專利名稱：一種抗腫瘤藥物2-甲氧基雌二醇干粉吸入劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，特別是用于治療肺部腫瘤的一種抗腫瘤藥物2-甲氧基雌二醇干粉吸入劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
2-甲氧基雌二醇是雌激素在體內(nèi)的天然代謝產(chǎn)物，在適當(dāng)?shù)臐舛认戮哂袕V 泛的抗腫瘤活性，具有時(shí)間及劑量依賴性的藥理學(xué)特征，2-甲氧基雌二醇水溶性極差(約為O. 22yg/ml), 口服吸收效率極差，且口服給藥后劑量和血藥濃度之間缺乏相關(guān)性，且口服最大血藥濃度均小于100ng/ml (Jehana James et al. Invest newdrugs. 25:41-48(2006),但多數(shù)腫瘤細(xì)胞株的體外藥效學(xué)研究表明，2-甲氧基雌二醇對(duì)多數(shù)細(xì)胞株，如肺癌、乳腺癌、前列腺癌等的半數(shù)抑制濃度(IC50)均大于μπιο 級(jí)水平(I 10 μ mol 水平，即 O. 3 3 μ g/ml) (H Seeger et al. J steroid biochem and molecularbio. 84: 255 -257 (2003))，所以2-甲氧基雌二醇口服給藥不是有效的給藥劑型。鑒于此我們前期對(duì)2-甲氧基雌二醇的非胃腸給藥途徑進(jìn)行了研究(CN200810049466.5;CN200810049465. O, CN2009 10064338. 2)得到了靜脈給藥的劑型，具有較好的安全性及較高的有效血藥濃度。但是源于2-甲氧基雌二醇在體內(nèi)有較快的代謝過程(tl/2〈30min)，及時(shí)2-甲氧基雌二醇的非胃腸給藥途徑在肺中具有較高血藥濃度(胡海英，張麗娜，鄭州大學(xué)學(xué)報(bào)，2011，46 (I) 100-103)，但如果要長(zhǎng)期維持肺中的有效血藥濃度仍需要大量藥物且長(zhǎng)期給藥方才有效，這就不可避免帶來藥物的副作用。通過對(duì)2-甲氧基雌二醇藥代動(dòng)力學(xué)特征研究結(jié)果顯示，2-甲氧基雌二醇口服易被腸、肝藥酶代謝，導(dǎo)致體內(nèi)藥物濃度低；靜脈注射給藥時(shí)，因藥物半衰期短需要頻繁給藥，也給治療帶來不便，特別是在肺部腫瘤治療時(shí)，常規(guī)給藥劑型即使非常高的給藥劑量仍不能滿足肺腫瘤治療的藥效動(dòng)力學(xué)特征的需要，所以如果一個(gè)給藥系統(tǒng)能直接將藥物送入肺中，避免藥物在體內(nèi)循環(huán)而引起的代謝顯然對(duì)肺部腫瘤的治療是有益的。

發(fā)明內(nèi)容
針對(duì)上述情況，為克服現(xiàn)有技術(shù)之缺陷，本發(fā)明之目的就是提供一種抗腫瘤藥物2-甲氧基雌二醇干粉吸入劑及其制備方法，可有效解決2-甲氧基雌二醇口服給藥效果差、給藥劑量大和靜脈注射給藥半衰期短需要頻繁給藥的問題。本發(fā)明解決的技術(shù)方案是，一種抗腫瘤藥物2-甲氧基雌二醇干粉吸入劑，由2-甲氧基雌二醇、助流劑、稀釋劑和表面活性劑組成，其重量百分比為2-甲氧基雌二醇50 90%、助流劑(Γ5%、稀釋劑5 50%和表面活性劑(Γ5%，所述的助流劑為硬脂酸鎂或硬脂酸；所述的稀釋劑為乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇中的一種或兩種以上的混合物；所述的表面活性劑為磷脂、油酸、泊洛沙姆中的一種。一種抗腫瘤藥物2-甲氧基雌二醇干粉吸入劑的制備方法，將重量百分比計(jì)的2-甲氧基雌二醇5(Γ90%、助流劑(Γ5%、稀釋劑5 50%和表面活性劑(Γ5%混合在一起，用水分散或溶解成混懸液，用濕法粉碎設(shè)備將混懸于溶液中的2-甲氧基雌二醇粉碎至O. 5飛μ m的粒子，再用 噴霧干燥方法噴霧干燥成干粉，分裝于明膠或塑料膠囊、或鋁塑的泡罩內(nèi)，或以儲(chǔ)庫形式包裝在多劑量干粉吸入裝置內(nèi)，即成。一種抗腫瘤藥物2-甲氧基雌二醇干粉吸入劑的制備方法，由重量百分比計(jì)的2-甲氧基雌二醇50 90%和稀釋劑10 50%組成，先將2-甲氧基雌二醇用流能磨粉碎機(jī)粉碎至O. 5飛μ m的粒子，再和粒子為O. 5飛μ m的稀釋劑混合均勻，粉體再分裝于明膠或塑料膠囊、或鋁塑的泡罩內(nèi)，或以儲(chǔ)庫形式包裝在多劑量干粉吸入裝置內(nèi)，即得；所述的稀釋劑為乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇中的一種或兩種以上的混合物。本發(fā)明是針對(duì)2-甲氧基雌二醇現(xiàn)有的給藥系統(tǒng)的不足，將2-甲氧基雌二醇制成干粉吸入劑，通過吸入進(jìn)入肺部，通過擴(kuò)散進(jìn)入肺部腫瘤細(xì)胞，達(dá)到較高的局部藥物濃度，抑制瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移，達(dá)到腫瘤治療目的，同時(shí)大幅度降低總的給藥劑量以降低藥物毒性，使用方便、給藥劑量低、毒副作用低、穩(wěn)定性好、安全性好、藥物直接達(dá)到病灶部位，是2-甲氧基雌二醇治療腫瘤的治療手段上的的創(chuàng)新。
具體實(shí)施例方式以下結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明的具體實(shí)施方式
作詳細(xì)說明。實(shí)施例I
將重量百分比計(jì)的2-甲氧基雌二醇50%、硬脂酸鎂5%、乳糖40%和磷脂5%混合在一起，用水分散或溶解成混懸液，用濕法戴諾磨(DYN0 -MILL)將混懸于溶液中的2-甲氧基雌二醇粉碎至O. 5飛μ m的粒子，再用噴霧干燥方法噴霧干燥成干粉，分裝于塑料膠囊，即成。實(shí)施例2
將重量百分比計(jì)的2_甲氧基雌二醇90%、硬脂酸2%、蔗糖5%和油酸3%混合在一起，用水分散或溶解成混懸液，用濕法戴諾磨(DYN0 -MILL)將混懸于溶液中的2-甲氧基雌二醇粉碎至O. 5飛μ m的粒子，再用噴霧干燥方法噴霧干燥成干粉，分裝于鋁塑的泡罩內(nèi)，即成。實(shí)施例3
將重量百分比計(jì)的2-甲氧基雌二醇70%、硬脂酸鎂1%、甘露醇28%和油酸1%混合在一起，用水分散或溶解成混懸液，用濕法戴諾磨(DYN0 -MILL)將混懸于溶液中的2-甲氧基雌二醇粉碎至O. 5飛μ m的粒子，再用噴霧干燥方法噴霧干燥成干粉，以儲(chǔ)庫形式包裝在多劑量干粉吸入裝置內(nèi)，即成。實(shí)施例4
由重量百分比計(jì)的2-甲氧基雌二醇50%和乳糖50%組成，先將2-甲氧基雌二醇用流能磨粉碎機(jī)粉碎至O. 5飛μ m的粒子，再和粒子為O. 5飛μ m的乳糖混合均勻，粉體再分裝于明膠膠囊，即成。實(shí)施例5
由重量百分比計(jì)的2-甲氧基雌二醇60%和葡萄糖40%組成，先將2-甲氧基雌二醇用流能磨粉碎機(jī)粉碎至O. 5飛μ m的粒子，再和粒子為O. 5飛μ m的葡萄糖混合均勻，粉體再分裝于鋁塑的泡罩內(nèi)，即成。實(shí)施例6由重量百分比計(jì)的2-甲氧基雌二醇80%和蔗糖20%組成，先將2-甲氧基雌二醇用流能磨粉碎機(jī)粉碎至O. 5飛μ m的粒子，再和粒子為O. 5飛μ m的蔗糖混合均勻，粉體再以儲(chǔ)庫形式包裝在多劑量干粉吸入裝置內(nèi)，即成。實(shí)施例7
由重量百分比計(jì)的2-甲氧基雌二醇70%和稀釋劑30%組成，先將2-甲氧基雌二醇用流能磨粉碎機(jī)粉碎至O. 5飛μ m的粒子，再和粒子為O. 5飛μ m的甘露醇混合均勻，粉體再分裝于塑料膠囊，即成；所述的稀釋劑有乳糖、葡萄糖組成，其重量比為1:1，或由葡萄糖、蔗糖、甘露醇組成，其重量比為1:1:1。本發(fā)明的試驗(yàn)如下
對(duì)本發(fā)明產(chǎn)品進(jìn)行粒徑分布測(cè)定、流動(dòng)性測(cè)定、排空率測(cè)定、有效部位沉積量測(cè)定。
粒徑分布測(cè)定用激光粒度測(cè)定儀測(cè)定粉末樣品的粒徑，一般認(rèn)為f 5 μ m的粒子適合肺部吸入給藥。流動(dòng)性測(cè)定評(píng)價(jià)粉末流動(dòng)性方法較多，在本發(fā)明中用休止角(Θ )法表示其流動(dòng)性。將粉末樣品從約高度、均勻緩慢的流入圓盤的中心部，使粉體形成圓錐形，測(cè)定粉體圓錐的直徑及圓錐的高度后計(jì)算休止角，tan Θ =h/r。排空率測(cè)定排空率是預(yù)測(cè)粉體在給藥裝置中被吸入呼吸道的能力，測(cè)定方法參照中國(guó)藥典2010年版附錄粉霧劑項(xiàng)下方法測(cè)定本品的排空率。取膠囊5粒，裝入本品，分別精密稱定重量W1,逐粒植入吸入裝置中，將膠囊打孔，再將吸入裝置與有效部位沉積量裝置相連，用每分鐘氣流吸4次，每次I. 5秒，然后稱定膠囊重量w2，用小刷掃凈殘留內(nèi)容物，再分別稱定重量W3,用下式計(jì)算每粒的排空率排空率=(W1-W2)/ (W1-W3) X 100%
有效部位沉積量測(cè)定有效部位沉積量是預(yù)測(cè)粉體在肺中沉積量，測(cè)定方法參照中國(guó)藥典2010年版附錄粉霧劑項(xiàng)下方法測(cè)定。取供試品膠囊I粒，置干粉吸入裝置內(nèi)，用人工模擬肺測(cè)定在肺部的沉積量，重復(fù)操作5次。干粉對(duì)大鼠呼吸道刺激實(shí)驗(yàn)
干粉對(duì)大鼠呼吸道刺激實(shí)驗(yàn)取重量在200-250g SD大鼠，用乙醚麻醉后，通過氣管給予本發(fā)明產(chǎn)品的2-甲氧基雌二醇干粉吸入劑適量，單次給藥(干粉藥物組、干粉輔料組各4只)，給藥組每只給予2-甲氧基雌二醇干粉吸入劑20mg/kg，輔料對(duì)照組給予藥物組相同的輔料，24h后解剖。比較給藥組、輔料組及正常大鼠組的肺表面有無出血點(diǎn)、肺局部萎縮或肺局部氣脹、氣管粘膜有無充血、紅腫等現(xiàn)象。肺靶向及藥動(dòng)學(xué)實(shí)驗(yàn)
肺靶向及藥動(dòng)學(xué)實(shí)驗(yàn)取重量在200-250g SD大鼠分為4組，一組大鼠21只，用乙醚麻醉后，通過氣管給予本發(fā)明產(chǎn)品的2-甲氧基雌二醇干粉吸入劑適量，單次給藥，每只給予2-甲氧基雌二醇干粉吸入劑20mg/kg，分別在O. 5h，lh，2h，4h，8h，12h，24h時(shí)間點(diǎn)處死3只大鼠，解剖取肺及血漿，按生物組織法測(cè)定血漿及肺藥物濃度。另取大鼠同劑量靜脈給藥，同樣時(shí)間點(diǎn)測(cè)定肺及血漿藥物濃度對(duì)比。試驗(yàn)數(shù)據(jù)如下表所示
表I粉體藥劑學(xué)性質(zhì)結(jié)果
權(quán)利要求
1.一種抗腫瘤藥物2-甲氧基雌二醇干粉吸入劑，其特征在于，由2-甲氧基雌二醇、助流劑、稀釋劑和表面活性劑組成，其重量百分比為2-甲氧基雌二醇50、0%、助流劑(Γ5%、稀釋劑5飛0%和表面活性劑(Γ5%，所述的助流劑為硬脂酸鎂或硬脂酸；所述的稀釋劑為乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇中的一種或兩種以上的混合物；所述的表面活性劑為磷脂、油酸、泊洛沙姆中的一種。
2.權(quán)利要求I所述的抗腫瘤藥物2-甲氧基雌二醇干粉吸入劑的制備方法，其特征在于，將重量百分比計(jì)的2-甲氧基雌二醇50 90%、助流劑(Γ5%、稀釋劑5飛0%和表面活性劑(Γ5%混合在一起，用水分散或溶解成混懸液，用濕法粉碎設(shè)備將混懸于溶液中的2-甲氧基雌二醇粉碎至O. 5飛μ m的粒子，再用噴霧干燥方法噴霧干燥成干粉，分裝于明膠或塑料膠囊、或鋁塑的泡罩內(nèi)，或以儲(chǔ)庫形式包裝在多劑量干粉吸入裝置內(nèi)，即成。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的抗腫瘤藥物2-甲氧基雌二醇干粉吸入劑的制備方法，其特征在于，將重量百分比計(jì)的2-甲氧基雌二醇50%、硬脂酸鎂5%、乳糖40%和磷脂5%混合在一起，用水分散或溶解成混懸液，用濕法戴諾磨(DYNO -MILL)將混懸于溶液中的2-甲氧基雌二醇粉碎至O. 5飛μ m的粒子，再用噴霧干燥方法噴霧干燥成干粉，分裝于塑料膠囊，即成。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的抗腫瘤藥物2-甲氧基雌二醇干粉吸入劑的制備方法，其特征在于，將重量百分比計(jì)的2-甲氧基雌二醇90%、硬脂酸2%、蔗糖5%和油酸3%混合在一起，用水分散或溶解成混懸液，用濕法戴諾磨(DYNO -MILL)將混懸于溶液中的2-甲氧基雌二醇粉碎至O. 5飛μ m的粒子，再用噴霧干燥方法噴霧干燥成干粉，分裝于鋁塑的泡罩內(nèi)，SP成。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的抗腫瘤藥物2-甲氧基雌二醇干粉吸入劑的制備方法，其特征在于，將重量百分比計(jì)的2-甲氧基雌二醇70%、硬脂酸鎂1%、甘露醇28%和油酸1%混合在一起，用水分散或溶解成混懸液，用濕法戴諾磨(DYNO -MILL)將混懸于溶液中的2-甲氧基雌二醇粉碎至O. 5飛μ m的粒子，再用噴霧干燥方法噴霧干燥成干粉，以儲(chǔ)庫形式包裝在多劑量干粉吸入裝置內(nèi)，即成。
6.權(quán)利要求I所述的抗腫瘤藥物2-甲氧基雌二醇干粉吸入劑的制備方法，其特征在于，由重量百分比計(jì)的2_甲氧基雌二醇50 90%和稀釋劑1(Γ50%組成，先將2-甲氧基雌二醇用流能磨粉碎機(jī)粉碎至O. 5飛μ m的粒子，再和粒子為O. 5飛μ m的稀釋劑混合均勻，粉體再分裝于明膠或塑料膠囊、或鋁塑的泡罩內(nèi)，或以儲(chǔ)庫形式包裝在多劑量干粉吸入裝置內(nèi)，即得；所述的稀釋劑為乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇中的一種或兩種以上的混合物。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的抗腫瘤藥物2-甲氧基雌二醇干粉吸入劑的制備方法，其特征在于，由重量百分比計(jì)的2-甲氧基雌二醇50%和乳糖50%組成，先將2-甲氧基雌二醇用流能磨粉碎機(jī)粉碎至O. 5飛μ m的粒子，再和粒子為O. 5飛μ m的乳糖混合均勻，粉體再分裝于明膠膠囊，即成。
8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的抗腫瘤藥物2-甲氧基雌二醇干粉吸入劑的制備方法，其特征在于，由重量百分比計(jì)的2-甲氧基雌二醇60%和葡萄糖40%組成，先將2-甲氧基雌二醇用流能磨粉碎機(jī)粉碎至O. 5飛μ m的粒子，再和粒子為O. 5飛μ m的葡萄糖混合均勻，粉體再分裝于鋁塑的泡罩內(nèi)，即成。
9.根據(jù)權(quán)利要求6所述的抗腫瘤藥物2-甲氧基雌二醇干粉吸入劑的制備方法，其特征在于，由重量百分比計(jì)的2-甲氧基雌二醇80%和蔗糖20%組成，先將2-甲氧基雌二醇用流能磨粉碎機(jī)粉碎至O. 5飛μ m的粒子，再和粒子為O. 5飛μ m的蔗糖混合均勻，粉體再以儲(chǔ)庫形式包裝在多劑量干粉吸入裝置內(nèi)，即成。
10.根據(jù)權(quán)利要求6所述的抗腫瘤藥物2-甲氧基雌二醇干粉吸入劑的制備方法，其特征在于，由重量百分比計(jì)的2-甲氧基雌二醇70%和稀釋劑30%組成，先將2-甲氧基雌二醇用流能磨粉碎機(jī)粉碎至O. 5飛μ m的粒子，再和粒子為O. 5飛μ m的甘露醇混合均勻，粉體再分裝于塑料膠囊，即成；所述的稀釋劑有乳糖、葡萄糖組成，其重量比為1:1，或由葡萄糖、鹿糖、甘露醇組成，其重量比為1:1:1。
全文摘要
本發(fā)明涉及抗腫瘤藥物2-甲氧基雌二醇干粉吸入劑及其制備方法，可有效解決2-甲氧基雌二醇口服給藥效果差、給藥劑量大和靜脈注射給藥半衰期短需要頻繁給藥的問題，其解決的技術(shù)方案是，由2-甲氧基雌二醇、助流劑、稀釋劑和表面活性劑組成，其重量百分比為2-甲氧基雌二醇50~90%、助流劑0~5%、稀釋劑5~50%和表面活性劑0~5%，所述的助流劑為硬脂酸鎂或硬脂酸；所述的稀釋劑為乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇中的一種或兩種以上的混合物；所述的表面活性劑為磷脂、油酸、泊洛沙姆中的一種，本發(fā)明使用方便、給藥劑量低、毒副作用低、穩(wěn)定性好、安全性好、藥物直接達(dá)到病灶部位，是2-甲氧基雌二醇治療腫瘤的治療手段上的創(chuàng)新。
文檔編號(hào)A61K9/72GK102793689SQ201210335468
公開日2012年11月28日 申請(qǐng)日期2012年9月12日 優(yōu)先權(quán)日2012年9月12日
發(fā)明者胡海英, 張振中, 張正全, 劉偉, 郭新紅, 李雪冰, 曾肖肖 申請(qǐng)人:鄭州大學(xué)