專利名稱：一種含多索茶堿化合物藥物組合物及其制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥領域，具體涉及一種含多索茶堿化合物藥物組合物及其制備方法。
背景技術：
多索茶堿是甲基黃嘌呤的衍生物，其化學名是1，3_ 二甲基-7-(l，3-二氧環(huán)戊基-2-基)甲基-3，7- 二氫-IH-嘌呤-2，6- 二酮，是一種支氣管擴張劑，可直接作用于支氣管，通過抑制平滑肌細胞內的磷酸二酯酶，松弛平滑肌，從而達到抑制哮喘的作用。動物實驗證明，多索茶堿對組胺誘發(fā)的豚鼠咳嗽具有鎮(zhèn)咳作用， 其松弛支氣管平滑肌痙攣的作用比氨茶堿強，是氨茶堿的10-15倍，但副作用小，無需監(jiān)測血藥濃度，鎮(zhèn)咳效果好，治療系數高，安全范圍大。目前，多索茶堿的主要以注射的方式使用，因此其劑型也主要是注射劑、凍干粉針劑等，由于注射劑含有大量的注射用水，冬天易凍，影響其穩(wěn)定性，帶來藥物使用安全性的問題，而且也不易于運輸，因此現階段的研究主要集中在凍干劑。中國專利200310111624. 2公開了一種多索茶堿凍干粉針制劑及其制備方法，其中含有多索茶堿O. 05 O. 5g，并至少含有一種藥學上可接受的賦形劑、PH調節(jié)劑、抗氧劑、穩(wěn)定劑等，并且以在容器中以單位劑量形式提供。該專利采用常溫用水做溶劑溶解多索茶堿，所需水的用量過大，一股每克多索茶堿溶解需100 200ml水，導致多索茶堿凍干過程中需要揮干的水量大，浪費了成本，并且該專利處方中成份過多，帶來安全隱患。中國專利200410019627. 8公開了一種冷凍干燥法制取的注射用多索茶堿，該注射用多索茶堿，含有多索茶堿和賦形劑，其比例為1 : I I : 10;所述的賦形劑為甘露醇，乳糖、葡萄糖、蔗糖。該專利中賦形劑用量大，至少與多索茶堿的用量相同。中國專利200410020560. X公開了一種注射用多索茶堿凍干粉針劑，其pH值在3. O 6. O之間。組成包括多索茶堿、凍干粉針賦形劑和pH值調節(jié)劑，其中賦形劑選自下列賦形劑中的一個或幾個甘露醇、葡萄糖、乳糖、右旋糖酐、蔗糖、水解明膠、甘氨酸、甘氨酸鈉。PH值調節(jié)劑選自下列中的一種或幾種二乙胺、乙二胺、煙酰胺、乙酰胺、丙二醇、單乙醇胺、二乙醇胺、三乙胺、鹽酸、硫酸、醋酸、磷酸、乳酸、枸櫞酸、酒石酸、馬來酸、硼酸、醋酐、甘氨酸、纈氨酸、天冬氨酸、精氨酸。但該專利采用常溫用水做溶劑溶解多索茶堿，所需水的用量過大，一股每克多索茶堿溶解需100 200ml水，導致多索茶堿凍干過程中需要揮干的水量大，浪費了成本。中國專利200510071118. 4公開了一種用于治療哮喘藥物多索茶堿及其凍干粉針制劑及其制備方法。該凍干粉針穩(wěn)定性好，含有藥物活性成分多索茶堿與藥物可接受的增溶劑與賦形劑組成，其中所述增溶劑可以選自甲磺酸、馬來酸、甘氨酸、枸櫞酸、精氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、谷氨酸、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000中的一種或者多種，優(yōu)選枸櫞酸；其中所述賦形劑可以選自甘露醇、右旋糖酐、環(huán)糊精、可溶性淀粉中的一種或者多種，優(yōu)選甘露醇。該專利處方中含有增溶劑，給注射用藥帶來安全隱患。
針對上述缺陷，本發(fā)明提供一種穩(wěn)定性好，組方簡單，輔料用量少的多索茶堿化合物凍干粉針劑及其制備方法。

發(fā)明內容
本發(fā)明的目的在于一種穩(wěn)定性好，組方簡單，輔料用量少的多索茶堿化合物藥物組合物及其制備方法。本發(fā)明所述的多索茶堿化合物藥物組合物為凍干粉針劑，pH值為6. 6-7. 5，包括以下組分多索茶堿，賦形劑和PH調節(jié)劑，其中，賦形劑為右旋糖苷，pH調節(jié)劑為碳酸氫鈉，多索茶堿化合物和賦形劑的重量比為I : I. O I. 2。甘露醇和乳糖為最常用的凍干支架劑，其中以甘露醇為常用首選，多索茶堿凍干粉針劑常用的賦形劑就為甘露醇。但本發(fā)明人經實驗研究發(fā)現，利用合適的配比和方法，利 用右旋糖苷作為賦形劑能得到外觀飽滿、復溶性好、溶液澄清，綜合性能更好的多素茶堿凍干粉針劑。優(yōu)選的，所述多索茶堿化合物和賦形劑的重量比為I : I. 11 I. 15。更優(yōu)選的，所述多索茶堿化合物和賦形劑的重量比為I : 1.12。為滿足醫(yī)用需要，本發(fā)明所述的凍干粉針劑中有效成分多索茶堿化合物的含量規(guī)格是 50mg, IOOmg, 150mg, 200mg 或 300mg ;優(yōu)選 200mg。優(yōu)選的，所述多索茶堿凍干粉針制劑的pH值為6. 6-7. O ；更優(yōu)選，所述多索茶堿凍干粉針制劑的pH值為6. 7-6. 9。所述右旋糖苷為低分子右旋糖苷，其分子量為2萬 4萬，優(yōu)選右旋糖苷40 ；本發(fā)明還提供一種制備上述藥物組合物的方法，其包括如下步驟I)將占注射用水全量質量70%-90%的注射用水加熱至80 85°C，分成三份，分別加入右旋糖酐，碳酸氫鈉和多索茶堿化合物，攪拌溶解，加入配置量重量百分比為O. 005% 5%的活性炭，攪拌10-60min，冷卻至55 60°C，脫碳，分別得右旋糖酐溶液，碳酸氫鈉溶液和多索茶堿化合物溶液；2)將右旋糖酐溶液和多索茶堿化合物溶液混合，取碳酸氫鈉溶液調整混合溶液的PH值;3)加注射用水至全量，再經除菌濾器過濾至儲罐，半成品檢驗合格后，分裝入瓶；4)將分裝好的半成品置于冷凍干燥機制品室板層，4小時降溫至_45°C，并于_45°C保溫4小時，開啟捕水器制冷開關，于預凍保溫結束后，開啟真空泵，當真空泵讀數降至20帕以下時，按10°C /h逐漸升高板層溫度至_4°C，保溫4小時，升溫至0°C繼續(xù)保溫2小時，當制品溫度與板層溫度接近時，繼續(xù)升高板層溫度至30°C并保溫2小時，當制品溫度與板層溫度接近時結束凍干。并且以在容器中以單位劑量形式提供。由于采用的溫度較高的注射用水來溶解各物料，注射用水的用量較常規(guī)的多索茶堿化合物凍干粉針劑的用量少2-5倍，本發(fā)明中注射用水的總量是多索茶堿化合物克重的20 30倍毫升數，這樣能夠大大減少凍干過程中需要蒸發(fā)的液體量，從而大大節(jié)約能源。該制備方法中每個制劑單位需要揮干的溶液量只有3ml 8ml，盛裝溶液的容器體積只需要8ml 25ml,節(jié)約了包裝材料。另外，步驟I)中，所述多索茶堿化合物溶液中還可以包括注射用水總質量5% 10%的乙醇。實驗發(fā)現，加入少量的乙醇不會降低多索茶堿的溶解度，但在隨后的凍干過程中，容易揮發(fā)的乙醇能夠將大量水帶出，因此雖然本發(fā)明凍干過程的溶液溫度較高，但也能夠達到只消耗較少能量就完成凍干過程的效果。在本發(fā)明中，由于碳酸氫鈉溶液在升溫時pH值會升高，為保證最后所得的凍干劑的PH值以及凍干劑復溶后的溶液的pH值保持較為穩(wěn)定的水平，采用較高溫度的注射用水來配置碳酸氫鈉溶液；同時碳酸氫鈉還可以幫助凍干劑的成型。凍干制劑去除熱源通常都選用活性炭吸附的方法，為減少活性炭對主藥的吸附，本發(fā)明將主藥和輔料分開脫炭。優(yōu)選的，活性炭的用量為配置量重量百分比為O. 05% O. 1%。步驟3)中，所述過濾可采用超濾膜進行，所述超濾膜可選用平板式、卷式、管式和中空纖維式等，優(yōu)選中空纖維式超濾膜；所述過濾一般分為兩次進行，先采用截留相對分子量為5萬至30萬的濾膜除去大部分熱源和細菌后，再采用截留相對分子量為1000 30000 的超濾膜除去剩余熱源，優(yōu)選截留相對分子量為1000 10000的超濾膜來進行第二次過濾。該凍干制劑處方簡單，只包括多索茶堿，賦形劑右旋糖苷和pH調節(jié)劑碳酸氫鈉，安全性高；最終凍干制劑復溶，成型，澄清度均好。本發(fā)明所述凍干制劑的適應癥是支氣管哮喘，喘息型慢性支氣管炎及其它支氣管痙攣引起的呼吸困難。用量通常為成人每次0.3 O. 4g，每日2次。
具體實施例方式以下實施例用于進一步說明本發(fā)明，但不應理解為對本發(fā)明的限制。在不背離本發(fā)明精神和實質的前提下，對本發(fā)明所作的修飾或者替換，均屬于本發(fā)明的范疇。如無特別指出，本發(fā)明實施例所用的原料均為市購。實施例II、處方(制成凍干粉劑1000支):對比例多索茶堿100g，甘露醇IOOg;碳酸氫鈉Ig;注射用水3000ml ;其中600ml配置成5%乙醇溶液；實驗例I :多索茶堿100g，右旋糖苷40 IOOg ;碳酸氫鈉Ig ;注射用水3000ml ;其中IOOOml配置成5%乙醇溶液；實驗例2 :多索茶堿100g，右旋糖苷40 120g ;碳酸氫鈉I. 5g ;注射用水2000ml ；其中800ml配置成5%乙醇溶液；實驗例3 :多索茶堿100g，右旋糖苷40 112g ;碳酸氫鈉0. 9g ;注射用水2500ml ；其中600ml配置成10%乙醇溶液；實驗例4 :多索茶堿100g，右旋糖苷40 112g ;碳酸氫鈉0. 9g ;注射用水2500ml ；其中600ml用于配置多索茶堿化合物溶液；2、工藝步驟I)將占注射用水全量質量50%的注射用水加熱至85°C，分成三份，分別加入右旋糖酐，碳酸氫鈉；向配置好的乙醇溶液中加入多索茶堿化合物，攪拌溶解，分別加入配置量重量百分比為0. 01 %的活性炭，攪拌60min，冷卻至60°C，脫碳，分別得右旋糖酐溶液，碳酸氫鈉溶液和多索茶堿化合物溶液；2)將右旋糖酐溶液和多索茶堿化合物溶液混合，取碳酸氫鈉溶液調整混合溶液的pH值至6. 9 ；3)加注射用水至全量，再經除菌濾器過濾至儲罐，半成品檢驗合格后，分裝入瓶；4)將分裝好的半成品置于冷凍干燥機制品室板層，4小時降溫至_45°C，并于_45°C保溫4小時，開啟捕水器制冷開關，于預凍保溫結束后，開啟真空泵，當真空泵讀數降至20帕以下時，按10°C /h逐漸升高板層溫度至_4°C，保溫4小時，升溫至0°C繼續(xù)保溫2小時，當制品溫度與板層溫度接近時，繼續(xù)升高板層溫度至30°C并保溫2小時，當制品溫度與板層溫度接近時結束凍干。并且以在容器中以單位劑量形式提供。實驗例I 4所得的樣品與對比例I的樣品，按照《中國藥典》(2005版)的要求進行外觀、澄明度、有關物質及含量等指標的檢測及長期出、12、24個月)穩(wěn)定性試驗，結果如下表I樣品各項指標檢測結果
權利要求
1.一種含有多索茶堿化合物藥物組合物，pH值為6. 6-7. 5，包括以下成分多索茶堿化合物，賦形劑和PH調節(jié)劑；其中，所述賦形劑為右旋糖酐；所述PH調節(jié)劑為碳酸氫鈉，多索茶堿化合物和賦形劑的重量比為I : I. O I. 2。
2.根據權利要求I所述的藥物組合物，其特征在于，所述多索茶堿化合物的含量規(guī)格是 50mg,IOOmg,150mg,200mg 或 300mg。
3.根據權利要求I或2所述的藥物組合物，其特征在于，所述多索茶堿化合物和賦形劑的重量比為I I. 11 I. 15。
4.根據權利要求3所述的藥物組合物，其特征在于，所述多索茶堿化合物和賦形劑的重量比為I : I. 12。
5.根據權利要求I或2所述的藥物組合物，其特征在于，所述pH值為6.6-7. O。
6.根據權利要求5所述的藥物組合物，其特征在于，所述pH值為6.7-6. 9。
7.一種制備權利要求I 6任一項所述藥物組合物的方法，其包括如下步驟 1)將占注射用水全量質量70%-90%的注射用水加熱至80 85°C，分成三份，分別加入右旋糖酐，碳酸氫鈉和多索茶堿化合物，攪拌溶解，加入配置量重量百分比為O. 005% 5%的活性炭，攪拌10-60min，冷卻至55 60°C，脫碳，分別得右旋糖酐溶液，碳酸氫鈉溶液和多索茶堿化合物溶液； 2)將右旋糖酐溶液和多索茶堿化合物溶液混合，取碳酸氫鈉溶液調整混合溶液的pH值； 3)加注射用水至全量，再經除菌濾器過濾至儲罐，半成品檢驗合格后，分裝入瓶； 4)將分裝好的半成品置于冷凍干燥機制品室板層，4小時降溫至_45°C，并于_45°C保溫4小時，開啟捕水器制冷開關，于預凍保溫結束后，開啟真空泵，當真空泵讀數降至20帕以下時，按10°C /h逐漸升高板層溫度至_4°C，保溫4小時，升溫至0°C繼續(xù)保溫2小時，當制品溫度與板層溫度接近時，繼續(xù)升高板層溫度至30°C并保溫2小時，當制品溫度與板層溫度接近時結束凍干。
8.如權利要求7所述的方法，其特征在于，步驟I)中，所述多索茶堿化合物溶液配置過程中還可以包括加入注射用水總質量5% 10%的乙醇。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種含多索茶堿化合物藥物組合物及其制備方法，本發(fā)明凍干粉針劑包括以下成分包括以下成分多索茶堿化合物，賦形劑和pH調節(jié)劑；其中，所述賦形劑為右旋糖酐；所述pH調節(jié)劑為碳酸氫鈉，多索茶堿化合物和賦形劑的重量比為1∶1.0～1.2。本發(fā)明的多索茶堿化合物凍干粉針劑穩(wěn)定性好，組方簡單，輔料用量少。
文檔編號A61K31/522GK102846560SQ20121035788
公開日2013年1月2日 申請日期2012年9月25日 優(yōu)先權日2012年9月25日
發(fā)明者羅誠 申請人:羅誠