專利名稱：一種含抗腫瘤藥物2-甲氧基雌二醇的緩釋微球注射劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，特別是瘤體內(nèi)或瘤體周?chē)⑸溆玫囊环N含抗腫瘤藥物2-甲氧基雌二醇的緩釋微球注射劑。
背景技術(shù)：
2-甲氧基雌二醇是雌激素在體內(nèi)的天然代謝產(chǎn)物，在適當(dāng)?shù)臐舛认戮哂袕V泛的抗腫瘤活性，具有時(shí)間及劑量依賴性的藥理學(xué)特征，2-甲氧基雌二醇水溶性極差(約為O. 22yg/ml), 口服吸收效率極差，且口服給藥后劑量和血藥濃度之間缺乏相關(guān)性，且口服最大血藥濃度均小于100ng/ml (Jehana James et al. Invest newdrugs. 25:41-48(2006),但多數(shù)腫瘤細(xì)胞株的體外藥效學(xué)研究表明，2-甲氧基雌二醇對(duì)多數(shù)細(xì)胞株，如乳腺癌、前列腺癌等的半數(shù)抑制濃度(IC5tl)均大于μ mo I級(jí)水平(1-10 μ mo I水·平)(H Seeger et al. J steroid biochem and molecular bio. 84: 255 -257 (2003)),所以2-甲氧基雌二醇口服給藥不是有效的給藥劑型。鑒于此我們前期對(duì)2-甲氧基雌二醇的非胃腸給藥途徑進(jìn)行了研究(CN200810049466. 5; CN200810049465. O, CN200910064338. 2)得到了靜脈給藥的劑型，具有較好的安全性及較高的有效血藥濃度?？紤]到腫瘤的化療一般為一種輔助治療手段，如腫瘤的手術(shù)治療后一般需要結(jié)合化療以預(yù)防瘤細(xì)胞的全身轉(zhuǎn)移，通常手術(shù)部位是瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移的源頭，但常規(guī)的給藥方式(如口服、靜脈注射)藥物都需要經(jīng)過(guò)體內(nèi)轉(zhuǎn)移，才能達(dá)到治療部位，雖然靜脈注射有較高的血藥及組織藥物濃度，但在治療局部仍只有較低的血藥濃度。如果有一種給藥系統(tǒng)能將2-甲氧基雌二醇及與2-甲氧基雌二醇有協(xié)同效應(yīng)的其它復(fù)合物直接輸送于需要治療腫瘤的局部，使局部有較高的藥物濃度，而機(jī)體的其它部位藥物濃度極低，這樣達(dá)到降低藥物的全身毒副作用提高療效的目的，同時(shí)也大幅降低給藥劑量，節(jié)約患者治療費(fèi)用目的。為了達(dá)到降低給藥劑量目的，人們研究了 2-甲氧基雌二醇的透皮搽劑和貼劑(中國(guó)專利申請(qǐng)?zhí)?010030115. 7)，透皮搽劑和貼劑雖然在治療淺表皮腫瘤方面具有優(yōu)勢(shì)，但在治療深層次腫瘤，如肝癌、肺癌等也具有缺陷。有學(xué)者將聚乳酸-乙醇酸(PLGA)及2-甲氧基雌二醇用丙酮溶解注入到0. 8mm的硅膠管中，在干燥除去丙酮后，希望通過(guò)埋置的方式將該給藥裝置植入到腫瘤細(xì)胞的局部，以達(dá)到腫瘤局部治療的目的，該給藥裝置也存在兩個(gè)缺陷，首先該給藥裝置不能生物降解，必須在藥物釋放完成后再通過(guò)手術(shù)取出，導(dǎo)致臨床治療順應(yīng)性差；其次該給藥裝置只有一個(gè)藥物釋放斷面(及硅膠管的開(kāi)口端)，如果釋藥開(kāi)口端面向瘤細(xì)胞對(duì)治療是有利的，如果反之則對(duì)治療是不利的，這就為如何植入該給藥裝置提出難度；第三該給藥裝置只能采用手術(shù)植入的方式給藥，不能采用的普通的注射方式給藥(K. G. H. Desai et al. I European Joural of Pharmaceutics and Biopharmaceutics.70:187-198(2008))。2-甲氧基雌二醇抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)具有細(xì)胞周期性特征，僅能將細(xì)胞阻止于G2/M期，所以將2-甲氧基雌二醇和其它的非周期類抗腫瘤藥物，如氮芥類、金屬鉬類等抗腫瘤藥物復(fù)合在一起通過(guò)微球載體直接注射于腫瘤內(nèi)部及腫瘤周?chē)木植?，這樣可提高腫瘤的治療效率，降低藥物的總的給藥劑量以降低藥物的毒性；在腫瘤細(xì)胞中存在一種P-糖蛋白，能將抗腫瘤藥物至細(xì)胞中排至胞外，一般情況下抗腫瘤藥物和P-糖蛋白抑制劑聯(lián)合應(yīng)用，能提高抗腫瘤效果，也是一種抗腫瘤藥物的協(xié)同劑，但大部分P-糖蛋白抑制劑需要很高的濃度才能發(fā)揮其聯(lián)合效能，以至于患者不能忍受高濃度所帶來(lái)的毒副作用，所以2-甲氧基雌二醇和P-糖蛋白抑制劑一起制成一個(gè)給藥系統(tǒng)可以顯著降低P-糖蛋白抑制劑胃腸或全身給藥的毒副作用。

發(fā)明內(nèi)容
針對(duì)上述情況，為克服現(xiàn)有技術(shù)之缺陷，本發(fā)明之目的就是提供一種含抗腫瘤藥物2-甲氧基雌二醇的緩釋微球注射劑，可有效解決2-甲氧基雌二醇目前的給藥系統(tǒng)對(duì)腫瘤治療效果不理想和有副作用的問(wèn)題。本發(fā)明解決的技術(shù)方案是，一種含抗腫瘤藥物2-甲氧基雌二醇的緩釋微球注射齊U，由重量百分比計(jì)的緩釋微球5-50%和溶劑系統(tǒng)50-95%組成，或單獨(dú)的緩釋微球； 所述的緩釋微球?yàn)橛芍亓堪俜直扔?jì)的抗腫瘤有效藥物O. 5-50%和緩釋輔料50-99. 5%組成；
所述的抗腫瘤有效藥物為2-甲氧基雌二醇，或由重量百分比計(jì)的2-甲氧基雌二醇5-95%和能提高2-甲氧基雌二醇抗腫瘤效果的其他抗腫瘤藥物5-95%的復(fù)合物；
所述的能提高2-甲氧基雌二醇抗腫瘤效果的其他抗腫瘤藥物為消氮芥、氮甲、苯丁酸氮芥、氟尿嘧啶、司莫司汀、尼莫司汀、環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺、順鉬、卡鉬、奧沙利鉬、洛巴鉬、異丙鉬、紫杉醇、喜樹(shù)堿、環(huán)孢菌素A、維拉帕米、伐司樸達(dá)(Valspodar)、比立考達(dá)(Biricodar)、他瑞奎達(dá)(Tariquidar)中的任意一種；
所述的緩釋輔料為聚乳酸，或重量百分比計(jì)的乳酸10-90%和羥基乙酸10-90%的共聚物，或聚3-羥基丁酸和聚羥基乙酸中的任意一種，或任意兩種的組合；
所述的聚乳酸的分子量峰值為1-3萬(wàn)、4-6萬(wàn)、7-10萬(wàn)或11-15萬(wàn)的一種；
所述的重量百分比計(jì)的乳酸10-90%和羥基乙酸10-90%的共聚物的分子量峰值為1-3萬(wàn)、4-6萬(wàn)、7-10萬(wàn)或11-15萬(wàn)的一種；
所述的聚3-羥基丁酸的分子量峰值為1-3萬(wàn)、4-6萬(wàn)、7-10萬(wàn)或11-15萬(wàn)的一種； 所述的聚羥基乙酸的分子量峰值為2-4萬(wàn)、5-8萬(wàn)、9-12萬(wàn)或13-16萬(wàn)的一種；
所述的溶劑系統(tǒng)為質(zhì)量濃度O. 5^3. 0%的羧甲基纖維素鈉鹽、質(zhì)量濃度O. Γ2%的殼聚糖、質(zhì)量濃度O. Γ2%的西黃芪膠、質(zhì)量濃度O. Γ2%的黃原膠中的一種。一種含抗腫瘤藥物2-甲氧基雌二醇的緩釋微球注射劑的制備方法，將重量百分比計(jì)的抗腫瘤有效藥物O. 5-50%和緩釋輔料50-99. 5%混合在一起，用有機(jī)溶媒溶解后，用膜管式無(wú)機(jī)微孔玻璃膜過(guò)濾，收集微球，水洗，真空室溫干燥48小時(shí)后的到緩釋微球，分裝，輻射滅菌后備用；將溶劑系統(tǒng)經(jīng)O. 22 μ m微孔濾膜過(guò)濾得到微球混懸介質(zhì)，分裝，熱壓滅菌后備用；使用時(shí)，將重量百分比計(jì)的緩釋微球5-50%和微球混懸介質(zhì)50-95%混懸，即成；所述的有機(jī)溶媒為二氯甲烷、三氯甲烷或超臨界流體二氧化碳中的任意一種。一種含抗腫瘤藥物2-甲氧基雌二醇的緩釋微球注射劑的制備方法，將重量百分比計(jì)的抗腫瘤有效藥物O. 5-50%和緩釋輔料50-99. 5%加入二氯甲烷及少量的水?dāng)嚢瑁纬蓵簳r(shí)穩(wěn)定的油包水乳劑，I. 5-2%的聚乙烯醇和5-10%的明膠混合溶液在高速攪拌條件下，將上述油包水乳劑注入到水相中，快速降溫，緩慢抽真空除去二氯甲烷，過(guò)濾收集微球，水洗，真空室溫干燥48小時(shí)后的到緩釋微球，分裝，輻射滅菌后備用；將溶劑系統(tǒng)經(jīng)O. 22 μ m微孔濾膜過(guò)濾得到微球混懸介質(zhì)，分裝，熱壓滅菌后備用；使用時(shí)，將重量百分比計(jì)的緩釋微球5-50%和微球混懸介質(zhì)50-95%混懸，即成。所述的含抗腫瘤藥物2-甲氧基雌二醇的緩釋微球注射劑用于治療起源于人的實(shí)體瘤，如常見(jiàn)的乳腺癌、前列腺癌、肺癌、肝癌等，給藥方式主要是瘤體內(nèi)或瘤體周?chē)⑸浣o藥，也可在實(shí)體瘤手術(shù)結(jié)束后將不含微球混懸介質(zhì)的緩釋微球注射劑局部放入手術(shù)部位，治療腫瘤或預(yù)防手術(shù)治療后腫瘤的復(fù)發(fā)。本發(fā)明解決的實(shí)現(xiàn)一次給藥長(zhǎng)期有效，解決了目前2-甲氧基雌二醇給藥系統(tǒng)的缺陷及不足，能長(zhǎng)期在體內(nèi)維持有效血藥濃度(廣 ο μ mo I水平)，藥劑量(20mg/kg/30day)只有傳統(tǒng)給藥(靜脈20mg/kg/day，共30天)的1/30，對(duì)腫瘤的抑制效率達(dá)到62%，高于靜脈注射給藥的45%左右，本發(fā)明產(chǎn)品降低了藥物的劑量(降低毒副作用)，在提高藥物療效方 面具有顯著優(yōu)勢(shì)。
具體實(shí)施例方式以下結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明的具體實(shí)施方式
作詳細(xì)說(shuō)明。實(shí)施例I
將重量百分比計(jì)的2-甲氧基雌二醇O. 5%和緩釋輔料99. 5%混合在一起，用二氯甲烷溶解后，用膜管式無(wú)機(jī)微孔玻璃膜過(guò)濾，收集微球，水洗，真空室溫干燥48小時(shí)后的到緩釋微球，分裝，輻射滅菌后備用；將O. 5^3. 0%羧甲基纖維素鈉鹽經(jīng)O. 22 μ m微孔濾膜過(guò)濾得到微球混懸介質(zhì)，分裝，熱壓滅菌后備用；使用前，將重量百分比計(jì)的緩釋微球5%和微球混懸介質(zhì)95%混懸，即成；所述的緩釋輔料為分子量峰值為1-3萬(wàn)的聚乳酸。實(shí)施例2
將重量百分比計(jì)的抗腫瘤有效藥物30%和緩釋輔料70%混合在一起，用三氯甲烷溶解后，用膜管式無(wú)機(jī)微孔玻璃膜過(guò)濾，收集微球，水洗，真空室溫干燥48小時(shí)后的到緩釋微球，分裝，輻射滅菌后備用；將0. f 2%殼聚糖經(jīng)O. 22 μ m微孔濾膜過(guò)濾得到微球混懸介質(zhì)，分裝，熱壓滅菌后備用；使用前，將重量百分比計(jì)的緩釋微球30%和微球混懸介質(zhì)70%混懸，即成；所述的抗腫瘤有效藥物為由重量百分比計(jì)的2_甲氧基雌二醇5%和紫杉醇95%的復(fù)合物；所述的緩釋輔料為分子量峰值為4-6萬(wàn)的重量百分比計(jì)的乳酸10-90%和羥基乙酸10-90%的共聚物。實(shí)施例3
將重量百分比計(jì)的抗腫瘤有效藥物50%和緩釋輔料50%混合在一起，用超臨界流體二氧化碳溶解后，用膜管式無(wú)機(jī)微孔玻璃膜過(guò)濾，收集微球，水洗，真空室溫干燥48小時(shí)后的到緩釋微球，分裝，輻射滅菌后備用；將0.廣2%西黃芪膠經(jīng)O. 22 μ m微孔濾膜過(guò)濾得到微球混懸介質(zhì)，分裝，熱壓滅菌后備用；使用前，將重量百分比計(jì)的緩釋微球50%和微球混懸介質(zhì)50%混懸，即成；所述的抗腫瘤有效藥物為由重量百分比計(jì)的2-甲氧基雌二醇95%和他瑞奎達(dá)5%的復(fù)合物；所述的緩釋輔料為分子量峰值為7-10萬(wàn)的聚3-羥基丁酸。實(shí)施例4
將重量百分比計(jì)的抗腫瘤有效藥物O. 5%和緩釋輔料99. 5%加入二氯甲烷及少量的水?dāng)嚢?，形成暫時(shí)穩(wěn)定的油包水乳劑，I. 5%的聚乙烯醇和5%的明膠混合溶液在攪拌條件下，將上述油包水乳劑注入到水相中，快速降溫，緩慢抽真空除去二氯甲烷，過(guò)濾收集微球，水洗，真空室溫干燥48小時(shí)后的到緩釋微球，分裝，輻射滅菌后備用；將0. f 2%黃原膠經(jīng)O. 22 μ m微孔濾膜過(guò)濾得到微球混懸介質(zhì)，分裝，熱壓滅菌后備用；使用時(shí)，將重量百分比計(jì)的緩釋微球5%和微球混懸介質(zhì)95%混懸，即成；所述的抗腫瘤有效藥物為由重量百分比計(jì)的2_甲氧基雌二醇5%和卡鉬95%的復(fù)合物；所述的緩釋輔料為分子量峰值為9-12萬(wàn)的聚羥基乙酸。實(shí)施例5
將重量百分比計(jì)的抗腫瘤有效藥物30%和緩釋輔料70%加入二氯甲烷及少量的水?dāng)嚢瑁纬蓵簳r(shí)穩(wěn)定的油包水乳劑，2%的聚乙烯醇和10%的明膠混合溶液在攪拌條件下，將上述油包水乳劑注入到水相中，快速降溫，緩慢抽真空除去二氯甲烷，過(guò)濾收集微球，水洗，真空室溫干燥48小時(shí)后的到緩釋微球，分裝，輻射滅菌后備用；將O. 5^3. 0%羧甲基纖維素鈉
鹽經(jīng)O. 22 μ m微孔濾膜過(guò)濾得到微球混懸介質(zhì)，分裝，熱壓滅菌后備用；使用時(shí)，將重量百分比計(jì)的緩釋微球30%和微球混懸介質(zhì)70%混懸，即成；所述的抗腫瘤有效藥物為由重量百分比計(jì)的2-甲氧基雌二醇50%和氟尿嘧啶50%的復(fù)合物；所述的緩釋輔料為分子量峰值為7-10萬(wàn)的聚乳酸。實(shí)施例6
將重量百分比計(jì)的抗腫瘤有效藥物50%和緩釋輔料50%加入二氯甲烷及少量的水?dāng)嚢?，形成暫時(shí)穩(wěn)定的油包水乳劑，I. 5%的聚乙烯醇和10%的明膠混合溶液在攪拌條件下，將上述油包水乳劑注入到水相中，快速降溫，緩慢抽真空除去二氯甲燒，過(guò)濾收集微球，水洗，真空室溫干燥48小時(shí)后的到緩釋微球，分裝，輻射滅菌后備用；將0. f 2%西黃芪膠經(jīng)O. 22 μ m微孔濾膜過(guò)濾得到微球混懸介質(zhì)，分裝，熱壓滅菌后備用；使用時(shí)，將重量百分比計(jì)的緩釋微球50%和微球混懸介質(zhì)50%混懸，即成；所述的抗腫瘤有效藥物為由重量百分比計(jì)的2_甲氧基雌二醇95%和消氮芥5%的復(fù)合物；所述的緩釋輔料為分子量峰值為2-4萬(wàn)的聚3-羥基丁酸。本發(fā)明試驗(yàn)如下
取不同的腫瘤細(xì)胞株，接種于裸鼠腋下，待瘤塊生長(zhǎng)到大小為IOOmm3左右，在瘤塊周?chē)?，用注射器呈放射狀六角形狀局部注射上述本發(fā)明產(chǎn)品，每只裸鼠按O. 4mg劑量注射植入作為注射組，每天測(cè)量瘤體積，飼養(yǎng)30天后，處死裸鼠，測(cè)量體積及重量，計(jì)算腫瘤抑制率；同時(shí)設(shè)定2-甲氧基雌二醇原藥裸鼠灌胃給藥組或靜脈注射給藥組作為陽(yáng)性組，同時(shí)測(cè)定2-甲氧基雌二醇對(duì)腫瘤細(xì)胞株在體外72h抑制效率作為體外實(shí)驗(yàn)組進(jìn)行對(duì)比，結(jié)果見(jiàn)表
Io腫瘤抑制率=腫瘤生長(zhǎng)抑制率=(C-T)/C
其中，C為陰性對(duì)照組平均瘤重(體積)；τ為給藥組平均瘤重(體積)。表I試驗(yàn)結(jié)果對(duì)照表
權(quán)利要求
1.一種含抗腫瘤藥物2-甲氧基雌二醇的緩釋微球注射劑，其特征在于，由重量百分比計(jì)的緩釋微球5-50%和溶劑系統(tǒng)50-95%組成，或單獨(dú)的緩釋微球； 所述的緩釋微球?yàn)橛芍亓堪俜直扔?jì)的抗腫瘤有效藥物O. 5-50%和緩釋輔料50-99. 5%組成； 所述的抗腫瘤有效藥物為2-甲氧基雌二醇，或由重量百分比計(jì)的2-甲氧基雌二醇5-95%和能提高2-甲氧基雌二醇抗腫瘤效果的其他抗腫瘤藥物5-95%的復(fù)合物； 所述的能提高2-甲氧基雌二醇抗腫瘤效果的其他抗腫瘤藥物為消氮芥、氮甲、苯丁酸氮芥、氟尿嘧啶、司莫司汀、尼莫司汀、環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺、順鉬、卡鉬、奧沙利鉬、洛巴鉬、異丙鉬、紫杉醇、喜樹(shù)堿、環(huán)孢菌素A、維拉帕米、伐司樸達(dá)、比立考達(dá)、他瑞奎達(dá)中的任意一種； 所述的緩釋輔料為聚乳酸，或重量百分比計(jì)的乳酸10-90%和羥基乙酸10-90%的共聚物，或聚3-羥基丁酸和聚羥基乙酸中的任意一種，或任意兩種的組合； 所述的聚乳酸的分子量峰值為1-3萬(wàn)、4-6萬(wàn)、7-10萬(wàn)或11-15萬(wàn)的一種； 所述的重量百分比計(jì)的乳酸10-90%和羥基乙酸10-90%的共聚物的分子量峰值為1-3萬(wàn)、4-6萬(wàn)、7-10萬(wàn)或11-15萬(wàn)的一種； 所述的聚3-羥基丁酸的分子量峰值為1-3萬(wàn)、4-6萬(wàn)、7-10萬(wàn)或11-15萬(wàn)的一種； 所述的聚羥基乙酸的分子量峰值為2-4萬(wàn)、5-8萬(wàn)、9-12萬(wàn)或13-16萬(wàn)的一種； 所述的溶劑系統(tǒng)為質(zhì)量濃度O. 5^3. 0%的羧甲基纖維素鈉鹽、質(zhì)量濃度O. Γ2%的殼聚糖、質(zhì)量濃度O. Γ2%的西黃芪膠、質(zhì)量濃度O. Γ2%的黃原膠中的一種。
2.權(quán)利要求I所述的含抗腫瘤藥物2-甲氧基雌二醇的緩釋微球注射劑的制備方法，其特征在于，將重量百分比計(jì)的抗腫瘤有效藥物O. 5-50%和緩釋輔料50-99. 5%混合在一起，用有機(jī)溶媒溶解后，用膜管式無(wú)機(jī)微孔玻璃膜過(guò)濾，收集微球，水洗，真空室溫干燥48小時(shí)后的到緩釋微球，分裝，輻射滅菌后備用；將溶劑系統(tǒng)經(jīng)O. 22 μ m微孔濾膜過(guò)濾得到微球混懸介質(zhì)，分裝，熱壓滅菌后備用；使用時(shí)，將重量百分比計(jì)的緩釋微球5-50%和微球混懸介質(zhì)50-95%混懸，即成；所述的有機(jī)溶媒為二氯甲烷、三氯甲烷或超臨界流體二氧化碳中的任意一種。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的含抗腫瘤藥物2-甲氧基雌二醇的緩釋微球注射劑的制備方法，其特征在于，將重量百分比計(jì)的2-甲氧基雌二醇O. 5%和緩釋輔料99. 5%混合在一起，用二氯甲烷溶解后，用膜管式無(wú)機(jī)微孔玻璃膜過(guò)濾，收集微球，水洗，真空室溫干燥48小時(shí)后的到緩釋微球，分裝，輻射滅菌后備用；將0. 5^3. 0%羧甲基纖維素鈉鹽經(jīng)O. 22 μ m微孔濾膜過(guò)濾得到微球混懸介質(zhì)，分裝，熱壓滅菌后備用；使用時(shí)，將重量百分比計(jì)的緩釋微球5%和微球混懸介質(zhì)95%混懸，即成；所述的緩釋輔料為分子量峰值為1-3萬(wàn)的聚乳酸。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的含抗腫瘤藥物2-甲氧基雌二醇的緩釋微球注射劑的制備方法，其特征在于，將重量百分比計(jì)的抗腫瘤有效藥物30%和緩釋輔料70%混合在一起，用三氯甲烷溶解后，用膜管式無(wú)機(jī)微孔玻璃膜過(guò)濾，收集微球，水洗，真空室溫干燥48小時(shí)后的到緩釋微球，分裝，輻射滅菌后備用；將0.廣2%殼聚糖經(jīng)O. 22 μ m微孔濾膜過(guò)濾得到微球混懸介質(zhì)，分裝，熱壓滅菌后備用；使用時(shí)，將重量百分比計(jì)的緩釋微球30%和微球混懸介質(zhì)70%混懸，即成；所述的抗腫瘤有效藥物為由重量百分比計(jì)的2_甲氧基雌二醇5%和紫杉醇95%的復(fù)合物；所述的緩釋輔料為分子量峰值為4-6萬(wàn)的重量百分比計(jì)的乳酸10-90%和羥基乙酸10-90%的共聚物。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的含抗腫瘤藥物2-甲氧基雌二醇的緩釋微球注射劑的制備方法，其特征在于，將重量百分比計(jì)的抗腫瘤有效藥物50%和緩釋輔料50%混合在一起，用超臨界流體二氧化碳溶解后，用膜管式無(wú)機(jī)微孔玻璃膜過(guò)濾，收集微球，水洗，真空室溫干燥48小時(shí)后的到緩釋微球，分裝，輻射滅菌后備用；將O. Γ2%西黃芪膠經(jīng)O. 22 μ m微孔濾膜過(guò)濾得到微球混懸介質(zhì)，分裝，熱壓滅菌后備用；使用時(shí)，將重量百分比計(jì)的緩釋微球50%和微球混懸介質(zhì)50%混懸，即成；所述的抗腫瘤有效藥物為由重量百分比計(jì)的2_甲氧基雌二醇95%和他瑞奎達(dá)5%的復(fù)合物；所述的緩釋輔料為分子量峰值為7-10萬(wàn)的聚3-羥基丁酸。
6.權(quán)利要求I所述的含抗腫瘤藥物2-甲氧基雌二醇的緩釋微球注射劑的制備方法，其特征在于，將重量百分比計(jì)的抗腫瘤有效藥物O. 5-50%和緩釋輔料50-99. 5%加入二氯甲烷及少量的水?dāng)嚢瑁纬蓵簳r(shí)穩(wěn)定的油包水乳劑，I. 5-2%的聚乙烯醇和5-10%的明膠混合溶液在攪拌條件下，將上述油包水乳劑注入到水相中，快速降溫，緩慢抽真空除去二氯甲烷，過(guò)濾收集微球，水洗，真空室溫干燥48小時(shí)后的到緩釋微球，分裝，輻射滅菌后備用；將溶劑系統(tǒng)經(jīng)O. 22 μ m微孔濾膜過(guò)濾得到微球混懸介質(zhì)，分裝，熱壓滅菌后備用；使用時(shí)，將重量百分比計(jì)的緩釋微球5-50%和微球混懸介質(zhì)50-95%混懸，即成。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的含抗腫瘤藥物2-甲氧基雌二醇的緩釋微球注射劑的制備方法，其特征在于，將重量百分比計(jì)的抗腫瘤有效藥物O. 5%和緩釋輔料99. 5%加入二氯甲烷及少量的水?dāng)嚢?，形成暫時(shí)穩(wěn)定的油包水乳劑，I. 5%的聚乙烯醇和5%的明膠混合溶液在攪拌條件下，將上述油包水乳劑注入到水相中，快速降溫，緩慢抽真空除去二氯甲烷，過(guò)濾收集微球，水洗，真空室溫干燥48小時(shí)后的到緩釋微球，分裝，輻射滅菌后備用；將O.廣2%黃原膠經(jīng)O. 22 μ m微孔濾膜過(guò)濾得到微球混懸介質(zhì)，分裝，熱壓滅菌后備用；使用時(shí)，將重量百分比計(jì)的緩釋微球5%和微球混懸介質(zhì)95%混懸，即成；所述的抗腫瘤有效藥物為由重量百分比計(jì)的2_甲氧基雌二醇5%和卡鉬95%的復(fù)合物；所述的緩釋輔料為分子量峰值為9-12萬(wàn)的聚羥基乙酸。
8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的含抗腫瘤藥物2-甲氧基雌二醇的緩釋微球注射劑的制備方法，其特征在于，將重量百分比計(jì)的抗腫瘤有效藥物30%和緩釋輔料70%加入二氯甲烷及少量的水?dāng)嚢?，形成暫時(shí)穩(wěn)定的油包水乳劑，2%的聚乙烯醇和10%的明膠混合溶液在攪拌條件下，將上述油包水乳劑注入到水相中，快速降溫，緩慢抽真空除去二氯甲烷，過(guò)濾收集微球，水洗，真空室溫干燥48小時(shí)后的到緩釋微球，分裝，輻射滅菌后備用；將O. 5^3. 0%羧甲基纖維素鈉鹽經(jīng)O. 22 μ m微孔濾膜過(guò)濾得到微球混懸介質(zhì)，分裝，熱壓滅菌后備用；使用時(shí)，將重量百分比計(jì)的緩釋微球30%和微球混懸介質(zhì)70%混懸，即成；所述的抗腫瘤有效藥物為由重量百分比計(jì)的2-甲氧基雌二醇50%和氟尿嘧啶50%的復(fù)合物；所述的緩釋輔料為分子量峰值為7-10萬(wàn)的聚乳酸。
9.根據(jù)權(quán)利要求6所述的含抗腫瘤藥物2-甲氧基雌二醇的緩釋微球注射劑的制備方法，其特征在于，將重量百分比計(jì)的抗腫瘤有效藥物50%和緩釋輔料50%加入二氯甲烷及少量的水?dāng)嚢瑁纬蓵簳r(shí)穩(wěn)定的油包水乳劑，I. 5%的聚乙烯醇和10%的明膠混合溶液在攪拌條件下，將上述油包水乳劑注入到水相中，快速降溫，緩慢抽真空除去二氯甲烷，過(guò)濾收集微球，水洗，真空室溫干燥48小時(shí)后的到緩釋微球，分裝，輻射滅菌后備用；將0.廣2%西黃芪膠經(jīng)O. 22 μ m微孔濾膜過(guò)濾得到微球混懸介質(zhì)，分裝，熱壓滅菌后備用；使用時(shí)，將重量百分比計(jì)的緩釋微球50%和微球混懸介質(zhì)50%混懸，即成；所述的抗腫瘤有效藥物為由重量百分比計(jì)的2_甲氧基雌二醇95%和消氮芥5%的復(fù)合物；所述的緩釋輔料為分子量峰值為2-4萬(wàn)的聚3-羥基丁酸。
10.權(quán)利要求I或2-9任意一項(xiàng)所述的含抗腫瘤藥物2-甲氧基雌二醇的緩釋微球注射齊U，在治療腫瘤或預(yù)防手術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)藥物的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及含抗腫瘤藥物2-甲氧基雌二醇的緩釋微球注射劑，可有效解決2-甲氧基雌二醇目前的給藥系統(tǒng)對(duì)腫瘤治療效果不理想和有副作用的問(wèn)題，其解決的技術(shù)方案是，由重量百分比計(jì)的緩釋微球5-50%和溶劑系統(tǒng)50-95%組成，或單獨(dú)的緩釋微球，本發(fā)明解決的實(shí)現(xiàn)一次給藥長(zhǎng)期有效，解決了目前2-甲氧基雌二醇給藥系統(tǒng)的缺陷及不足，能長(zhǎng)期在體內(nèi)維持有效血藥濃度，藥劑量只有傳統(tǒng)給藥的1/30，對(duì)腫瘤的抑制效率達(dá)到62%，高于靜脈注射給藥的45%左右，本發(fā)明產(chǎn)品降低了藥物的劑量(降低毒副作用)，在提高藥物療效方面具有顯著優(yōu)勢(shì)。
文檔編號(hào)A61K38/13GK102793663SQ20121033546
公開(kāi)日2012年11月28日 申請(qǐng)日期2012年9月12日 優(yōu)先權(quán)日2012年9月12日
發(fā)明者張振中, 張正全, 胡海英, 劉偉, 郭新紅, 連曉培, 王文佳, 張建平, 楊蘭俠 申請(qǐng)人:鄭州大學(xué)