專利名稱：注射用丙泊酚藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域中的藥品，尤其是涉及ー種注射用丙泊酚藥物組合物。
背景技術(shù)：
丙泊酚(propofol)，其化學(xué)名為2，6-雙異丙基苯酚，是目前臨床上普遍用于麻醉誘導(dǎo)、麻醉維持、ICU危重病人鎮(zhèn)靜的一種新型快速、短效靜脈麻醉藥。它具有麻醉誘導(dǎo)起效快、蘇醒迅速且功能恢復(fù)完善，術(shù)后惡心嘔吐發(fā)生率低等優(yōu)點(diǎn)。英文名稱propofol；化學(xué)名2，6-雙異丙基苯酚；分子式C12H18O；分子量178.3;適應(yīng)癥靜脈全麻誘導(dǎo)藥、“全靜脈麻酔”的組成部分或麻醉輔助藥。用法用量使用丙泊酚通常需要配合使用止痛藥。丙泊酚可輔助用于脊髓和硬膜外麻酔。并與常用的術(shù)前用藥，神經(jīng)肌肉阻斷藥，吸入麻醉藥和止痛藥配合使用。作為全身麻醉以輔助區(qū)域麻醉技術(shù)，所需的劑量較低。(I)麻醉給藥。建議應(yīng)在給藥時(shí)，一般健康成年人姆10秒約給藥4ml (40mg)調(diào)節(jié)劑量，觀察病人反應(yīng)直至臨床體征表明麻醉起效。大多數(shù)年齡小于55歲的成年病人，大 約需要2. O 2. 5mg/kg的丙泊酚；超過該年齡需要量一般將減少；ASA III級和IV級病人的給藥速率應(yīng)更低，每10秒約2ml (20mg)。(2)麻醉維持。通過持續(xù)輸注或重復(fù)單次注射給予丙泊酚都能夠較好的達(dá)到維持麻酔所需要的濃度。持續(xù)輸注所需的給藥速率在個(gè)體之間有明顯的不同，通常4 12mg/(kg · h)的速率范圍能保持令人滿意的麻酔。用重復(fù)單次注射給藥，應(yīng)根據(jù)臨床需要，毎次給予 2. 5ml (2511^)至5.01111 (50mg)的量。(3)1⑶鎮(zhèn)靜。當(dāng)作為對正在強(qiáng)化監(jiān)護(hù)而接受人工通氣病人的鎮(zhèn)靜藥物使用時(shí)，建議持續(xù)輸注丙泊酚。輸注速率應(yīng)根據(jù)所需要的鎮(zhèn)靜深度進(jìn)行調(diào)節(jié)，通常O. 3 O. 4毫克/公斤/小時(shí)的輸注速率范圍，應(yīng)能獲得令人滿意的鎮(zhèn)靜效果。(4)人工流產(chǎn)手術(shù)。術(shù)前以2. Omg/kg劑量實(shí)行麻醉誘導(dǎo)，術(shù)中若因疼痛病人有肢體動(dòng)時(shí)，以O(shè). 5mg/kg劑量追加，應(yīng)能獲得滿意的效果。年齡超過55歲的病人應(yīng)在給藥時(shí)觀察病人的反應(yīng),通常麻醉誘導(dǎo)所需的劑量可能較低。兒童不建議使用丙泊酚注射液。不推薦丙泊酚作業(yè)小兒鎮(zhèn)靜藥物使用。用于小兒麻醉誘導(dǎo)建議緩慢給予丙泊酚直至體征表明麻醉起效，劑量應(yīng)根據(jù)年齡和/或體重調(diào)節(jié)。年齡超過8歲的多數(shù)病人，麻醉誘導(dǎo)需要約2. 5mg/kg ;低于該年齡所需藥量可能更大；ASA III級和IV級的小兒建議用較低的劑量。用于小兒麻醉維持通過輸注或重復(fù)單次注射給予丙泊酚，能夠維持麻酔所要求的深度所需的給藥速率在病人之間有明顯的差別，能常4 12mg/ (kg · h)的給藥速率能夠獲得令人滿意的麻醉效果。
(5)給藥方式。未稀釋的丙泊酚注射液能直接用于輸注。當(dāng)使用未稀釋的丙泊酚注射液直接輸注時(shí)，建議使用微量泵或輸液泵，以便控制輸注速率。丙泊酚注射液也可以稀釋后使用，但只能用5%葡萄糖注射液稀釋，存放于PVC輸液袋或輸液瓶中。稀釋度不超過I : 5 (2mg/ml)。用于麻醉誘導(dǎo)部分的丙泊酚注射液，可以以小于20 : I的比例與O. 5%或1%的利多卡因注射液混合使用。稀釋液應(yīng)無菌制備，給藥前配制。該稀釋液在6小時(shí)內(nèi)是穩(wěn)定的。藥理毒理本品通過激活GABA受體一氯離子復(fù)合物，發(fā)揮鎮(zhèn)靜催眠作用。臨床劑量時(shí)，丙泊酚增加氯離子傳導(dǎo)，大劑量時(shí)使GABA受體脫敏感，從而抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)，產(chǎn)生鎮(zhèn)靜、催眠效應(yīng)，其麻醉效價(jià)是硫噴妥鈉的I. 8倍。起效快，作用時(shí)間短，以2. 5mg/kg靜脈注射時(shí)，起效時(shí)間為30 60秒，維持時(shí)間約10分鐘左右，蘇醒迅速、醒后無宿醉感。能抑制咽喉反射，有利于插管，很少發(fā)生喉痙攣。對循環(huán)系統(tǒng)有抑制作用，本品作全麻誘導(dǎo)時(shí)，可引起血壓下降，心肌血液灌注及氧耗量下降，外周血管阻力降低，心率無明顯變化。丙泊酚可使血壓下降，其降壓程度在有些病人超過40%，用于年老體弱、心功能不全患者血壓下降尤為明顯，劑量應(yīng)酌減，靜脈注射速度應(yīng)減慢。丙泊酚對呼吸也有明顯的抑制作用，可抑 制二氧化碳的通氣反應(yīng)，表現(xiàn)為潮氣量減少，清醒狀態(tài)時(shí)可使呼吸頻率增加，靜脈注射常發(fā)生呼吸暫停，對支氣管平滑肌無明顯影響。丙泊酚能降低顱內(nèi)壓及眼壓，減少腦耗氧量和腦血流量，術(shù)后惡心嘔吐少見，鎮(zhèn)痛作用很微弱。與其他中樞神經(jīng)抑制藥并用時(shí)有協(xié)同作用。應(yīng)用丙泊酚可使血漿皮質(zhì)激素濃度下降，但腎上腺皮質(zhì)對外源性皮質(zhì)激素反應(yīng)正常。丙泊酚麻醉誘導(dǎo)時(shí)產(chǎn)生不自主的肌肉運(yùn)動(dòng)、抽搐，淺麻醉時(shí)更為明顯。藥代動(dòng)力學(xué)丙泊酚是一種起效迅速(約30秒)、短效的全身麻醉藥。通常從麻醉中復(fù)蘇是迅速的。象所有全身麻醉藥一樣，對丙泊酚的作用機(jī)理了解較少。丙泊酚一次沖擊劑量后或輸注終止后，可用三室開放模型來描述。首相具有迅速分布(半衰期2 4分鐘)及迅速消除(半衰期30 60分鐘)的特點(diǎn)。丙泊酚分布廣泛，并迅速從機(jī)體消除(總體消除率I. 5 2升/分鐘)。主要通過肝臟代謝，形成丙泊酚和相應(yīng)的無活性的醌醇結(jié)合物，該結(jié)合物從尿中排泄。當(dāng)用丙泊酚維持麻醉時(shí)，血藥濃度逐漸接近已知給藥速率穩(wěn)態(tài)值。當(dāng)丙泊酚的輸注速率在推薦范圍內(nèi)，其藥物動(dòng)力學(xué)是線性的。申請?zhí)枮镃N200510024968. 9的專利發(fā)明提供了一種丙泊酚注射液的制備工藝。本發(fā)明的制備工藝采用一次性將丙泊酚乳液通過I. (Γ90兆帕壓力的高壓均質(zhì)閥，制得平均粒徑小于O. 5微米，最大粒徑小于I微米的均勻乳液，進(jìn)而制備注射液。本發(fā)明工藝簡單，能提高乳液的物理穩(wěn)定性，耐高溫滅菌，保持丙泊酚注射液的化學(xué)穩(wěn)定性，宜于規(guī)模型工業(yè)
化生產(chǎn)。申請?zhí)枮镃N200610025320. 8的專利公開了丙泊酚注射液及其制備方法。其丙泊酚注射液由活性成份丙泊酚加輔料注射用油、乳化劑、等滲調(diào)節(jié)劑及注射用水所組成。制備方法是在惰性氣體環(huán)境下，向加熱的注射用油加入乳化劑、丙泊酚，高速攪拌均勻作為油相；將等滲調(diào)節(jié)劑加入適量的注射用水中混勻后過濾成水相；在高速攪拌下，將油相和水相混合并繼續(xù)高速攪拌成初乳，調(diào)節(jié)初乳的pH至7. (T9. O，加注射用水至1000ml，混勻后經(jīng)高壓均質(zhì)機(jī)勻化至乳粒合格，過濾后，灌裝、通氮、熔封、滅菌、冷卻后即得丙泊酚注射液。申請?zhí)枮镃N200610080535. X的發(fā)明涉及一種丙泊酚的藥物注射乳劑，由丙泊酚、金屬離子螯合劑(如乙二胺四乙酸鹽)和半胱氨酸組成。本發(fā)明藥物注射乳劑能較好地解決其有效成分(丙泊酚)在制備和滅菌過程中酚羥基結(jié)構(gòu)發(fā)生氧化產(chǎn)生降解產(chǎn)物的問題，保證了臨床用藥的安全。申請?zhí)枮镃N200780042718. 5的發(fā)明描述了一種新的含有丙泊酚的胃腸外給藥的麻醉藥物組合物，在水包油型微乳液中的制劑中，油相是由形式為大小在I至IOOnm之間粒子的丙泊酚組成，所使用的單一表面活性劑選自通用分子式為C17H35C00. (0CH2CH2)nH或C17H35C00. (0CH2CH2)n. C00C17H35的聚乙二醇硬脂酸酯組成的組。本發(fā)明的麻醉藥物組合物的誘導(dǎo)催眠和麻醉作用更強(qiáng)，且具有隨時(shí)可以使用的特性和高度穩(wěn)定的粒徑，具有改善的理化性質(zhì)，并且避免了現(xiàn)有技術(shù)的丙泊酚制劑所遇到的不良效果的潛在風(fēng)險(xiǎn)。申請?zhí)枮镃N201010576199.4的發(fā)明公開了一種能提供無痛，或者能顯著降低注射刺激和疼痛的新型丙泊酚脂肪乳制劑的配方和制備方法，該新制劑包含的主要組分有丙泊酚、乳化劑、作為油溶性稀釋劑的精制大豆油或其它精制油、作為輔助乳化作用的油酸或者油酸鹽、作為抗氧化作用的維生素E或者維生素E衍生物、離子絡(luò)合劑、作為等滲調(diào)節(jié) 劑的甘油或者小分子糖。申請?zhí)枮镃N201110320553. I的發(fā)明公開了一種丙泊酚中/長鏈脂肪乳劑，由下述重量份的組分構(gòu)成10-20份丙泊酚、50-100份大豆油、50-100份中鏈甘油三酸酯、20-25份甘油、6-12份卵磷脂、O. 02-0. 05份氫氧化鈉、O. 3-0. 6份油酸、注射用水。丙泊酚作為一種目前較為安全的全身麻醉藥，能迅速通過血腦屏障，并在30S內(nèi)起效。為了增加丙泊酚的水溶性，本發(fā)明人經(jīng)過大量實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)采用泊洛沙姆188，由于其具有高曇點(diǎn)，在高壓滅菌時(shí)可阻止乳劑的破壞。脂肪乳作為一種新型載藥體系，具有體積小、靜脈刺激性小、可外周靜脈給藥等優(yōu)點(diǎn)，在提高藥物溶解度和穩(wěn)定性、減輕不良反應(yīng)、緩釋給藥和基因治療等方面有廣闊的應(yīng)用前景。為了克服丙泊酚的不良反應(yīng)，將其制成脂肪乳，以離心穩(wěn)定性和粒徑、黏度為指標(biāo)考查了處方和制備工藝。結(jié)果表明，制備的乳劑物理穩(wěn)定性良好。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的第一目的在于提供一種供注射用的丙泊酚藥物組合物，該注射用丙泊酚藥物組合物穩(wěn)定性好，對提高產(chǎn)品收率，降低成本，實(shí)現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化，更好的應(yīng)用于臨床，具有更明顯的優(yōu)勢。本發(fā)明的第二目的在于提供本發(fā)明所述的供注射用的丙泊酚藥物組合物的制備方法，該方法簡單易行，所制備的注射用丙泊酚藥物組合物，穩(wěn)定性好。為實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的第一目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案一種供注射用的丙泊酚藥物組合物，每1000支所述的注射用丙泊酚藥物組合物，
其配方組成為丙泊酚100-500g
大豆磷脂72-360g
泊洛沙姆18848-240g
大豆油800-4000g
中鏈油400-2000g
甘油200g
油酸100-500g
注射用水加至10L-50L優(yōu)選，每1000支所述的注射用丙泊酚藥物組合物，其配方組成為
丙泊酚IOOg
大豆磷脂72g
泊洛沙姆18848g
大豆油BOOg
中鏈油400g
甘油200g
油酸IOOg
注射用水加至IOL優(yōu)選，每1000支所述的注射用丙泊酚藥物組合物，其配方組成為
丙泊酚200g
大豆磷脂144g
泊洛沙姆18896g
大豆油1600g
中鏈油800g
甘油200g
油酸200g
注射用水加至20L優(yōu)選，每1000支所述的注射用丙泊酚藥物組合物，其配方組成為丙泊酚500g
大豆磷脂360g
泊洛沙姆188240g
大豆油4000g
中鏈油2000g 甘油200g
油酸500g
注射用水加至50L本發(fā)明人對注射用丙泊酚的處方進(jìn)行了研究，對于注射用乳劑，乳化劑的選擇是關(guān)鍵問題，所用乳化劑應(yīng)具有高效的乳化能力，對人體無毒，化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，不易分解，能耐受高壓滅菌。最常用的天然乳化劑有蛋黃卵磷脂、大豆磷脂，最常用的合成非離子型乳化劑為泊羅沙姆188，由于其具有高曇點(diǎn)，在高壓滅菌時(shí)可阻止乳劑的破壞。乳化劑的篩選見試驗(yàn)例1，通過篩選，當(dāng)采用大豆磷脂和泊洛沙姆188的比例為3:2時(shí)，所制得的乳劑最穩(wěn)定；對于脂肪乳劑，油相可選用長鏈甘油三酯(大豆油、玉米油等)和中鏈甘油三酯(主要為椰子油和甘油的酯化產(chǎn)物)。中鏈甘油三酯在水中的溶解度比長鏈甘油三酯大100倍，有較好的增溶能力，且能迅速代謝清除，避免單用長鏈甘油三酯所引起的“超負(fù)荷綜合征”，但是，單用中鏈甘油三酯生物相容性差。本發(fā)明采用大豆油和中鏈油一定的比例，當(dāng)采用大豆油和中鏈油的比例為2: I、油相含量12%時(shí)，所制得的乳劑最穩(wěn)定，見試驗(yàn)例2 ;對于處方中等滲調(diào)節(jié)劑的選擇，通過篩選，我們選擇甘油，甘油除可調(diào)節(jié)等滲外，還可降低乳滴粒徑，提高乳劑穩(wěn)定性，用量為每支注射乳劑內(nèi)有O. 2g甘油；穩(wěn)定劑的選擇，通過篩選我們選擇油酸，用量與丙泊酚比例為1:1。本發(fā)明的另外一個(gè)目的，公開了注射用丙泊酚藥物組合物的制備方法，其特征在于包括下列步驟I)將處方量的大豆油和中鏈油置于配制容器中，混合均勻，加熱至55±5°C時(shí)，將處方量的丙泊酚加入，溶解完全后，保溫；2)將處方量的甘油、大豆卵磷脂、泊洛沙姆188加入處方量水中，混合均勻，加熱至55±5°C時(shí)，保溫；3)將2)加入I)中，在高速均質(zhì)機(jī)中，采用10000r/min，均質(zhì)lOmin，制成初乳，4)采用10%鹽酸溶液或4%氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值7. 0-8. O ；5)將4)在4. 35 X IO5Pa壓力下，通過微射流儀8次，制得終乳；6)采用O. 22 μ m及O. 45 μ m微孔濾膜，過濾除菌；7)灌裝在通氮?dú)鈼l件下，灌裝于安瓿瓶中；8)滅菌；9)包裝，入庫。按照本發(fā)明方法制得的注射用丙泊酚藥物組合物經(jīng)工業(yè)化放大生產(chǎn)穩(wěn)定性考察，證明產(chǎn)品穩(wěn)定，經(jīng)藥理、毒理試驗(yàn)，溶液對血管無刺激，無過敏反應(yīng)，也無溶血現(xiàn)象，對人體無傷害。
與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有如下優(yōu)點(diǎn)I)本發(fā)明所提供的注射用丙泊酚藥物組合物選用泊洛沙姆與大豆卵磷脂一定比例作為乳化劑，具備高效的乳化能力、對人體無毒，化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，不易分解，能耐受高壓滅菌。2)本發(fā)明所提供的注射用丙泊酚藥物組合物選用大豆油和中鏈油一定比例的12%的油相,丙泊酚注射乳劑最為穩(wěn)定,質(zhì)量最為可靠。3)本發(fā)明所提供的注射用丙泊酚藥物組合物對于提高該產(chǎn)品的收率、降低產(chǎn)品的市場風(fēng)險(xiǎn)，更好的應(yīng)用于臨床治療有著很大的幫助。4)本發(fā)明所提供的注射用丙泊酚藥物組合物經(jīng)工業(yè)化大生產(chǎn)及穩(wěn)定性考察，證明產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定，經(jīng)藥理、毒理試驗(yàn)，溶液對血管無刺激，無過敏反應(yīng)，也無溶血現(xiàn)象，對人體無傷害。 5)本發(fā)明所提供的注射用丙泊酚藥物組合物的制備方法，該方法簡單易行，所制備的注射用丙泊酚藥物組合物穩(wěn)定性好。
具體實(shí)施例方式下面結(jié)合實(shí)施例對本發(fā)明做進(jìn)一步的說明，使本領(lǐng)域?qū)I(yè)技術(shù)人員更好的理解本發(fā)明。實(shí)施例僅為解釋性的，決不意味著它以任何方式限制本發(fā)明的范圍。實(shí)施例I每1000支所述的注射用丙泊酚藥物組合物，其配方組成為
丙泊酚IOOg
大豆磷脂72g
泊洛沙姆18848g
大豆油800g
中鏈油400g
甘油200g
油酸IOOg
注射用水加至IOL包括如下步驟I)將處方量的大豆油和中鏈油置于配制容器中，混合均勻，加熱至55±5°C時(shí)，將處方量的丙泊酚加入，溶解完全后，保溫；2)將處方量的甘油、大豆卵磷脂、泊洛沙姆188加入處方量水中，混合均勻，加熱至55±5°C時(shí)，保溫；3)將2)加入I)中，在高速均質(zhì)機(jī)中，采用10000r/min，均質(zhì)lOmin，制成初乳，4)采用10%鹽酸溶液或4%氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值7. 0-8. O ；5)將4)在4. 35 X IO5Pa壓力下，通過微射流儀8次，制得終乳；6)采用O. 22 μ m及O. 45 μ m微孔濾膜，過濾除菌；
7)灌裝在通氮?dú)鈼l件下，灌裝于安瓿瓶中；8)滅菌；9)包裝，入庫。實(shí)施例2每1000支所述的注射用丙泊酚藥物組合物，其配方組成為
丙泊酚200g
大豆磷脂144g 泊洛沙姆18896g
大豆油1600g
中鏈油800g
甘油200g
油酸200g
注射用水加至20L配制步驟同實(shí)施例I。實(shí)施例3每1000支所述的注射用丙泊酚藥物組合物，其配方組成為
丙泊酚500g
大豆磷脂360g
泊洛沙姆188240g
大豆油4000g
中鏈油2000g
tf油200g
油酸500g
注射用水加至50L配制步驟同實(shí)施例I。本發(fā)明還提供如下試驗(yàn)例，以說明本發(fā)明的工藝條件的篩選試驗(yàn)例I乳化劑的選擇對于注射用乳劑，乳化劑的選擇是關(guān)鍵問題。所用乳化劑應(yīng)具有高效的乳化能力，對人體無毒，化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，不易分解，能耐受高壓滅菌。最常用的天然乳化劑有蛋黃卵磷月旨、大豆磷脂，最常用的合成非離子型乳化劑為泊羅沙姆188，由于其具有高曇點(diǎn)，在高壓滅菌時(shí)可阻止乳劑的破壞。固定處方中其他組分的用量，選擇蛋黃卵磷脂、大豆磷脂、蛋黃卵磷脂和泊羅沙姆188的混合物、大豆磷脂和泊羅沙姆188的混合物作為乳化劑制備乳劑，4000r / min離心15min，后觀察外觀，0. 22m微孔濾膜過濾滅菌后4000r / min離心15min觀察外觀及測定乳劑穩(wěn)定性參數(shù)Ke (Ke= IAO-A | /AX 100%，式中、A分別為乳劑離心前后測得的吸收度)，Ke值越小，乳劑越穩(wěn)定，結(jié)果見下表
權(quán)利要求
1.ー種供注射用的丙泊酚藥物組合物，其特征在于，每1000支所述的注射用丙泊酚藥物組合物，其配方組成為丙泊鼢100-500g大豆磷脂72-360g泊洛沙姆18848-240g人1',1油800-4000g中鏈油400-2000gは油200g油酸IOO-SOOg注射用水加至10L-50L
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的供注射用的丙泊酚藥物組合物的制備方法，其特征在于，該方法包括如下步驟 1)將處方量的大豆油和中鏈油置于配制容器中，混合均勻，加熱至55±5°C時(shí)，將處方量的丙泊酚加入，溶解完全后，保溫； 2)將處方量的甘油、大豆卵磷脂、泊洛沙姆188加入處方量水中，混合均勻，加熱至55±5°C時(shí)，保溫； 3)將2)加入I)中，在高速均質(zhì)機(jī)中，采用10000r/min，均質(zhì)lOmin，制成初乳， 4)采用10%鹽酸溶液或4%氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值7.0-8. O ； 5)將4)在4.35 X IO5Pa壓カ下，通過微射流儀8次，制得終乳； 6)采用O.22 μ m及O. 45 μ m微孔濾膜，過濾除菌； 7)灌裝在通氮?dú)鈼l件下，灌裝于安瓿瓶中； 8)滅菌； 9)包裝,入庫。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種供注射用的丙泊酚藥物組合物，由原料丙泊酚和輔料大豆卵磷脂、泊洛沙姆188、大豆油、中鏈油、甘油、油酸，水組成，該注射用丙泊酚藥物組合物穩(wěn)定性好，對提高產(chǎn)品收率，降低成本，實(shí)現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化，更好的應(yīng)用于臨床，具有更明顯的優(yōu)勢。
文檔編號(hào)A61K9/107GK102824307SQ20121034535
公開日2012年12月19日 申請日期2012年9月17日 優(yōu)先權(quán)日2012年9月17日
發(fā)明者張昊 申請人:天津市嵩銳醫(yī)藥科技有限公司