結(jié)晶變體形態(tài)的達比加群酯及其制備方法和用途
【專利摘要】本發(fā)明提供一種結(jié)晶變體形態(tài)A的達比加群酯及其制備方法和用途。所述結(jié)晶變體形態(tài)A的達比加群酯的X-射線粉末衍射圖如圖1所示。本發(fā)明的結(jié)晶變體形態(tài)A的達比加群酯更易于做成藥物制劑，作為水難溶性藥物在做成藥物制劑時有較好的溶出釋放的行為。同時本發(fā)明的結(jié)晶變體形態(tài)A的達比加群酯的制備方法易于產(chǎn)業(yè)化，生產(chǎn)適應(yīng)性強。
【專利說明】結(jié)晶變體形態(tài)的達比加群酯及其制備方法和用途
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種結(jié)晶變體形態(tài)的達比加群酯及其制備方法和用途。
【背景技術(shù)】
[0002]達比加群酯(Dabigatran)是德國勃林格殷格翰公司開發(fā)的具有多種特點的新型抗凝血藥物。2008年4月，首先在德國和英國上市，商品名為Pradaxa，用于防治急性靜脈血栓(VTE)。這是繼華法林之后50年來首個上市的抗凝血口服新藥，是抗凝血治療領(lǐng)域和潛在致死性血栓預(yù)防領(lǐng)域的又一個里程碑。美國食品和藥品監(jiān)督管理局2010年10月19日批準(zhǔn)Pradaxa膠囊(達比加群酯)為在有心律異常(心房顫動)患者中預(yù)防中風(fēng)和凝血。
[0003]達比加群酯，化學(xué)名為(Z)-3-(2-(((4-(N’_((己氧基)羰基)甲脒基)苯基)氨基)甲基)-1_甲基-N-(吡啶-2-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺基)丙酸乙酯，分子式如式I所示:
[0004]
【權(quán)利要求】
1.一種結(jié)晶變體形態(tài)A的達比加群酯，其X-射線粉末衍射圖如圖1所示。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的結(jié)晶變體形態(tài)A的達比加群酯，其中，所述結(jié)晶變體形態(tài)A的達比加群酯具有如圖2所示的核磁共振譜圖的結(jié)構(gòu)特征。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述結(jié)晶變體形態(tài)A的達比加群酯的制備方法，該方法包括以下步驟: (1)將達比加群酯溶于有機溶劑A中制成溶液； (2)向步驟(1)的溶液中加入溶劑B，攪拌析出晶體，并過濾收集晶體，即得所述結(jié)晶變體形態(tài)A的達比加群酯。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，在步驟(1)中，所述有機溶劑A為醇、酮、醚、含氧雜環(huán)中的一種或多種，優(yōu)選為酮，更優(yōu)選為丙酮；所述溶劑B為有機溶劑C或水，所述有機溶劑C為醇、酮、醚、含氧雜環(huán)和腈中的一種或多種，優(yōu)選為醇、醚、含氧雜環(huán)和腈中的一種或多種；優(yōu)選地，所述溶劑B為石油醚、水、異丙醇、四氫呋喃和乙腈中的一種或多種。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其中，所述醇為甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、叔丁醇和異丁醇中的一種或多種；所述酮為丙酮和/或丁酮；所述醚為石油醚；所述含氧雜環(huán)為二氧六環(huán)和/或四氫呋喃。
6.根據(jù)權(quán)利要求3至5中任一項所述的制備方法，在步驟(1)中，相對于I克達比加群酯，所述有機溶劑A的用量為l0-lOOml，優(yōu)選為20-40ml ;在步驟(2)中，相對于I克達比加群酯，所述溶劑B的用量為KTlOOml，優(yōu)選為20-40ml。
7.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其中，所述步驟(2)還包括加入溶劑B后使溶液冷卻至-5~30°C，優(yōu)選為5~20°C，或者在步驟(2)中，所述溶劑B的溫度為5~30°C，優(yōu)選為10^20 0C ο
8.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其中，所述步驟(1)還包括按照以下方法制備達比加群酯:將N-[[2-(((4-脒基苯基)-氨基-甲基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-羰基]-N-(吡啶-2-基)-β -丙氨酸乙酯和氯甲酸正己酯，在四氫呋喃和水的碳酸鉀溶液中常溫下反應(yīng)，反應(yīng)完成后，分出有機層，用無水硫酸鎂干燥，過濾得到含有達比加群酯的反應(yīng)溶液，將該反應(yīng)液濃縮至干即得到達比加群酯。
9.一種藥物組合物，該藥物組合物包含權(quán)利要求1或2所述的結(jié)晶變體形態(tài)A的達比加群酯或者按照權(quán)利要求3至8中任一項所述方法制得的結(jié)晶變體形態(tài)A的達比加群酯，以及一種或多種藥用輔料。
10.權(quán)利要求1或2所述結(jié)晶變體形態(tài)A的達比加群酯或者按照權(quán)利要求3至8中任一項所述方法制得的結(jié)晶變體形態(tài)A的達比加群酯在制備用于治療血栓的藥物中的應(yīng)用。
【文檔編號】A61K31/4439GK103664882SQ201210352147
【公開日】2014年3月26日 申請日期:2012年9月20日 優(yōu)先權(quán)日:2012年9月20日
【發(fā)明者】蔡志強, 孔維苓, 徐為人, 黃長江, 龔珉, 任曉文, 湯立達 申請人:天津藥物研究院