專利名稱：氨基甲酸酯類化合物、其制備方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬藥物化學(xué)領(lǐng)域，涉及一類新型的氨基甲酸酯類化合物(I)，具體涉及白藜蘆醇、二氫白藜蘆醇、紫檀芪或二氫紫檀芪的氨基甲酸酯類衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽、其制備方法、藥物組合物和在制備治療和/或預(yù)防神經(jīng)退行性相關(guān)疾病藥物中的用途，包括但不限于血管性癡呆、阿爾茨海默氏癥、帕金森癥、亨廷頓癥、HIV相關(guān)癡呆癥、多發(fā)性硬化癥、進(jìn)行性脊髓側(cè)索硬化癥、神經(jīng)性疼痛、青光眼等神經(jīng)退行性疾病。
背景技術(shù)：
血管性癡呆(Vascular Dementia，VD)是由各種類型的腦血管疾病(包括缺血性腦血管病、出血性腦血管疾病、急性和慢性缺氧性腦血管疾病等)所致的智能及認(rèn)知功能障礙的臨床綜合征，其主要臨床表現(xiàn)包括認(rèn)知能力、記憶力和社會(huì)生活能力的減退以及情感、 性格的改變，是一種慢性進(jìn)行性疾病。在中國(guó)、日本等亞洲國(guó)家血管性癡呆是老年期癡呆的第一位原因；隨著世界人口向老齡化的不斷推進(jìn)，腦血管病日益增多，血管性癡呆發(fā)病率有逐漸上升的趨勢(shì)，嚴(yán)重影響老年人的工作和生活質(zhì)量，并給社會(huì)和家庭帶來沉重的經(jīng)濟(jì)和精神負(fù)擔(dān)。因此，VD已成為當(dāng)今老年醫(yī)學(xué)與精神醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中一個(gè)重要的研究熱點(diǎn)。血管性癡呆由于發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，尚無能夠阻斷疾病發(fā)展的藥物，目前臨床治療以改善腦部血液循環(huán)和腦代謝，加強(qiáng)腦部營(yíng)養(yǎng)為主。近年來，國(guó)內(nèi)外研究表明，在VD患者表現(xiàn)認(rèn)知功能損傷的同時(shí)也經(jīng)常伴有膽堿能系統(tǒng)的異常。VD患者海馬區(qū)ChAT陽性神經(jīng)元及纖維密度減低，腦內(nèi)不同部位的ChAT活性下降，在VD患者腦脊液中的ACh濃度明顯低于正常水平，并且其濃度降低的程度與癡呆的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)；而腦缺血可以導(dǎo)致腦內(nèi)乙酰膽堿酯酶活性上升；同時(shí)，也發(fā)現(xiàn)一些乙酰膽堿酯酶抑制劑如HuperzineA和Revastigmine,可以保護(hù)缺血造成的神經(jīng)元損傷，且可以促進(jìn)腦缺血后神經(jīng)損傷和腦功能的恢復(fù)。這表明乙酰膽堿酯酶抑制劑也可用于血管性癡呆的治療。阿爾茨海默癥(Alzheimer，s disease, AD,老年癡呆癥)是一種以進(jìn)行性認(rèn)知障礙和記憶力損害為主的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，其發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)，成為僅次于心血管病和癌癥的高發(fā)性疾病，在歐美等發(fā)達(dá)國(guó)家已上升為死亡原因的第四位。據(jù)世界衛(wèi)生組織報(bào)告，全球65歲以上老人有10%智力障礙，其中二分之一發(fā)生癡呆，八十五歲以上發(fā)病率近50%。目前，我國(guó)AD患病人數(shù)已超過500萬，這種疾病目前尚無有效治療手段，隨著我國(guó)人口老齡化進(jìn)程的加快，這個(gè)數(shù)字將更為龐大。由于AD臨床表現(xiàn)為記憶能力、定向能力、思維和判斷能力減退，以及日常生活能力降低，甚至出現(xiàn)異常精神行為癥狀等，使患者護(hù)理難度較大，給社會(huì)及家庭帶來沉重負(fù)擔(dān)，因而，研究開發(fā)新型老年癡呆治療藥物意義重大。從市場(chǎng)需求來看，世界市場(chǎng)研究和戰(zhàn)略顧問公司新近完成的“老年癡呆癥報(bào)告”預(yù)測(cè)，到2015年老年癡呆癥治療藥物的全球銷售額將達(dá)100億美元；在我國(guó)，隨著老年癡呆癥發(fā)病率的迅速上升，這類藥物的市場(chǎng)也快速膨脹。AD屬多種因素引起的疾病，發(fā)病機(jī)理復(fù)雜，至今還未完全闡明其發(fā)病機(jī)制，患者死亡后解剖發(fā)現(xiàn)腦部淀粉樣老年斑(Senile Plaques, SP)和神經(jīng)原纖維纏結(jié)(Neurofibrillary Tangles,NFT)是AD病人最具特征的組織病理變化。近年來,許多研究者致力于從分子和細(xì)胞水平來揭示AD的發(fā)病機(jī)理，提出了多種假說，如膽堿能神經(jīng)元損傷、淀粉樣蛋白的沉積、tau蛋白過度磷酸化、炎癥、自由基氧化、金屬離子失調(diào)等，因此，針對(duì)這些發(fā)病機(jī)制來發(fā)展的新型治療途徑和手段，將有希望緩解和改善AD患者的病情。目前臨床上有效治療AD的藥物主要 有兩類(1)基于神經(jīng)遞質(zhì)乙酸膽堿不足導(dǎo)致認(rèn)知功能失調(diào)的膽堿能假說，采用乙酰膽堿酯酶抑制劑來提高病人腦內(nèi)乙酞膽堿水平，如Tacrine、Donepezil、Ravastigmine、Galantamine ； (2)米用N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體抑制劑減少谷氨酸鹽對(duì)神經(jīng)細(xì)胞的損傷，如Memantine Hydrochloride 但這些藥物存在作用靶點(diǎn)單一、毒副作用較多、對(duì)AD患者的長(zhǎng)期療效欠佳等問題。因此，研究開發(fā)具有新型作用機(jī)制、多作用靶點(diǎn)、低毒副作用AD治療藥物不僅符合社會(huì)老齡化進(jìn)程的迫切需求，而且具有良好的市場(chǎng)前景。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于公開一類新型的氨基甲酸酯類化合物(I)及其藥學(xué)上可接受的鹽，所公開的氨基甲酸酯類化合物(I)包括白藜蘆醇氨基甲酸酯類衍生物(1-1)、二氫白藜蘆醇氨基甲酸酯類衍生物(1-2)、紫檀芪氨基甲酸酯類衍生物(1-3)和二氫紫檀芪氨基甲酸酯類衍生物(1-4)。本發(fā)明的另一目的在于公開該類氨基甲酸酯類化合物(I)及其藥學(xué)上可接受的鹽的制備方法。本發(fā)明的又一目的在于公開包含該類氨基甲酸酯類化合物(I)及其藥學(xué)上可接受的鹽的藥物組合物。本發(fā)明的再一目的在于公開該類氨基甲酸酯類化合物(I)及其藥學(xué)上可接受的鹽在制備治療和/或預(yù)防神經(jīng)退行性相關(guān)疾病藥物中的用途，包括但不限于血管性癡呆、阿爾茨海默氏癥、帕金森癥、亨廷頓癥、HIV相關(guān)癡呆癥、多發(fā)性硬化癥、進(jìn)行性脊髓側(cè)索硬化癥、神經(jīng)性疼痛、青光眼等神經(jīng)退行性疾病。本發(fā)明所公開的氨基甲酸酯類化合物(I)(包括白藜蘆醇氨基甲酸酯類衍生物(1-1)、二氫白藜蘆醇氨基甲酸酯類衍生物(1-2)、紫檀芪氨基甲酸酯類衍生物(1-3)和二氫紫檀芪氨基甲酸酯類衍生物(1-4))的化學(xué)結(jié)構(gòu)通式為
權(quán)利要求
1.一類氨基甲酸酯類化合物，其特征在于該類化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)通式如I-I 1-4所示
2.如權(quán)利要求I所述的氨基甲酸酯類化合物，其特征在干，當(dāng)R1NR2表示哌嗪環(huán)、高哌嗪環(huán)、4-位被C廣C12烷基所取代的哌嗪環(huán)或高哌嗪環(huán)、4-位被芐基或取代芐基所取代的哌嗪環(huán)或高哌嗪環(huán)時(shí)，由于該類分子中含有氨基，該氨基呈堿性，可與任何合適的酸通過藥學(xué)上常規(guī)的成鹽方法制得其藥物學(xué)上可接受的鹽，所述的酸為鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸、磷酸、C^6脂肪羧酸、草酸、苯甲酸、水楊酸、馬來酸、富馬酸、琥珀酸、酒石酸、檸檬酸、C^6烷基磺酸、樟腦磺酸、苯磺酸或?qū)妆交撬?；在所形成的鹽的分子結(jié)構(gòu)中，氨基甲酸酯類化合物與酸的摩爾比為I. O :1. 0 3· O。
3.如權(quán)利要求1-2所述的氨基甲酸酯類化合物，其特征在于，所述化合物選自⑵ニ甲基氨基甲酸-4-(3，5-ニ甲氧基苯こ烯基)苯酷、該)-#-甲基-#-こ基氨基甲酸-4_(3，5-ニ甲氧基苯こ烯基)苯酯、⑵4 ニこ基氨基甲酸-4-(3，5-ニ甲氧基苯こ烯基)苯酷、⑶ニ異丙基氨基甲酸-4-(3,5-ニ甲氧基苯こ烯基)苯酷、⑵-哌啶-I-甲酸-4-(3，5- ニ甲氧基苯こ烯基)苯酷、iK)-N-嗎啉甲酸-4-(3，5- ニ甲氧基苯こ烯基)苯酯、⑶-#-(4-甲基)哌嗪甲酸-4-(3，5-ニ甲氧基苯こ烯基)苯酯、⑵-#-(4-芐基)哌嗪甲酸-4-(3，5-ニ甲氧基苯こ烯基)苯酷、⑶-#-四氫吡咯甲酸-4-(3，5-ニ甲氧基苯こ烯基)苯酯、(萬)tV_ (4-節(jié)基)哌卩定甲酸-4-(3，5-ニ甲氧基苯こ烯基)苯酯、⑶-#-(4-芐基)高哌嗪甲酸-4-(3，5-ニ甲氧基苯こ烯基)苯酯、⑶-#-[4-(2-甲氧基)芐基]哌嗪甲酸-4_(3，5-ニ甲氧基苯こ烯基)苯酷、⑶-Λ/_[4-(2-三氟甲氧基)芐基]哌嗪甲酸-4-(3，5- ニ甲氧基苯こ烯基)苯酷、(β)~Ν~丙胺基甲酸-4-(3，5- ニ甲氧基苯こ烯基)苯酷、仏)-#-芐胺基甲酸-4-(3，5-ニ甲氧基苯こ烯基)苯酷、⑶(こ酸こ酷)甲酸-4-(3，5-ニ甲氧基苯こ烯基)苯酷、⑵_3，5，4’ -三ニ甲基氨基甲酰氧基)ニ苯こ稀、(E) -3，5，4’ - ニ(/V-甲基-N-こ基氛基甲酸氧基)ニ苯こ稀、(E) -3，5，4’ - ニニこ基氨基甲酰氧基)ニ苯こ烯、該)_3，5，4’-三㈧於ニ異丙基氨基甲酰氧基)ニ苯こ烯、該)-3，5，4’-三OV-哌啶甲酰氧基)ニ苯こ烯、該)-3，5，4’-三OV-嗎啉甲酰氧基)ニ苯こ烯、該)-3，5，4’ _三DV-(4-甲基)哌嗪甲酰氧基]ニ苯こ烯、仏)-3，5，4’ -三DV-(4-芐基)哌嗪甲酰氧基]ニ苯こ烯、(幻-3，5，4’ _三OV-四氫吡咯甲酰氧基)ニ苯こ烯、仏)-3，5，4’ -三DV-(4-芐基)哌啶甲酰氧基]ニ苯こ烯、仏)-3，5，4’ -三[/V-(4-芐基)高哌嗪甲酰氧基]ニ苯こ烯、該)_3，5，4’ _三DV-[4-(2-甲氧基)芐基]哌嗪甲酰氧基]ニ苯こ烯、(/ )-3，5，4’-ニ [/V-[4-(2-ニ氟甲氧基)節(jié)基]哌嗪甲酸氧基]ニ苯こ烯、該)-3，5，4’_三OV-丙胺基甲酰氧基)ニ苯こ烯、該)-3，5，4’_三OV-芐胺基甲酰氧基)ニ苯こ烯、(E) -3, 5，4’- ニ [/V-(こ酸こ酷)甲酸氧基]ニ苯こ烯、3，5，4’- ニ ifi N- ニ甲基氨基甲酸氧基)ニ苯こ燒、3，5，4’_ニ(/V-甲基-#-こ基氛基甲酸氧基)ニ苯こ燒、3，5，4’_ニニこ基氨基甲酰氧基)ニ苯こ烷、3，5，4’-三0 於ニ異丙基氨基甲酰氧基)ニ苯こ 烷、3，5，4’ -三OV-哌啶甲酰氧基)ニ苯こ烷、3，5，4’ -三OV-嗎啉甲酰氧基)ニ苯こ烷、3，5，4’-三[/V-(4-甲基)哌嗪甲酰氧基]ニ苯こ烷、3，5，4’-三[/V_(4-芐基)哌嗪甲酰氧基]ニ苯こ烷、3，5，4’-三OV-四氫吡咯甲酰氧基)ニ苯こ烷、3，5，4’-三DV-(4-芐基)哌啶甲酰氧基]ニ苯こ烷、3，5，4’-三DV-(4-芐基)高哌嗪甲酰氧基]ニ苯こ烷、3，5，4’-三[#-[4-(2-甲氧基)芐基]哌嗪甲酰氧基]ニ苯こ烷、3，5，4’-三[/￥-[4-(2-三氟甲氧基)芐基]哌嗪甲酰氧基]ニ苯こ烷、3，5，4’_三OV-丙胺基甲酰氧基)ニ苯こ烷、3，5，4’_三OV-芐胺基甲酰氧基)ニ苯こ烷、3，5，4’-三[/￥-(こ酸こ酯)甲酰氧基]ニ苯こ烷4 N- ニ甲基氨基甲酸-4-(3，5- ニ甲氧基苯こ基)苯酷、甲基-N-こ基氨基甲酸-4-(3，5- ニ甲氧基苯こ基)苯酷、ニこ基氨基甲酸-4-(3,5-ニ甲氧基苯こ基)苯酷、％ ニ異丙基氨基甲酸_4-(3，5- ニ甲氧基苯こ基)苯酯、哌啶-I-甲酸_4-(3，5- ニ甲氧基苯こ基)苯酯、Ar-嗎啉甲酸-4_(3，5-ニ甲氧基苯こ基)苯酯、#-(4-甲基)哌嗪甲酸-4-(3，5-ニ甲氧基苯こ基)苯酷、#-(4-芐基)哌嗪甲酸-4-(3，5-ニ甲氧基苯こ基)苯酷、四氫吡咯甲酸-4_(3，5-ニ甲氧基苯こ基)苯酷、#-(4-芐基)哌啶甲酸-4-(3，5-ニ甲氧基苯こ基)苯酷、#-(4-芐基)高哌嗪甲酸-4-(3，5-ニ甲氧基苯こ基)苯酷、#-[4-(2-甲氧基)芐基]哌嗪甲酸-4-(3，5-ニ甲氧基苯こ基)苯酷、#-[4-(2-三氟甲氧基)芐基]哌嗪甲酸-4-(3，5-ニ甲氧基苯こ基)苯酷、丙胺基甲酸-4-(3，5-ニ甲氧基苯こ基)苯酷、芐胺基甲酸_4-(3，5- ニ甲氧基苯こ基)苯酷、Ν~{こ酸こ酯)甲酸_4-(3，5- ニ甲氧基苯こ基)苯酯。
4.如權(quán)利要求1-3所述的氨基甲酸酯類化合物的制備方法，其特征在于所述化合物的制備方法包括如下步驟，以“酚類化合物”為起始原料，在堿性和溶劑條件下分別與氨基甲酰氯衍生物或異氰酸酯類化合物縮合，即可得到相應(yīng)的白藜蘆醇氨基甲酸酯類衍生物(1-1)、ニ氫白藜蘆醇氨基甲酸酯類衍生物(1-2)、紫檀芪氨基甲酸酯類衍生物(1-3)和ニ氫紫檀芪氨基甲酸酯類衍生物(1-4);所得氨基甲酸酯類化合物中，當(dāng)R1NR2表示哌嗪環(huán)、高哌嗪環(huán)、4-位被C1I12烷基所取代的哌嗪環(huán)或高哌嗪環(huán)、4-位被芐基或取代芐基所取代的哌嗪環(huán)或高哌嗪環(huán)時(shí)，由于該類分子中含有氨基，該氨基呈堿性，可與任何合適的酸通過藥學(xué)上常規(guī)的成鹽方法制得其藥物學(xué)上可接受的鹽；上述術(shù)語“酚類化合物”是指白藜蘆醇、ニ氫白藜蘆醇、紫檀芪或ニ氫紫檀芪。
5.如權(quán)利要求4所述氨基甲酸酯類化合物的制備方法，其特征在于，縮合反應(yīng)所用溶齊IJ為こ醚、四氫呋喃ニ甲基甲酰胺、ニ甲基亞砜、ニ氯甲烷、氯仿、CfC8脂肪酮、苯、甲苯、こ腈、吡啶或CfC8烷烴。
6.如權(quán)利要求4所述氨基甲酸酯類化合物的制備方法，其特征在于，縮合反應(yīng)所用堿為堿金屬或堿土金屬氫氧化物、堿金屬或堿土金屬碳酸鹽、堿金屬或堿土金屬碳酸氫鹽、三こ胺、三丁胺、三辛胺、吡啶、於甲基嗎啉、甲基哌啶、三こ烯ニ胺、四丁基氫氧化銨。
7.如權(quán)利要求4所述氨基甲酸酯類化合物的制備方法，其特征在于酚類化合物氨基甲酰氯衍生物或異氰酸酯類化合物堿的摩爾投料比為I. O :ι. (Γ6. ο :ι. (Te. O ;反應(yīng)溫度為0 130°C ;縮合反應(yīng)時(shí)間為2小時(shí) 天。
8.—種藥物組合物，包括治療有效量的一種或多種如權(quán)利要求1-3所述的任意氨基甲酸酯類化合物。
9.如權(quán)利要求8所述的藥物組合物，其特征在于該藥物組合物進(jìn)ー步含有ー種或多種藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑。
10.如權(quán)利要求1-3所述的任意氨基甲酸酯類化合物在制備和/或預(yù)防神經(jīng)退行性相關(guān)疾病藥物中的用途，所述神經(jīng)退行性疾病包括血管性癡呆、阿爾茨海默氏癥、帕金森癥、亨廷頓癥、HIV相關(guān)癡呆癥、多發(fā)性硬化癥、進(jìn)行性脊髓側(cè)索硬化癥、神經(jīng)性疼痛或青光眼。
全文摘要
本發(fā)明公開了一類新型的氨基甲酸酯類化合物(I-1～I(xiàn)-4)及其藥學(xué)上可接受的鹽，還公開了該類化合物的制備方法，及其在制備和/或預(yù)防神經(jīng)退行性相關(guān)疾病藥物中的用途，包括但不限于血管性癡呆、阿爾茨海默氏癥、帕金森癥、亨廷頓癥、HIV相關(guān)癡呆癥、多發(fā)性硬化癥、進(jìn)行性脊髓側(cè)索硬化癥、神經(jīng)性疼痛、青光眼等神經(jīng)退行性疾病。。
文檔編號(hào)A61K31/5377GK102816090SQ20121032969
公開日2012年12月12日 申請(qǐng)日期2012年9月10日 優(yōu)先權(quán)日2012年9月10日
發(fā)明者鄧勇, 強(qiáng)曉明, 桑志培, 袁文, 白平 申請(qǐng)人:四川大學(xué)