復方斑蝥中藥組合物及其制劑在制備治療放射性肺損傷藥物中的用途
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種復方斑蝥中藥組合物及其制劑在制備治療放射性肺損傷藥物中的用途，特別是在制備治療放射性肺纖維化藥物中的用途，本發(fā)明的復方斑蝥中藥組合物由斑蝥、人參、黃芪、刺五加、三棱、半枝蓮等十一味藥組成，在中藥組合物的基礎(chǔ)上增加相應的輔料采用常規(guī)方法制得復方斑蝥制劑，為放射性肺損傷疾病提供了新的治療藥物并拓展了復方斑蝥制劑的臨床應用。
【專利說明】復方斑蝥中藥組合物及其制劑在制備治療放射性肺損傷藥物中的用途
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及復方斑蝥中藥組合物及其制劑在制備治療放射性肺損傷藥物中的新用途，尤其是在制備治療放射性肺纖維化藥物中的用途。
技術(shù)背景
[0002]近年來，由于肺癌、食管癌的發(fā)病率較高，放射治療作為一種有效治療惡性腫瘤的方法之一，至今已有100多年的歷史，已經(jīng)成為這些腫瘤治療的重要手段。
[0003]胸部惡性腫瘤的放射治療始于20世紀20年代，隨著臨床實踐，人們發(fā)現(xiàn)肺組織對放射線的敏感性是胸部腫瘤放射治療限制性的主要因素，不當?shù)姆派鋭┝炕蛘哂捎陂L期采用放射治療，極易造成肺損傷。1922年Hines報道了兩例經(jīng)尸檢證實由于胸部過量照射導致肺組織纖維化。1925年，Evasn和Leucntia將放射性肺損傷分為早期改變(放射性肺炎)和晚期改變(放射性肺纖維化)，一直沿用至今。放射性肺損傷已成為困擾放療的一大難題。研究統(tǒng)計，常規(guī)放療RP發(fā)病率可達20%~36.9%。
[0004]放射性肺損傷(radio-pulmonary lesion, RP)是由于對胸部的惡性腫瘤進行放射治療引起的并發(fā)癥，最多見于對肺癌、乳腺癌，其次是對食管癌、縱隔惡性腫瘤的放療。接受放療的病人I年之內(nèi)常出現(xiàn)的并發(fā)癥即為放射性肺炎，放射性肺炎不僅影響了患者的生存質(zhì)量，還將導致慢性并發(fā)癥放射性肺纖維化，放射性肺纖維化一旦發(fā)生，往住不可逆轉(zhuǎn)，嚴重者會導致病人呼吸衰竭而死亡。
[0005]放射性肺炎(radiation pneumonitis),系由于肺癌、乳腺癌、食管癌、惡性淋巴瘤或胸部其他惡性腫瘤經(jīng)放射治療后，在放射野內(nèi)的正常肺組織受到損傷而引起的急性炎癥反應。早期主要表現(xiàn)為肺部充血及滲出改變，在放射的相應部位出現(xiàn)紋理增多和小片狀影，邊緣較模糊，嚴重時逐漸互相融合。停止放射治療后部分輕者可以緩慢恢復，重者逐步發(fā)展成放射性肺纖維化，導致呼吸功能損害，甚致呼吸衰竭。
[0006]放射性肺纖維化(radiation pulmonary fibrosis, RPF),化是一種復雜的組織反應，主要特征是大量細胞外基質(zhì)的沉積和成纖維細胞的過度增殖，正常組織成分被基質(zhì)和各種膠原纖維取代，從而失去器官功能，其發(fā)生發(fā)展的機制至今尚未被闡明。放射性肺纖維化可由不適當?shù)母邉┝恐委熀鸵馔獾碾婋x輻射引起。肺纖維化過程包括肺組織的炎性損傷、組織結(jié)構(gòu)破壞、以及肺間質(zhì)細胞積聚的組織修復過程。在此過程中.肺炎癥細胞(主要為單核巨噬細胞)、肺泡上皮細胞、內(nèi)皮細胞和肺間質(zhì)細胞(如成纖維細胞、肌成纖維細胞)通過分泌細胞因子、炎性介質(zhì)等生物活性物質(zhì)，發(fā)揮直接或間接作用。其中肺泡上皮細胞、成纖維細胞和巨噬細胞在纖維化發(fā)生及發(fā)展過程中可能起重要作用。放射區(qū)域出現(xiàn)放射性肺炎，部分經(jīng)治療吸收，但部分病人后期出現(xiàn)明顯的纖維化，呈現(xiàn)放射區(qū)肺紋理粗亂、密集，纖維收縮，牽拉鄰近組織移位，如縱隔和氣管向病側(cè)移，橫膈上拉，肋間隙變窄，肺容積縮小等。健康區(qū)域代償性肺氣腫。臨床表現(xiàn)為:刺激性干咳、氣急和胸疼，時有發(fā)燒。病情重者其干咳持續(xù)存在，氣急明顯，活動后增劇。免疫功能下降嚴重，且易發(fā)生呼吸道感染，甚則并發(fā)右心衰竭。
[0007]當前，對該病的基礎(chǔ)及臨床研究不多，缺乏嚴格的診斷標準，治療多數(shù)為對癥處理、長期大劑量皮質(zhì)激素治療等。國際上主要采用激素類、抗氧化劑、細胞因子等防護藥物來治療放射性肺炎，而抑制放射性纖維化的藥物，主要也是細胞因子制劑，化學藥物和中草藥幾大類別。細胞因子制劑，包括干擾素、白細胞介素、細胞因子抑制劑?；瘜W藥常使用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、巰基化合物等，中藥方面主要有粉防己堿、生脈注射液以及活血化瘀的藥物。
[0008]盡管這些藥物治療放射性損傷具有一定效果，但由于細胞因子制劑、皮質(zhì)激素及化學藥物治療周期長、不良反應較大，不宜作預防性給藥或長期使用。因此，從中醫(yī)中藥的角度去探討開發(fā)利用傳統(tǒng)中藥及其方劑的抗抑郁作用具有廣闊的前景。
[0009]復方斑蝥制劑是以斑蝥、人參、黃芪、刺五加、三棱、半枝蓮、莪術(shù)、山茱萸、女貞子、熊膽粉、甘草為主要原料，提取其具有藥用價值的提取物作為有效成分而制成的制劑，具有破血消瘦，攻毒蝕瘡的作用，其中復方斑蝥膠囊收載于衛(wèi)生部藥品標準中藥成方制劑第十七冊，在臨床上主要用于原發(fā)性肝癌、肺癌、直腸癌、惡性淋巴瘤、婦科惡性腫瘤等。
[0010]本發(fā)明 申請人:分別在專利號為ZL200710200660.4、名稱為“復方斑蝥口服制劑及其制備方法”和專利號為ZL200710077864.3、名稱為“復方斑蝥液體制劑及其制備方法”的發(fā)明專利中，公開了用斑蝥、人參、黃芪、刺五加等十一味中藥制備的復方斑蝥制劑及其制備方法。雖然之前的研究表明復方斑蝥制劑可以用于制備治療腫瘤、調(diào)節(jié)免疫等多種病癥的藥物，但未見利用復方斑蝥制劑對放射性肺損傷方面的治療作用的專利文獻和研究報道。本 申請人:在隨后的研究中還意外的發(fā)現(xiàn)，復方斑蝥制劑可以用于放射性肺損傷疾病的治療，特別是對放射性肺纖維化方面具有明顯的治療效果。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0011]本發(fā)明的目的是提供一種復方斑蝥中藥組合物及其制劑在制備治療放射性肺損傷藥物中的新用途，尤其是在制備治療放射性肺纖維化藥物中的用途。
[0012]中醫(yī)認為，放療是一種`熱毒燥邪、侵襲與肺、熱毒灼肺、傷津耗氣、肺絡瘀阻的過程。根據(jù)致病因素辨證論治，中醫(yī)治療放射性肺損傷的原則是清熱解毒、生津潤燥、養(yǎng)陰益氣、活血化瘀。臨床與實驗研究表明:一些具有清熱解毒、養(yǎng)陰益氣、活血化瘀功效的中藥具有不同程度的預防和治療放射性肺損傷的作用，同時有些中藥還具有放療增效作用。
[0013]復方斑蝥制劑的處方為:斑蝥、人參、黃芪、刺五加、三棱、半枝蓮、莪術(shù)、山茱萸、女貞子、熊膽粉、甘草。方中君藥斑蝥具有破血逐瘀消漱、攻毒散結(jié)的功效，其主要成分斑蝥素能夠抑制DNA和RNA合成，對肝臟和癌細胞有較強的親和性。對原發(fā)性肝臟及其他腫瘤有效，且無骨髓抑制作用，還具有升高白細胞數(shù)，抗病毒、抗炎作用。另外，人參具有大補元氣，補脾益肺，生津益血，安神增智的功效，用于元氣虛脫證、肺脾心腎氣虛證、熱病氣虛津傷口渴及消渴證；黃苗，具有補氣固表、利尿托毒、排膿、斂瘡生肌的功效，用于氣虛乏力、食少便溏、中氣下陷、表虛自汗；刺五加，具有益氣健脾、補腎安神的作用，用于脾腎陽虛、體虛乏力、食欲不振、腰膝酸痛、失眠多夢。甘草，具有健脾益氣、潤肺止咳，解毒和中，調(diào)和百藥之功效，女貞子，屬于補益藥，具有補益肝腎的作用。上述藥材從中藥分類上均屬于補虛補氣類藥，協(xié)同增效，對養(yǎng)陰益氣有著良好的功效。十一味藥物辯證施治，具有清熱解毒、消瘀散結(jié)、溫補腎陽、補中益氣的作用。
[0014]本發(fā)明所述復方斑蝥制劑，按照重量份計算，由中藥原料斑蝥0.6-6份、人參
1.5-15份、黃芪7.5-100份、刺五加7.5-100份、三棱2.4-24份、半枝蓮9-100份、莪術(shù)
2.4-24份、山茱萸3-30份、女貞子3-30份、熊膽粉0.05-1.0份、甘草1.5-15份經(jīng)提取制備--? 。
[0015]最優(yōu)選的配比為:斑蝥3.97份、人參9.92份、黃芪49.58份、刺五加49.58份、三棱15.83份、半枝蓮59.5份、莪術(shù)15.83份、山茱萸19.83份、女貞子19.83份、熊膽粉0.4份、甘草9.92份。
[0016]在應用時，本發(fā)明的藥物可以根據(jù)需要至少一種藥學上常規(guī)載體，如稀釋劑、填充齊?、粘合劑、賦形劑、崩解劑、表面活性劑、吸收促進劑和潤滑劑等。
[0017]前述的復方斑蝥制劑優(yōu)選以膠囊劑、注射劑、片劑、滴丸劑、顆粒劑、乳劑、溶液或懸浮劑的形式使用，更優(yōu)選為膠囊劑。上述劑型均可按照藥學領(lǐng)域的常規(guī)方法制備。
[0018]前述的復方斑蝥制劑的給藥途徑為口服、經(jīng)皮、靜脈或肌肉注射。
[0019]本發(fā)明復方斑蝥制劑的制備方法中，其有效成分提取物可以采用衛(wèi)生部藥品標準中藥成方制劑第十七冊中復方斑蝥膠囊的提取工藝提取，可按照專利號為ZL200710200660.4、名稱為“復方斑蝥口服制劑及其制備方法”的方法進行提取，也可以按照專利號為ZL200710077864.3、名稱為“復方斑蝥液體制劑及其制備方法”中的方法進行提取，還可以用常規(guī)的方法進行提取。
[0020]本 申請人:進一步的`試驗研究發(fā)現(xiàn)，復方斑蝥制劑確可用于治療放射性肺損傷，并且無毒副反應，對治療放射性肺纖維化也具有明顯效果。
[0021]為了使本領(lǐng)域普通技術(shù)人員更好的理解本發(fā)明，本 申請人:進行了一系列實驗研究，以證明本發(fā)明的效果:
[0022]一、本發(fā)明對放射性肺損傷(RP)的作用
[0023]1、一般資料
[0024]接受放療的肺癌患者40例.隨機分為治療組和對照組各20例。2組患者性別、年齡、病理分型、KPS評分及放化療史均經(jīng)X2檢驗，差別無統(tǒng)計學意義，臨床資料具有可比性。
[0025]2、治療方法
[0026]2組均采用6MV — X線大野(縱隔+原發(fā)灶)照射，2Gy/次，5次/周，總劑量:非小細胞肺癌62— 72Gy，小細胞肺癌46— 52Gy。治療組同時給予按照實施例1_3的制備方法由斑蝥、人參、黃苗、刺五加、三棱、半枝蓮、莪術(shù)、山茱萸、女貞子、熊膽粉、甘草制得的中藥提取物，加水至100mL。分早、晚2次口服，5劑/周，至放療結(jié)束。對照組不給予藥物，兩組飲食相同。
[0027]3療效觀察
[0028]3.1觀察指標觀察患者癥狀、體征變化；評價放療前、放療2周、放療結(jié)束時(即6周)及放療結(jié)束6個月時胸CT、血清TGF — β I濃度及KPS評分變化。
[0029]3.2放射性肺損傷評價RP診斷及分級采用放射腫瘤治療協(xié)作組(RTOG)分級標準。癥狀> 2級者為觀察對象，如咳嗽、胸悶、氣短、呼吸困難等；體征如肺部干濕性羅音:胸部CT:在放射野內(nèi)或附近彌漫模糊片狀影、不透明毛玻璃樣改變或?qū)嵶冋?，病變范圍沿照射野走行或超出照射野。[0030]3.3生活質(zhì)量評分以KPS評分標準為指標
[0031]3.4統(tǒng)計學處理應用SPSS13.0統(tǒng)計軟件計數(shù)資料采用X2檢驗，組內(nèi)比較采用t檢驗，組間比較采用方差分析，P〈0.05為差異有顯著性。
[0032]3.5治療結(jié)果
[0033]3.5.1放射性肺損傷發(fā)生情況至放療結(jié)束，2組RP發(fā)生率分別為:治療組10%，對照組30%，2組間差異有統(tǒng)計學意義，P<0.05，見表1。發(fā)生急性RP情況如下:治療組I級和2級各I例，無3、4級發(fā)生；對照組I級3例，2級2例，3級I例，4級O例。
[0034]表1 治療組與對照組放療結(jié)束時放射性肺損傷發(fā)生情況比較例
[0035]
【權(quán)利要求】
1.一種復方斑蝥中藥組合物在制備治療放射性肺損傷藥物中的用途，其特征在于:所述組合物，按照重量份計算，由斑蝥0.6-6份、人參1.5-15份、黃芪7.5-100份、刺五加7.5-100份、三棱2.4-24份、半枝蓮9-100份、莪術(shù)2.4-24份、山茱萸3-30份、女貞子3-30份、熊膽粉0.05-1.0份、甘草1.5-15份經(jīng)提取制備而成。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的復方斑蝥中藥組合物在制備治療放射性肺損傷藥物中的用途，其特征在于:所述組合物，按照重量份計算，由斑蝥3.97份、人參9.92份、黃芪49.58份、刺五加49.58份、三棱15.83份、半枝蓮59.5份、莪術(shù)15.83份、山茱萸19.83份、女貞子19.83份、熊膽粉0.4份、甘草9.92份經(jīng)提取制備而成。
3.一種復方斑蝥制劑在制備治療放射性肺損傷藥物中的用途，其特征在于:該復方斑蝥制劑由權(quán)利要求1所述復方斑蝥中藥組合物加入至少一種藥學上常規(guī)的載體采用常規(guī)方法制備而成，載體常規(guī)如稀釋劑、填充劑、粘合劑、賦形劑、崩解劑、表面活性劑、吸收促進劑和潤滑劑。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述復方斑蝥制劑在制備治療放射性肺損傷藥物中的用途，其特征在于，該復方斑蝥制劑為膠囊劑、注射劑、片劑、滴丸劑、顆粒劑、乳劑、溶液劑、懸浮劑。
5.按照權(quán)利要求3所述復方斑蝥制劑在制備治療放射性肺損傷藥物中的用途，其特征在于:該復方斑蝥制劑的給藥途徑為口服、經(jīng)皮、靜脈或肌肉注射。
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述復方斑蝥制劑在制備治療放射性肺損傷藥物中的用途，其特征在于，該復方斑蝥制劑為膠囊劑。
7.根據(jù)權(quán)利要求4-6任一所述的復方斑蝥制劑在制備治療放射性肺損傷藥物中的用途，其特征在于，所述復方斑蝥制劑在制備治療放射性肺纖維化藥物中的用途。
【文檔編號】A61K36/9066GK103656469SQ201210328040
【公開日】2014年3月26日 申請日期:2012年9月7日 優(yōu)先權(quán)日:2012年9月7日
【發(fā)明者】竇啟玲 申請人:貴州益佰制藥股份有限公司