專利名稱：一種胰激肽原酶腸溶片劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種胰激肽原酶腸溶片劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
胰激肽原酶是一種具有擴(kuò)張血管改善微循環(huán)作用的周圍血管擴(kuò)張藥，胰激肽原酶在體內(nèi)作用于激肽原釋放出激肽，直接作用于小血管和毛細(xì)血管，從而產(chǎn)生一系列的藥理效應(yīng)，如舒張毛細(xì)血管、擴(kuò)張小動脈等，在擴(kuò)張血管的同時改善血管的通透性和血液流量；有調(diào)節(jié)血壓作用，降低心肌耗氧量；還可促進(jìn)前列腺的分泌，改善各器官血流 。胰激肽原酶作為一種國際公認(rèn)的微循環(huán)改善劑，是一種療效確切、不良反應(yīng)輕微的酶類藥物，適宜于長期服用，適用于各種微血管循環(huán)障礙疾病的治療。胰激肽原酶對早期腎病的治療效果顯著，能有效地改善腎臟的微循環(huán)，與其它藥物配合治療，能降低腎小球入球動脈壓，具有促使腎小球基底膜早期損傷修復(fù)等作用，該產(chǎn)品的市場前景十分廣闊。胰激肽原酶可以按照常規(guī)制劑方法制備成各種不同的制劑形式供臨床使用。相關(guān)文獻(xiàn)及公開專利表明，現(xiàn)有的胰激肽原酶制劑、特別是片劑，由于生產(chǎn)工藝過程中采用濕法制粒易使效價損失較大，采用空白顆粒法易使成品的含量均勻度不符合規(guī)定，效價易降低，包封過程采用水溶薄膜包衣預(yù)混劑在高溫下更易使效價損失等等缺陷，導(dǎo)致藥品的質(zhì)量不穩(wěn)定。公開號為CN101069742的中國發(fā)明專利公開了一種胰激肽原酶片劑及其制備方法，其制備的片劑釋放度可達(dá)85%以上，純度達(dá)77%，但其存在工藝設(shè)計不合理，在制備過程及儲存過程中易致效價降低、含量均勻度不符合要求的缺陷。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是為克服上述現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種胰激肽原酶腸溶片劑及其制備方法。為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用下述技術(shù)方案—種胰激肽原酶腸溶片劑，所述腸溶片劑含有胰激肽原酶作為活性成分，在片芯中含有無機(jī)鹽或海藻酸鈉作為穩(wěn)定劑。所述無機(jī)鹽為碳酸鈉、氯化鈣、硫酸鎂或氯化鈉。所述片劑還包括填充劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑；所述填充劑為淀粉或乳糖；所述粘合劑為羥丙甲纖維素；所述崩解劑為羧甲淀粉鈉或微晶纖維素；所述潤滑劑為硬脂酸鎂。片芯各組分的重量比組成為胰激肽原酶填充劑崩解劑穩(wěn)定劑粘合劑潤滑劑=9-14 萬單位:120-140 克:15-20 克17-33 克:6_9 克:2_3 克。所述穩(wěn)定劑占片芯的總重量的百分含量為8-17%。所述腸溶膜包衣片的包衣材料為阿華、英茂、卡樂康。所述原料胰激肽原酶的純度為80%以上。
所述含有胰激肽原酶的單位為50 280u/片，含有藥用輔料的重量比為80 90%，含有腸溶膜包衣料的重量比為10 14%。本發(fā)明還提供了胰激肽原酶腸溶片劑的制備方法，按照先將輔料作空白顆粒，后加入主要活性成分胰激肽原酶混合均勻，再按常規(guī)方法制成片劑，最后用腸溶衣包衣預(yù)混劑包成腸溶膜衣。具體步驟如下I、準(zhǔn)備將胰激肽原酶、填充劑、崩解劑、粘合劑、穩(wěn)定劑、潤滑劑粉碎過80目篩；2、制空白顆粒將稱量好的輔料混合均勻，加純化水?dāng)嚢杈鶆颍瞥绍洸?，過20目篩制空白顆粒；將顆粒置于熱風(fēng)循環(huán)烘箱中，50°C以下熱風(fēng)干燥，干燥后的空白顆粒用20目不銹鋼篩整粒，備用； 3、主藥混合將胰激肽原酶與空白顆粒采用倍量遞增法進(jìn)行混合，首先將等量的空白顆粒與胰激肽原酶進(jìn)行混合，混合均勻后，其次再加入倍量的空白顆粒再混合，混合均勻后，依次倍量遞增，直至全部混合完畢，最后加入硬脂酸鎂混合均勻；4、壓片在料斗中加入胰激肽原酶混合顆粒，下料由最小逐漸加大，調(diào)整片厚及片重，進(jìn)行壓片，檢查壓出的片劑應(yīng)重量、厚度一致；5、包腸溶衣取腸溶薄膜包衣預(yù)混劑，用量為片芯重量的1(Γ14%，將腸溶薄膜包衣預(yù)混劑溶于體積濃度為7(Γ90%的乙醇溶液中，使包衣液配制濃度為15 20% ;設(shè)定溫度30°C，開啟包衣鍋，將腸溶包衣液均勻噴至片芯上；6、包裝即得胰激肽原酶腸溶片。所述胰激肽原酶、填充劑淀粉和乳糖、崩解劑羧甲淀粉鈉和微晶纖維素、粘合劑羥丙甲纖維素、穩(wěn)定劑無機(jī)鹽和海藻酸鈉、潤滑劑硬脂酸鎂等輔料粉碎過80目篩，粉碎的更細(xì)，更有利于藥物有效成分的發(fā)揮，見效快。所述胰激肽原酶與空白顆粒采用倍量遞增法進(jìn)行混合，使胰激肽原酶與空白顆粒能夠混合更均勻，成品的含量均勻度更低。該制備工藝包括產(chǎn)品處方、制空白顆粒、主藥混合、壓片、包腸溶衣、包裝等工序。本發(fā)明對胰激肽原酶腸溶片的處方進(jìn)行了優(yōu)選，主藥成分胰激肽原酶純度優(yōu)選為85 90%。采用首先制空白顆粒，然后主藥倍量遞增法混合，再壓片制得的胰激肽原酶腸溶片，其最優(yōu)的成品釋放度可達(dá)效價的93%以上，純度達(dá)92. 36%以上，含量均勻度3. 2%，標(biāo)示含量達(dá)124. 9%，其他各項(xiàng)質(zhì)量指標(biāo)符合規(guī)定。本發(fā)明的創(chuàng)新點(diǎn)有I、處方優(yōu)勢本品處方科學(xué)，安全性好，是唯一一個具有獨(dú)特配比的處方，該處方包含常規(guī)的填充劑、崩解劑、粘合劑、潤滑劑，還針對胰激肽原酶酶制品及片劑生產(chǎn)工藝增加了穩(wěn)定劑，粘合劑優(yōu)選采用粘性較強(qiáng)的羥丙甲纖維素。穩(wěn)定劑具有能與胰激肽原酶結(jié)合激活酶的活力，防止胰激肽原酶在生產(chǎn)過程中效價損失，使原料投入與成品產(chǎn)出比相符。粘合劑的粘合力強(qiáng)，具有顆粒粘附力大，易與胰激肽原酶混合均勻。該處方具有生產(chǎn)過程效價單位損失少，成品效價回收率高，各輔料在成品檢驗(yàn)中無干擾，成品的質(zhì)量優(yōu)良，安全有效等特點(diǎn)。2、工藝創(chuàng)新性工藝采用倍量遞增法，使胰激肽原酶與顆?；旌细泳鶆?，成品的含量均勻度好。本品采用腸溶薄膜包衣技術(shù)，避免了產(chǎn)品在胃液中的效價損失，提高了腸溶片的含量及穩(wěn)定性，有效保證了產(chǎn)品的臨床療效。3、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)控制的創(chuàng)新性建立了凝膠色譜法檢驗(yàn)胰激肽原酶腸溶片的純度，酶活力專一性檢驗(yàn)胰激肽原酶的效價單位，使產(chǎn)品具有全面可控的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，從原料藥到固體制劑生產(chǎn)中的每一步中間體到成品，均進(jìn)行純度及效價的控制，有效地保證產(chǎn)品療效。
具體實(shí)施例方式下面通過具體實(shí)例對本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步的闡述，應(yīng)該說明的是，下述說明僅是為了解釋本發(fā)明，并不對其內(nèi)容進(jìn)行限定。實(shí)施例I制備胰激肽原酶片劑一種胰激肽原酶腸溶片，每1000片包括如下組分胰激肽原酶14萬單位 淀粉130g微晶纖維素20g碳酸鈉17g 羥丙甲纖維素Sg硬脂酸鎂3g腸溶薄膜衣預(yù)混劑(阿華)24g制備方法I、準(zhǔn)備將胰激肽原酶、淀粉、微晶纖維素、碳酸鈉、羥丙甲纖維素、硬脂酸鎂等輔料粉碎過80目篩。2、制空白顆粒按處方量將稱量好的輔料混合均勻，加純化水?dāng)嚢杈鶆?，制成軟材，過20目篩制空白顆粒。將顆粒置于熱風(fēng)循環(huán)烘箱中，50°C以下熱風(fēng)干燥，干燥后的空白顆粒用20目不銹鋼篩整粒，備用。3、主藥混合將胰激肽原酶與空白顆粒采用倍量遞增法進(jìn)行混合，首先將等量的空白顆粒與胰激肽原酶進(jìn)行混合，混合均勻后，其次再加入倍量的空白顆粒再混合，混合均勻后，依次倍量遞增，直至全部混合完畢，最后加入硬脂酸鎂混合均勻。4、壓片在料斗中加入胰激肽原酶混合顆粒，下料由最小逐漸加大，調(diào)整片厚及片重，進(jìn)行壓片，檢查壓出的片劑應(yīng)重量、厚度一致。5、包腸溶衣取腸溶薄膜包衣預(yù)混劑，用量為片芯重量的12%，將腸溶薄膜包衣預(yù)混劑溶于體積濃度為75%的乙醇溶液中，使包衣液配制濃度為20%。設(shè)定溫度30°C，開啟“熱風(fēng)”、“排風(fēng)”，轉(zhuǎn)動包衣鍋，開啟“噴槍”將腸溶包衣液均勻噴至片芯上。6、包裝采用鋁塑泡罩包裝，最后裝入復(fù)合袋，即得胰激肽原酶腸溶片。7、成品檢驗(yàn)。實(shí)施例2制備胰激肽原酶片劑一種胰激肽原酶腸溶片，每1000片包括如下組分胰激肽原酶9萬單位乳糖140g微晶纖維素15g海藻酸鈉25g
羥丙甲纖維素6g硬脂酸鎂3g腸溶薄膜衣預(yù)混劑(英茂)28I、準(zhǔn)備將胰激肽原酶、乳糖、微晶纖維素、海藻酸鈉、羥丙甲纖維素、硬脂酸鎂等輔料粉碎過80目篩。2、制空白顆粒按處方量將稱量好的輔料混合均勻，加純化水?dāng)嚢杈鶆?，制成軟材，過20目篩制空白顆粒。將顆粒置于熱風(fēng)循環(huán)烘箱中，50°C以下熱風(fēng)干燥，干燥后的空白顆粒用20目不銹鋼篩整粒，備用。
3、主藥混合將胰激肽原酶與空白顆粒采用倍量遞增法進(jìn)行混合，首先將等量的空白顆粒與胰激肽原酶進(jìn)行混合，混合均勻后，其次再加入倍量的空白顆粒再混合，混合均勻后，依次倍量遞增，直至全部混合完畢，最后加入硬脂酸鎂混合均勻。4、壓片在料斗中加入胰激肽原酶混合顆粒，下料由最小逐漸加大，調(diào)整片厚及片重，進(jìn)行壓片，檢查壓出的片劑應(yīng)重量、厚度一致。5、包腸溶衣取腸溶薄膜包衣預(yù)混劑，用量為片芯重量的14%，將腸溶薄膜包衣預(yù)混劑溶于體積濃度為80%的乙醇溶液中，使包衣液配制濃度為15%。設(shè)定溫度30°C，開啟“熱風(fēng)”、“排風(fēng)”，轉(zhuǎn)動包衣鍋，開啟“噴槍”將腸溶包衣液均勻噴至片芯上。6、包裝采用鋁塑泡罩包裝，最后裝入復(fù)合袋，即得胰激肽原酶腸溶片。實(shí)施例3制備胰激肽原酶片劑一種胰激肽原酶腸溶片，每1000片包括如下組分胰激肽原酶12萬單位乳糖120g羧甲淀粉鈉18g氯化鈣27g羥丙甲纖維素7g硬脂酸鎂2g腸溶薄膜衣預(yù)混劑(阿華)20gI、準(zhǔn)備將胰激肽原酶、乳糖、羧甲淀粉鈉、氯化鈣、羥丙甲纖維素、硬脂酸鎂等輔料粉碎過80目篩。2、制空白顆粒按處方量將稱量好的輔料混合均勻，加純化水?dāng)嚢杈鶆?，制成軟材，過20目篩制空白顆粒。將顆粒置于熱風(fēng)循環(huán)烘箱中，50°C以下熱風(fēng)干燥，干燥后的空白顆粒用20目不銹鋼篩整粒，備用。3、主藥混合將胰激肽原酶與空白顆粒采用倍量遞增法進(jìn)行混合，首先將等量的空白顆粒與胰激肽原酶進(jìn)行混合，混合均勻后，其次再加入倍量的空白顆粒再混合，混合均勻后，依次倍量遞增，直至全部混合完畢，最后加入硬脂酸鎂混合均勻。4、壓片在料斗中加入胰激肽原酶混合顆粒，下料由最小逐漸加大，調(diào)整片厚及片重，進(jìn)行壓片，檢查壓出的片劑應(yīng)重量、厚度一致。5、包腸溶衣取腸溶薄膜包衣預(yù)混劑，用量為片芯重量的10%，將腸溶薄膜包衣預(yù)混劑溶于體積濃度90%的乙醇溶液中，使包衣液配制濃度為18%。設(shè)定溫度30°C，開啟“熱風(fēng)”、“排風(fēng)”，轉(zhuǎn)動包衣鍋，開啟“噴槍”將腸溶包衣液均勻噴至片芯上。
6、包裝采用鋁塑泡罩包裝，最后裝入復(fù)合袋，即得胰激肽原酶腸溶片。實(shí)施例4制備胰激肽原酶片劑一種胰激肽原酶腸溶片，每1000片包括如下組分胰激肽原酶13萬單位淀粉130g竣甲 疋粉納17g硫酸鎂30g
羥丙甲纖維素7g硬脂酸鎂3g腸溶薄膜衣預(yù)混劑(卡樂康)26gI、準(zhǔn)備將胰激肽原酶、淀粉、羧甲淀粉鈉、硫酸鎂、羥丙甲纖維素、硬脂酸鎂等輔料粉碎過80目篩。2、制空白顆粒按處方量將稱量好的輔料混合均勻，加純化水?dāng)嚢杈鶆?，制成軟材，過20目篩制空白顆粒。將顆粒置于熱風(fēng)循環(huán)烘箱中，50°C以下熱風(fēng)干燥，干燥后的空白顆粒用20目不銹鋼篩整粒，備用。3、主藥混合將胰激肽原酶與空白顆粒采用倍量遞增法進(jìn)行混合，首先將等量的空白顆粒與胰激肽原酶進(jìn)行混合，混合均勻后，其次再加入倍量的空白顆粒再混合，混合均勻后，依次倍量遞增，直至全部混合完畢，最后加入硬脂酸鎂混合均勻。4、壓片在料斗中加入胰激肽原酶混合顆粒，下料由最小逐漸加大，調(diào)整片厚及片重，進(jìn)行壓片，檢查壓出的片劑應(yīng)重量、厚度一致。5、包腸溶衣取腸溶薄膜包衣預(yù)混劑，用量為片芯重量的13%，將腸溶薄膜包衣預(yù)混劑溶于體積濃度80%的乙醇溶液中，使包衣液配制濃度為17%。設(shè)定溫度30°C，開啟“熱風(fēng)”、“排風(fēng)”，轉(zhuǎn)動包衣鍋，開啟“噴槍”將腸溶包衣液均勻噴至片芯上。6、包裝采用鋁塑泡罩包裝，最后裝入復(fù)合袋，即得胰激肽原酶腸溶片。實(shí)施例5制備胰激肽原酶片劑一種胰激肽原酶腸溶片，每1000片包括如下組分胰激肽原酶11萬單位乳糖120g羧甲淀粉鈉16g氯化鈉33g羥丙甲纖維素9g硬脂酸鎂3g腸溶薄膜衣預(yù)混劑(英茂)25gI、準(zhǔn)備將胰激肽原酶、乳糖、羧甲淀粉鈉、氯化鈉、羥丙甲纖維素、硬脂酸鎂等輔料粉碎過80目篩。2、制空白顆粒按處方量將稱量好的輔料混合均勻，加純化水?dāng)嚢杈鶆颍瞥绍洸?，過20目篩制空白顆粒。將顆粒置于熱風(fēng)循環(huán)烘箱中，50°C以下熱風(fēng)干燥，干燥后的空白顆粒用20目不銹鋼篩整粒，備用。3、主藥混合將胰激肽原酶與空白顆粒采用倍量遞增法進(jìn)行混合，首先將等量的空白顆粒與胰激肽原酶進(jìn)行混合，混合均勻后，其次再加入倍量的空白顆粒再混合，混合均勻后，依次倍量遞增，直至全部混合完畢，最后加入硬脂酸鎂混合均勻。4、壓片在料斗中加入胰激肽原酶混合顆粒，下料由最小逐漸加大，調(diào)整片厚及片重，進(jìn)行壓片，檢查壓出的片劑應(yīng)重量、厚度一致。5、包腸溶衣取腸溶薄膜包衣預(yù)混劑，用量為片芯重量的12. 5%，將腸溶薄膜包衣預(yù)混劑溶于體積濃度為85%的乙醇溶液中，使包衣液配制濃度為16%。設(shè)定溫度30°C，開啟“熱風(fēng)”、“排風(fēng)”，轉(zhuǎn)動包衣鍋，開啟“噴槍”將腸溶包衣液均勻噴至片芯上。6、包裝采用鋁塑泡罩包裝，最后裝入復(fù)合袋，即得胰激肽原酶腸溶片。表I、本發(fā)明實(shí)施例與公開專利對比結(jié)果
權(quán)利要求
1.一種胰激肽原酶腸溶片劑，所述腸溶片劑含有胰激肽原酶作為活性成分，其特征在于在片芯中含有無機(jī)鹽或海藻酸鈉作為穩(wěn)定劑。
2.如權(quán)利要求I所述的胰激肽原酶腸 溶片劑，其特征在于所述無機(jī)鹽為碳酸鈉、氯化鈣、硫酸鎂或氯化鈉。
3.如權(quán)利要求I所述的胰激肽原酶腸溶片劑，其特征在于所述片劑還包括填充劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑；所述填充劑為淀粉或乳糖；所述粘合劑為羥丙甲纖維素；所述崩解劑為羧甲淀粉鈉或微晶纖維素；所述潤滑劑為硬脂酸鎂。
4.如權(quán)利要求3所述的胰激肽原酶腸溶片劑，其特征在于片芯各組分的重量比組成為胰激肽原酶填充劑崩解劑穩(wěn)定劑粘合劑潤滑劑=9-14萬單位120-140克15-20 克17-33 克:6-9 克:2_3 克。
5.如權(quán)利要求I所述的胰激肽原酶腸溶片劑，其特征在于所述穩(wěn)定劑占片芯的總重量的百分含量為8_17%。
6.如權(quán)利要求I所述的胰激肽原酶腸溶片劑，其特征在于所述腸溶膜包衣片的包衣材料為阿華、英茂、卡樂康。
7.如權(quán)利要求I所述的胰激肽原酶腸溶片劑，其特征在于所述原料胰激肽原酶的純度為80%以上。
8.如權(quán)利要求I所述的胰激肽原酶腸溶片劑，其特征在于所述含有胰激肽原酶的單位為50 280u/片，含有藥用輔料的重量比為80 90%，含有腸溶膜包衣料的重量比為10 14%。
9.權(quán)利要求I所述的胰激肽原酶腸溶片劑的制備方法，其特征在于按照先將輔料作空白顆粒，后加入主要活性成分胰激肽原酶混合均勻，再按常規(guī)方法制成片劑，最后用腸溶衣包衣預(yù)混劑包成腸溶膜衣。
10.如權(quán)利要求I所述的胰激肽原酶腸溶片劑，其特征在于具體步驟如下 (1)準(zhǔn)備將胰激肽原酶、填充劑、崩解劑、粘合劑、穩(wěn)定劑、潤滑劑粉碎過80目篩； (2)制空白顆粒將稱量好的輔料混合均勻，加純化水?dāng)嚢杈鶆?，制成軟材，過20目篩制空白顆粒；將顆粒置于熱風(fēng)循環(huán)烘箱中，50°C以下熱風(fēng)干燥，干燥后的空白顆粒用20目不銹鋼篩整粒，備用； (3)主藥混合將胰激肽原酶與空白顆粒采用倍量遞增法進(jìn)行混合，首先將等量的空白顆粒與胰激肽原酶進(jìn)行混合，混合均勻后，其次再加入倍量的空白顆粒再混合，混合均勻后，依次倍量遞增，直至全部混合完畢，最后加入硬脂酸鎂混合均勻； (4)壓片在料斗中加入胰激肽原酶混合顆粒，下料由最小逐漸加大，調(diào)整片厚及片重，進(jìn)行壓片，檢查壓出的片劑應(yīng)重量、厚度一致； (5)包腸溶衣取腸溶薄膜包衣預(yù)混劑，用量為片芯重量的1(Γ14%，將腸溶薄膜包衣預(yù)混劑溶于體積濃度為7(Γ90%的乙醇溶液中，使包衣液配制濃度為15 20% ;設(shè)定溫度30°C，開啟包衣鍋，將腸溶包衣液均勻噴至片芯上； (6)包裝即得胰激肽原酶腸溶片。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種胰激肽原酶腸溶片劑，所述腸溶片劑含有胰激肽原酶作為活性成分，在片芯中含有海藻酸鈉或無機(jī)鹽作為穩(wěn)定劑。本發(fā)明還提供了胰激肽原酶腸溶片劑的制備方法，按照先將輔料作空白顆粒，后加入主要活性成分胰激肽原酶混合均勻，再按常規(guī)方法制成片劑，最后用腸溶衣包衣預(yù)混劑包成腸溶膜衣。本發(fā)明加入穩(wěn)定劑具有能與胰激肽原酶結(jié)合激活酶的活力，防止胰激肽原酶在生產(chǎn)過程中效價損失，使原料投入與成品產(chǎn)出比相符。粘合劑的粘合力強(qiáng)，具有顆粒粘附力大，易與胰激肽原酶混合均勻。該處方具有生產(chǎn)過程效價單位損失少，成品效價回收率高，各輔料在成品檢驗(yàn)中無干擾，成品的質(zhì)量優(yōu)良，安全有效等特點(diǎn)。
文檔編號A61P9/00GK102813637SQ20121032006
公開日2012年12月12日 申請日期2012年8月31日 優(yōu)先權(quán)日2012年8月31日
發(fā)明者劉盛儒, 王增鑫, 隗青, 孫巖, 王基偉, 張梅村, 姚風(fēng)梅 申請人:濟(jì)南維爾康生化制藥有限公司