結(jié)晶變體形態(tài)b的達(dá)比加群酯及其制備方法和用途
【專利摘要】本發(fā)明提供一種結(jié)晶變體形態(tài)B的達(dá)比加群酯及其制備方法和用途。所述結(jié)晶變體形態(tài)B的達(dá)比加群酯的X-射線粉末衍射圖如圖1所示。本發(fā)明的結(jié)晶變體形態(tài)B的達(dá)比加群酯更易于做成藥物制劑,作為水難溶性藥物在做成藥物制劑時有較好的溶出釋放的行為。同時本發(fā)明的結(jié)晶變體形態(tài)B的達(dá)比加群酯的制備方法易于產(chǎn)業(yè)化,生產(chǎn)適應(yīng)性強(qiáng)。
【專利說明】結(jié)晶變體形態(tài)B的達(dá)比加群酯及其制備方法和用途
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種結(jié)晶變體形態(tài)的達(dá)比加群酯及其制備方法和用途。
【背景技術(shù)】
[0002]達(dá)比加群酯(Dabigatran)是德國勃林格殷格翰公司開發(fā)的具有多種特點(diǎn)的新型抗凝血藥物。2008年4月,首先在德國和英國上市,商品名為Pradaxa,用于防治急性靜脈血栓(VTE)。這是繼華法林之后50年來首個上市的抗凝血口服新藥,是抗凝血治療領(lǐng)域和潛在致死性血栓預(yù)防領(lǐng)域的又一個里程碑。美國食品和藥品監(jiān)督管理局2010年10月19日批準(zhǔn)Pradaxa膠囊(達(dá)比加群酯)為在有心律異常(心房顫動)患者中預(yù)防中風(fēng)和凝血。
[0003]達(dá)比加群酯,化學(xué)名為(Z)-3-(2-(((4-(N’_((己氧基)羰基)甲脒基)苯基)氨基)甲基)-1_甲基-N-(吡啶-2-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺基)丙酸乙酯,分子式如式I所示:
[0004]
【權(quán)利要求】
1.一種結(jié)晶變體形態(tài)B的達(dá)比加群酯,其X-射線粉末衍射圖如圖1所示。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的結(jié)晶變體形態(tài)B的達(dá)比加群酯,其中,所述結(jié)晶變體形態(tài)B的達(dá)比加群酯具有如圖2所示的核磁共振譜圖的結(jié)構(gòu)特征。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述結(jié)晶變體形態(tài)B的達(dá)比加群酯的制備方法,該方法包括以下步驟: (1)將達(dá)比加群酯溶于溶劑中制成溶液,或者制備達(dá)比加群酯的反應(yīng)溶液; (2)將步驟(1)的溶液或反應(yīng)溶劑冷卻,析出晶體,并過濾收集晶體,即得所述結(jié)晶變體形態(tài)B的達(dá)比加群酯。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法,在步驟(1)中,所述溶劑為有機(jī)溶劑或者有機(jī)溶劑與水的混合溶劑;優(yōu)選地,所述有機(jī)溶劑為醇、酮、醚、含氧雜環(huán)中的一種或多種;優(yōu)選地,所述有機(jī)溶劑與水的混合溶劑中有機(jī)溶劑與水的體積比為1:0.5-10。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法,其中,所述醇為甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、叔丁醇和異丁醇中的一種或多種;所述酮為丙酮和/或丁酮;所述醚為石油醚;所述含氧雜環(huán)為二氧六環(huán)和/或 四氫呋喃。
6.根據(jù)權(quán)利要求3至5中任一項(xiàng)所述的制備方法,其中,步驟(1)中所述的溶劑為石油醚和/或丙酮。
7.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法,在步驟(1)中,將達(dá)比加群酯溶于溶劑中制成溶液,達(dá)比加群酯在所述溶液中的濃度為30-100克/升,優(yōu)選為40-60克/升。
8.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法,在步驟(1)中,制備達(dá)比加群酯的反應(yīng)溶液的方法包括:將N-[[2-(((4-脒基苯基)-氨基-甲基)-1_甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-羰基]-N-(吡啶-2-基)-β -丙氨酸乙酯和氯甲酸正己酯,在四氫呋喃和水的碳酸鉀溶液中常溫下反應(yīng),反應(yīng)完成后,分出有機(jī)層,用無水硫酸鎂干燥,濾出硫酸鎂,即得到含有達(dá)比加群酯的反應(yīng)溶液;優(yōu)選地,達(dá)比加群酯在所述反應(yīng)溶液中的濃度為10-50克/升,更優(yōu)選為15-25 克 / 升。
9.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法,在步驟(2)中,所述冷卻為冷卻至溫度為-5-30°C,優(yōu)選為5-10°C。
10.一種藥物組合物,該藥物組合物包含權(quán)利要求1或2所述的結(jié)晶變體形態(tài)B的達(dá)比加群酯或者按照權(quán)利要求3至9中任一項(xiàng)所述方法制得的結(jié)晶變體形態(tài)B的達(dá)比加群酯,以及一種或多種藥用輔料。
11.權(quán)利要求1或2所述結(jié)晶變體形態(tài)B的達(dá)比加群酯或者按照權(quán)利要求3至9中任一項(xiàng)所述方法制得的結(jié)晶變體形態(tài)B的達(dá)比加群酯在制備用于治療血栓的藥物中的應(yīng)用。
【文檔編號】A61P7/02GK103664881SQ201210352134
【公開日】2014年3月26日 申請日期:2012年9月20日 優(yōu)先權(quán)日:2012年9月20日
【發(fā)明者】蔡志強(qiáng), 孔維苓, 徐為人, 龔珉, 黃長江, 任曉文, 湯立達(dá) 申請人:天津藥物研究院