 等，Cancer Res,1998，58，5157 - 5167 ;Parr 等，Clin Cancer Res,2004，10，202211)。另有研究顯示，MET基因擴(kuò)增與20%的表皮生長因子抑制劑(EGFR-TKIs)獲得性耐藥密切相關(guān)(Engelman等，Science, 2007, 316,1039-1043)。因而，革巴向作用于c-Met的小分子激酶抑制劑對于上述癌癥的治療具有重要的研究意義。
`[0004]目前，已有多個(gè)c-Met小分子抑制劑處于臨床前及臨床研究階段。其中，輝瑞公司開發(fā)的Crizotinib (XALK0RI)已于2011年8月經(jīng)FDA批準(zhǔn)上市，用于治療表達(dá)異常的間變性淋巴瘤激酶(ALK)基因的晚期非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者，顯示了良好的治療效果。此標(biāo)志著C-Met作為新型抗腫瘤靶標(biāo)已得到確證，同時(shí)預(yù)示著C-Met抑制劑具有廣闊的開發(fā)及治療前景。
[0005]臨床在研的C-Met抑制劑以其與c-Met激酶結(jié)構(gòu)域的結(jié)合模式不同,可分為兩大類:
[0006](I)U 型小分子抑制劑:如 Crizotinib 和 MK-2461 ；
[0007](2)直線型小分子抑制劑:如 Cabozantinib (XL184)和 Foretinib (XL880)。
[0008]其中，第一類U型小分子抑制劑作用于C-Met激酶口袋起始端的ATP-結(jié)合位點(diǎn)，環(huán)繞氨基酸殘基Metl211，主要為C-Met的高選擇性抑制劑；第二類直線型小分子抑制劑是近幾年開發(fā)的新型C-Met抑制劑，通過伸展的構(gòu)象作用于從ATP-結(jié)合位點(diǎn)、激酶連接鏈直至C端螺旋區(qū)域附近的深的Ilell45疏水口袋，主要為多靶點(diǎn)抑制劑。鑒于腫瘤復(fù)雜的發(fā)病機(jī)制，單一抑制某一信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路易使腫瘤通過逃避機(jī)制產(chǎn)生耐藥。已有研究表明，C-Met活性位點(diǎn)附近的某些突變會導(dǎo)致第一類小分子抑制劑產(chǎn)生耐藥性(Berthou等，Oncogene 2004, 23, 5387-5393 ;Buchanan 等，Mol.Cancer Ther.2009，8，3181-3190)。而第二類直線型小分子抑制劑不僅作用于C-Met活性位點(diǎn)的起始端，有助于防止耐藥性生成，且多靶點(diǎn)同時(shí)抑制會帶來更好的抑瘤效果，故此類抗腫瘤藥物將會達(dá)到更好的治療效果。其中，具有代表性的兩個(gè)藥物為Elixis公司分別與百時(shí)美施貴寶和葛蘭素史克聯(lián)合開發(fā)的Cabozantinib (臨床III期)和Foretinib (臨床II期)。因此，設(shè)計(jì)、合成新型c-Met抑制劑，尤其是多靶點(diǎn)抑制劑有助于發(fā)現(xiàn)抗腫瘤活性強(qiáng)、毒副作用低且能抑制腫瘤細(xì)胞生長轉(zhuǎn)移的新型抗惡性腫瘤藥物，同時(shí)也為C-Met抑制劑的結(jié)構(gòu)多樣性研究及與靶酶的結(jié)合模式研究提供科學(xué)的指導(dǎo)意義。[0009]直線型小分子C-Met抑制劑由芳香環(huán)、芳環(huán)連接區(qū)和三元碳環(huán)二酰胺側(cè)鏈三部分構(gòu)成，分別作用于c-Met酶的ATP-結(jié)合位點(diǎn)、連接區(qū)和C端螺旋區(qū)域附近的深的Ilell45疏水口袋。其中，三元碳環(huán)二酰胺側(cè)鏈中的兩個(gè)羰基氧原子，能與疏水口袋中的氨基酸殘基形成兩個(gè)氫鍵，是這類化合物具有c-Met抑制活性的基本藥效基團(tuán)。而作用于ATP-結(jié)合位點(diǎn)的芳香環(huán)具有調(diào)節(jié)分子理化性質(zhì)、調(diào)節(jié)抑制劑分子與C-Met靶酶的親和力和特異性，并最終改善其抑酶活性的作用。因此，尋找和發(fā)現(xiàn)不同結(jié)構(gòu)的芳香環(huán)類結(jié)構(gòu)，以作為合成新型高活性直線型小分子C-Met抑制劑的合成子具有重要的意義。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0010]本發(fā)明的目的是公開一種苯并吡啶氮雜卓類化合物及其在制備抗腫瘤化合物中的應(yīng)用。
[0011]本發(fā)明所述的苯并吡啶氮雜卓類化合物，為具有如式(I)所示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽:
[0012]
【權(quán)利要求】
1.苯并吡啶氮雜卓類化合物，其特征在于，為具有如式(I)所示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽:

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的苯并吡啶氮雜卓類化合物，其特征在于，R3和R4所代表的CV5烷基為甲基、乙基或異丙基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的苯并吡啶氮雜卓類化合物，其特征在于，R3和R4所代表的取代氨基為Cu烷基氨基、嗎啡啉-N-丙基氨基、哌唳-4-甲基氨基或哌嗪-1-丙基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的苯并吡啶氮雜卓類化合物，其特征在于，R3和R4所代表的雜環(huán)基為嗎啡啉-1-基、哌啶-4-基或哌嗪-1-基。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的苯并吡啶氮雜卓類化合物，其特征在于，R6代表的Cu直鏈或支鏈烷基為甲基、乙基或異丙基。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的苯并吡啶氮雜卓類化合物，其特征在于，R6代表的芳基為苯基。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的苯并吡啶氮雜卓類化合物，其特征在于，R6代表的芳烷基為芐基、3，4- 二甲氧基芐基或3_(3，4- 二甲氧基酌?氧基)丙基。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的苯并吡啶氮雜卓類化合物，其特征在于，R6代表的雜環(huán)基為咪唑基、噻唑基或吡啶基。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的苯并吡啶氮雜卓類化合物，其特征在于，R6代表的雜環(huán)烷基為嗎啡啉-N-丙基、哌啶-4-甲基、哌嗪-1-丙基、N-甲基哌嗪-1-丙基或吡咯烷-N-丙基。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的苯并吡啶氮雜卓類化合物，其特征在于，R6代表的取代的CV5烷基為羥甲基、氨基甲基、3-(羥基)丙基或3-( 二甲氨基)丙基。
11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的苯并吡啶氮雜卓類化合物，其特征在于，R6代表的取代的芳基為3，4- 二甲氧基苯基、4_甲基苯基、4_氛基苯基或4_氣苯基。
12.根據(jù)權(quán)利要求1所述的苯并吡啶氮雜卓類化合物，其特征在于，R5代表的Cy烷基為甲基，R5代表的CV4?；鶠橐阴；?br> 13.苯并吡啶氮雜卓類化合物，其特征在于，包括: 1-1 4-氯-1lH-苯并吡啶[3，2-b] [I, 4] 二氮卓、
1-2 4_氯-苯并吡唳[2, 3-b] [I, 4]氧氮雜卓、 1-3 4-氯-苯并吡啶[2，3-b] [I, 4]硫氮雜卓、 1-4 4-氯-6，11- 二氫-5H-苯并吡啶[3，2-b] [I, 4] 二氮卓、 1-5 4-氯-5，6- 二氫苯并吡啶[2，3-b] [I, 4]氧氮雜卓、 1-6 4-氯-5，6- 二氫苯并吡啶[2，3-b] [I, 4]硫氮雜卓、 1-7 4-氯-2-甲基-1lH-苯并吡啶[3，2-b] [I, 4] 二氮卓、 1_8 4-氣 _2_ 甲基-6，11- 二氧-5H-苯并批淀[3, 2-b] [I, 4] 二氣卓、 1-9 4-氯-1lH-苯并批卩定[3, 2-b] [I, 4] 二氮卓-3-甲臆、 1-10 4-氯-3-甲基-1lH-苯并吡啶[3，2-b] [I, 4] 二氮卓、 1-1l 4-氣_3_甲氧基-1lH-苯并吡卩定[3, 2~b] [I, 4] 二氣卓、 1-12 4-氯-3-氟-1lH-苯并吡啶[3，2-b] [I, 4] 二氮卓、 1-13 4-氯-11-甲基-1lH-苯并吡啶[3，2-b] [I, 4] 二氮卓、 1-14 4-氯-5-甲基-6，11- 二氫-5H-苯并吡啶[3，2-b] [I, 4] 二氮卓、 1-15 1-(4-氯-6，11-二氫-5H-苯并吡啶[3，2-b] [1，4] 二氮卓-5-基)乙基酮、 1-16 4-氯-8-甲氧基-1lH-苯并吡啶[3，2-b] [I, 4] 二氮卓、 1-17 4-氣_8，9- 二甲氧基-1lH-苯并批卩定[3, 2~b] [I, 4] 二氣卓、 1-18 4-{3-[(4_氯-8-甲氧基-1lH-苯并吡啶[3，2-b] [1,4] 二氮卓-9-基)氧基]丙基}嗎啡啉、 1-19 4-氯-9-甲基-1lH-苯并吡啶[3，2-b] [I, 4] 二氮卓、 1-20 4-氯-8-氟-1lH-苯并吡啶[3，2-b] [I, 4] 二氮卓、 1-21 4-氯-1lH-苯并批卩定[3, 2-b] [I, 4] 二氮卓-9-甲臆、 1-22 4-氯-8-硝基-1lH-苯并吡啶[3，2-b] [I, 4] 二氮卓、 1-23 4-氯-1lH-苯并吡啶[3，2-b] [I, 4] 二氮卓-8-胺、 1-24 3-[(4-氯-8-甲氧基-1lH-苯并吡啶[3，2-b] [1，4] 二氮卓-9-基)氧基]-N，N-二甲基-1-丙胺、 1-25 4-氯-9-(1H-咪唑-5-基)-8-甲氧基-1lH-苯并吡啶[3，2_b] [1，4] 二氮卓、1-26 4-氯-8-甲氧基-9-(噻吩-2-基氧基)-1IH-苯并吡啶[3，2_b] [1，4] 二氮卓、1-27 4-氣_8，9- 二甲氧基-6，11- 二氧_5H_苯并批卩定[3，2-b] [I, 4] 二氣卓或1-28 4-{3-[ (4-氣 _8_ 甲氧基-6，Il- 二氧-5H-苯并批 P定[3, 2-b] [I, 4] 二氣卓-9-基)氧基]丙基}嗎啡啉。
14.根據(jù)權(quán)利要求1~13任一項(xiàng)所述的苯并吡啶氮雜卓類化合物，其特征在于，所述的鹽為鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、乙酸鹽、乳酸鹽、酒石酸鹽、鞣酸鹽、枸櫞酸鹽、三氟醋酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、琥珀酸鹽、對甲苯磺酸或甲磺酸鹽。
15.根據(jù)權(quán)利要求1~14任一項(xiàng)所述苯并吡啶氮雜卓類化合物的應(yīng)用，其特征在于，用于制備抗腫瘤活性 化合物。
【文檔編號】A61K31/5513GK103626762SQ201210307549
【公開日】2014年3月12日 申請日期:2012年8月24日 優(yōu)先權(quán)日:2012年8月24日
【發(fā)明者】李建其, 王文雅, 黃道偉, 杜振新, 盧秀蓮, 王佳靜, 黃美花 申請人:辰欣藥業(yè)股份有限公司, 上海醫(yī)藥工業(yè)研究院