專(zhuān)利名稱(chēng)：治療肺間質(zhì)纖維化的藥物組合物及其制備方法和應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種治療肺間質(zhì)纖維化的藥物組合物。
背景技術(shù)：
間質(zhì)性肺疾病是眾多具有不同程度肺的炎癥和纖維化的急、慢性肺疾病的總稱(chēng)，肺纖維化是其最終病理結(jié)局。特發(fā)性肺纖維化(IPF)是其中最具代表性的一種類(lèi)型，它是一種病因不明、發(fā)病機(jī)制不清、缺乏治療手段的致命性彌漫性肺間質(zhì)疾病，其病理特征是肺泡上皮的損傷和成纖維細(xì)胞增殖，并形成成纖維細(xì)胞灶。既往IPF的治療以糖皮質(zhì)激素和細(xì)胞毒類(lèi)藥物為主，但療效甚微，IPF確診后平均存活期為2 4年，5年生存率為 30% 50%。 (Idiopathic Pulmonary Fibrosis Clinical Research Network.Acontrolled trial of sildenafil in advanced idiopathic pulmonary fibrosis. N EnglJ Med, 2010，363:620-628;Raghu G, Collard HR, Egan JJ, et al. An Official ATS /ERS/JRS/ALAT Statement: Idiopathic pulmonary fibrosis: evidence-based guidelines fordiagnosis and management. Am J Respir Crit Care Med, 2Oll,83 :788_824)肺纖維化危害嚴(yán)重、死亡率高、臨床治療措施匱乏，因此開(kāi)發(fā)新的抗肺纖維化藥物顯得迫在眉睫，中醫(yī)藥是樸素藥物的重要來(lái)源。肺纖維化屬于中醫(yī)學(xué)“肺痿”范疇，(晁恩祥、張紓難.肺痿再辨識(shí).北京中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，1997,20(5) :14-15;張紓難.試論瘀血肺痿.上海中醫(yī)藥雜志，1994，(I) 7-9)近十年來(lái)，中醫(yī)藥在防治肺纖維化取得了一定的進(jìn)展，顯示出良好的前景。在實(shí)驗(yàn)方面，許多研究表明，無(wú)論是丹參、當(dāng)歸等單味藥，還是固定方藥對(duì)肺纖維化模型的肺泡炎、肺纖維化程度均有明顯減輕作用。(鄭嵐、鄭建平.中醫(yī)藥治療肺間質(zhì)纖維化近10年研究進(jìn)展·光明中醫(yī)，2011,26 (1):188-191)如專(zhuān)利申請(qǐng)?zhí)?00910083617. 3，該申請(qǐng)中公開(kāi)了一種治療肺間質(zhì)纖維化的中藥組合物，具體包括川貝母、蟲(chóng)草菌絲、三七、紅景天、燈盞花、丹參、銀杏葉、水蛭、地龍、知母。如專(zhuān)利申請(qǐng)?zhí)?00810103844. 3，該申請(qǐng)中公開(kāi)了一種治療肺間質(zhì)纖維化的蒙藥，具體包括冬青葉、丹參、北沙參、沙棘、苦杏仁、炙甘草、天竺黃。如專(zhuān)利申請(qǐng)?zhí)?01010000734. 1，該專(zhuān)利公開(kāi)了一種用于治療肺間質(zhì)纖維化的燈盞花素與三七皂苷Rgl組合物，其重量比為2 5:1 2。如專(zhuān)利申請(qǐng)?zhí)?01010000735. 6，該申請(qǐng)?zhí)峁┝巳咴碥誖gl在制備治療肺間質(zhì)纖維化藥物中的應(yīng)用。以上研究為本病的治療提供了寶貴的經(jīng)驗(yàn)。但我們也清醒地看到，本病的相關(guān)中醫(yī)研究資料較少，有的是個(gè)案報(bào)道，難有較強(qiáng)的說(shuō)服力。此外，大多數(shù)學(xué)者多以血瘀或氣陰虧虛挾瘀立論，在臨床實(shí)踐中存在一定的局限性。本課題組通過(guò)臨床實(shí)踐認(rèn)識(shí)到肺纖維化病性為虛實(shí)夾雜，陽(yáng)虛寒凝是本，痰滯血瘀是標(biāo)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是為了克服現(xiàn)有技術(shù)中的不足之處，提供一種治療肺間質(zhì)纖維化的藥物組合物及其制備方法和應(yīng)用。
本發(fā)明所述的治療肺間質(zhì)纖維化的藥物組合物，是以衛(wèi)矛、紅景天、黃花水倒蓮、淫羊藿和炙甘草為原料制備的，且任一組分的質(zhì)量百分含量均不超過(guò)總量的30% ；優(yōu)選的，所述治療肺間質(zhì)纖維化的藥物組合物，是以如下重量份數(shù)的原料制備的衛(wèi)矛I 30份、紅景天I 30份、黃花水倒蓮I 30份、淫羊藿I 30份和炎甘草I 30份；優(yōu)選的，所述治療肺間質(zhì)纖維化的藥物組合物，是以如下重量份數(shù)的原料制備的衛(wèi)矛2 25份、紅景天2 25份、黃花水倒蓮2 25份、淫羊藿2 25份和炙甘草2 25份； 進(jìn)一步優(yōu)選的，所述治療肺間質(zhì)纖維化的藥物組合物，是以如下重量份數(shù)的原料制備的衛(wèi)矛6 12份、紅景天6 12份、黃花水倒蓮6 12份、淫羊藿4 10份和炎甘草10 18份；最優(yōu)選的，是以如下重量份數(shù)的原料制備的衛(wèi)矛、紅景天、黃花水倒蓮、淫羊藿和炙甘草各10份；或者衛(wèi)矛12份、紅景天6份、黃花水倒蓮6份、淫羊藿8份和炙甘草14份；或者衛(wèi)矛6份、紅景天6份、黃花水倒蓮6份、淫羊藿10份和炙甘草18份；或者衛(wèi)矛8份、紅景天12份、黃花水倒蓮12份、淫羊藿8份和炙甘草12份；或者衛(wèi)矛12份、紅景天8份、黃花水倒蓮8份、淫羊藿4份和炙甘草16份；所述治療肺間質(zhì)纖維化的藥物組合物的制備方法，包括以下步驟(I)將衛(wèi)矛、紅景天、黃花水倒蓮、淫羊藿和炙甘草，在室溫下，用有機(jī)溶劑或者是有機(jī)溶劑水溶液浸泡20 28小時(shí)，有機(jī)溶劑或者有機(jī)溶劑水溶液的重量用量為衛(wèi)矛、紅景天、黃花水倒蓮、淫羊藿和炙甘草總重量的3 5倍，然后減壓揮去有機(jī)溶劑或者是有機(jī)溶劑水溶液得浸膏，將所述浸膏至于100°C 105°C干燥3 5h，獲得有機(jī)溶劑提取物；所述有機(jī)溶劑選自乙醇、甲醇、丙酮或乙酸乙酯，有機(jī)溶劑水溶液的體積濃度為65 75% ；(2)然后再將經(jīng)有機(jī)溶劑或者是有機(jī)溶劑水溶液提取過(guò)后衛(wèi)矛、紅景天、黃花水倒蓮、淫羊藿和炙甘草，再用8 12倍重量的水回流提取2 4小時(shí)，然后收集提取液，濃縮至25°C時(shí)的比重為I. 05 I. 10，獲得的水提取物；(3)將衛(wèi)矛、紅景天、黃花水倒蓮、淫羊藿和炙甘草的有機(jī)溶劑或者是有機(jī)溶劑水溶液提取物與水提取物混合，即獲得所述的治療肺間質(zhì)纖維化的藥物組合物；動(dòng)物試驗(yàn)證明，本發(fā)明獲得的治療肺間質(zhì)纖維化的藥物組合物，可以用于治療肺間質(zhì)纖維化，可以通過(guò)口服途徑施加于需要治療的患者，劑量一般為O. 5 4. O克生藥量/公斤體重/天，具體可根據(jù)患者的年齡、病情，由醫(yī)師決定；
本發(fā)明還涉及一種藥物組合物，包括治療有效量的所述的治療肺間質(zhì)纖維化的藥物組合物和醫(yī)藥學(xué)上可接受的載體；所述的載體是指藥學(xué)領(lǐng)域常規(guī)的載體，例如稀釋劑、賦形劑如水等；粘合劑如纖維素衍生物、明膠、聚乙烯吡咯烷酮等；填充劑如淀粉等；崩裂劑如碳酸鈣、碳酸氫鈉 ’另夕卜，還可以在組合物中加入其他輔助劑如香味劑和甜味劑。本發(fā)明的組合物可以制備成常規(guī)的固體制劑，如片劑、膠囊等，用于口服。本發(fā)明根據(jù)本病的發(fā)病、病理及臨床特點(diǎn)，并結(jié)合實(shí)踐，發(fā)明人認(rèn)為，肺纖維化其實(shí)質(zhì)是一種出現(xiàn)在肺臟的“陰疽”，根據(jù)洪廣祥教授“治肺不遠(yuǎn)溫”之學(xué)術(shù)觀點(diǎn)，(趙鳳達(dá)、蔡燦林.洪廣祥“治肺不遠(yuǎn)溫”在慢性咳喘病中的運(yùn)用.江西中醫(yī)藥，1993,24(2) :3-4)治療須以溫陽(yáng)散寒、化痰行瘀為主，故申請(qǐng)者對(duì)具有溫通作用的中草藥進(jìn)行了廣泛的篩選，并配伍組方。
本發(fā)明依據(jù)中藥理論，從大量的中藥中，選擇了衛(wèi)矛選用衛(wèi)矛科植物Euonymusalatus (Thunb. ) Sieb.具翅狀物的枝條或翅狀附屬物，紅景天選用景天科植物大花紅景天Rhodiola crenulata(Hook, et Thoms. )H. Ohba的干燥根和根莖，黃花水倒蓮選用遠(yuǎn)志科植物Polygala fallax Hemsl. [P. aureocauda Dumn]的根，淫羊藿選用小檗科植物淫羊藿 Epimedium brevicornu Maxim 和炎甘草選用豆科植物甘草 Glycyrrhiza uralensisFisch.干燥根或根莖的炮制加工品，上述中藥材均購(gòu)于廣州市清平藥材市場(chǎng)，上述藥材經(jīng)廣州中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二醫(yī)院黃志海主任藥師鑒定符合《中國(guó)藥典》2010版要求或地方藥材標(biāo)準(zhǔn))，作為原料，制備獲得了所述的治療肺間質(zhì)纖維化的藥物組合物，獲得了意想不到的效果。根據(jù)《中國(guó)藥典》和文獻(xiàn)記載衛(wèi)矛為衛(wèi)矛科植物Euonymus alatus (Thunb. ) Sieb.具翅狀物的枝條或翅狀附屬物，又名鬼箭羽、鬼箭、六月凌、四面鋒、蓖箕柴、四棱樹(shù)、山雞條子、四面戟、見(jiàn)腫消、麻藥?！侗静菥V目》中記載“鬼箭生山石間，小株成叢，春長(zhǎng)嫩條，條上四面有羽如箭羽，視之若三羽爾。青葉，狀似野茶，對(duì)生，味酸澀。三、四月開(kāi)碎花，黃綠色。結(jié)實(shí)大加冬青子”。衛(wèi)矛有破血通經(jīng)、解毒消腫、殺蟲(chóng)之功效。主治癥瘕結(jié)塊、心腹疼痛、閉經(jīng)、痛經(jīng)、崩中漏下、產(chǎn)后瘀滯腹痛、惡露不下、疝氣、歷節(jié)痹痛、瘡腫、跌打傷痛、蟲(chóng)積腹痛、燙火傷、毒蛇咬傷。紅景天為景天科植物大花紅景天Rhodiola crenulata (Hook, et Thoms. ) H. Ohba的干燥根和根莖。我國(guó)古代第一部醫(yī)學(xué)典籍《神農(nóng)本草經(jīng)》就將紅景天列為藥中上品。紅景天性味甘苦平，歸肺、心經(jīng)，功能益氣活血，通脈平喘。主治氣虛血瘀，胸痹心痛，中風(fēng)偏癱，倦怠氣喘?，F(xiàn)代藥理實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)紅景天具有抗缺氧、抗疲勞、抗菌作用、鎮(zhèn)痛作用、抗輻射作用、延緩衰老作用以及對(duì)內(nèi)分泌系統(tǒng)的雙向調(diào)節(jié)等多種藥理作用。黃花水倒蓮為遠(yuǎn)志科遠(yuǎn)志屬植物Polygala aureocauda Dunn. (PAD),又名黃花遠(yuǎn)志.是一種使用悠久的民間草藥。主產(chǎn)福建、江西、湖南、廣西和云南等省區(qū)，生于海拔1150 1650m的山谷林下，水旁陰濕處。黃花水倒蓮味甘，微苦，性平，微溫；具補(bǔ)益氣血、健脾祛濕、活血化瘀、調(diào)經(jīng)等功效，是廣西民間少數(shù)民族常用藥，其根能滋補(bǔ)、強(qiáng)壯、祛風(fēng)濕、舒經(jīng)絡(luò)，治療病后體虛、腰肌勞損、風(fēng)濕關(guān)節(jié)痛、跌打損傷、急慢性肝炎、子宮下垂和月經(jīng)不調(diào)?，F(xiàn)代研究證明其根含有皂苷、多糖、有機(jī)酸、氨基酸等，具有抗衰老、改善心肌缺血、免疫調(diào)節(jié)等作用。臨床上用于調(diào)節(jié)血脂取得了良好的效果，具有良好的開(kāi)發(fā)前景。
淫羊藿為小檗科植物淫羊藿Epimedium brevicornu Maxim、箭葉淫羊藿Epimedium sagittatum(Sieb. Et Zucc.)Maxim、柔毛淫羊藿 Epimedium pubescens Maxim或朝鮮淫羊藿Epimedium koreanum Nakai的干燥葉。淫羊藿是使用最為悠久的中藥之一，最早記載于《神農(nóng)本草經(jīng)》；淫羊藿是現(xiàn)在應(yīng)用最為廣泛的中藥之一，受到國(guó)內(nèi)外廣泛關(guān)注，除其傳統(tǒng)用法補(bǔ)腎壯陽(yáng)祛風(fēng)濕之外，淫羊藿尚具有免疫增強(qiáng)、抗衰老、抗腫瘤、抗艾滋病等作用。臨床上，淫羊藿常用于治療骨質(zhì)疏松、更年期綜合癥、乳房腫塊、高血壓、冠心病等疾病。炎甘草甘草為豆科植物Glycyrrhizauralensis Fisch.、脹果甘草Glycyrrhizainflate Bat.或光果甘草Glycyrrhiza glabra L.的干燥根和根莖，炎甘草是甘草的炮制加工品，味甘平，歸心、肺、脾、胃經(jīng)。功能補(bǔ)脾和胃，益氣復(fù)脈，主治脾胃功能減退，大便溏薄，乏力發(fā)熱以及咳嗽、心悸等。綜上所述，本發(fā)明的有益效果本發(fā)明突破研發(fā)常規(guī)，沒(méi)有囿于傳統(tǒng)中醫(yī)理論限制，根據(jù)肺間質(zhì)纖維化患者的病 機(jī)為虛實(shí)夾雜，陽(yáng)虛寒凝是本，痰滯血瘀是標(biāo)，大膽篩選藥物并組方，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，該藥物組合物具有效果顯著的特點(diǎn)，有很好的臨床應(yīng)用前景。
具體實(shí)施例方式實(shí)施例I在室溫下，取衛(wèi)矛、紅景天、黃花水倒蓮、淫羊藿、炙甘草各10公斤(共50公斤)，用濃度500公斤體積濃度為95%的乙醇浸泡提取，浸泡時(shí)間為24小時(shí)，減壓回收乙醇得浸膏，將浸膏至于100°C的烘箱中干燥5h，獲得乙醇提取物；將經(jīng)乙醇提取過(guò)的衛(wèi)矛、紅景天、黃花水倒蓮、淫羊藿、炙甘草再用500公斤水回流提取2小時(shí)，提取液濃縮至25°C時(shí)的比重為I. 05 I. 10，干燥，得水提取物；將衛(wèi)矛、紅景天、黃花水倒蓮、淫羊藿、炙甘草的乙醇提取物和水提取物混合，即獲得所述的治療肺間質(zhì)纖維化的藥物組合物。可將獲得的治療肺間質(zhì)纖維化的藥物組合物100克和100克可溶性淀粉混勻，可采用本領(lǐng)域公知的方法制備成為制片。實(shí)施例2在室溫下，取衛(wèi)矛12公斤、紅景天6公斤、黃花水倒蓮6公斤、淫羊藿8公斤、炙甘草14公斤(共46公斤)，用體積濃度為70%的460公斤甲醇浸泡提取，浸泡時(shí)間為24小時(shí)，減壓回收甲醇得浸膏，將浸膏至于100°C的烘箱中干燥5h，獲得甲醇提取物；將經(jīng)甲醇提取過(guò)的衛(wèi)矛、紅景天、黃花水倒蓮、淫羊藿、炙甘草再用460公斤回流提取4小時(shí)，提取液濃縮至25°C時(shí)的比重為I. 05 I. 10，干燥，得水提取物；將衛(wèi)矛、紅景天、黃花水倒蓮、淫羊藿、炙甘草的甲醇提取物和水提取物混合，獲得所述的治療肺間質(zhì)纖維化的藥物組合物?？蓪@得的治療肺間質(zhì)纖維化的藥物組合物100克和150克可溶性淀粉混勻，采用本領(lǐng)域公知的方法，制粒、干燥，然后把顆粒裝入用水溶性多糖為原料制成的空心膠囊內(nèi)，即得膠囊劑。實(shí)施例3
在室溫下，取衛(wèi)矛6公斤、紅景天6公斤、黃花水倒蓮6公斤、淫羊藿10公斤、炙甘草18公斤(共46公斤)，用460公斤乙酸乙酯浸泡提取，浸泡時(shí)間為24小時(shí)，減壓回收乙酸乙酯得浸膏，將浸膏至于100°C的烘箱中干燥5h，獲得乙酸乙酯提取物；將經(jīng)乙酸乙酯提取過(guò)的衛(wèi)矛、紅景天、黃花水倒蓮、淫羊藿、炙甘草再用460公斤水回流提取3次，提取液濃縮至25°C時(shí)的比重為I. 05 I. 10，干燥，得水提取物；將衛(wèi)矛、紅景天、黃花水倒蓮、淫羊藿、炙甘草的乙酸乙酯提取物和水提取物混合，獲得所述的治療肺間質(zhì)纖維化的藥物組合物。將獲得的治療肺間質(zhì)纖維化的藥物組合物100克和100克可溶性淀粉混勻，采用本領(lǐng)域公知的方法制顆粒、干燥，即得顆粒劑。實(shí)施例4在室溫下，取衛(wèi)矛8公斤、紅景天12公斤、黃花水倒蓮12公斤、淫羊藿8公斤、炙 甘草12公斤(共52公斤)，用520公斤丙酮浸泡提取，浸泡時(shí)間為24小時(shí)，減壓回收丙酮得浸膏，將浸膏至于100°C的烘箱中干燥5h，獲得丙酮提取物；將經(jīng)丙酮提取過(guò)的衛(wèi)矛、紅景天、黃花水倒蓮、淫羊藿、炙甘草再用520公斤水回流提取4小時(shí)，提取液濃縮至25°C時(shí)的比重為I. 05 I. 10，干燥，得水提取物；將衛(wèi)矛、紅景天、黃花水倒蓮、淫羊藿、炙甘草的醇提取物和水提取物混合，獲得所述的治療肺間質(zhì)纖維化的藥物組合物?？蓪@得的治療肺間質(zhì)纖維化的藥物組合物100克和100克可溶性淀粉混勻，采用本領(lǐng)域公知的方法制備成為片劑。實(shí)施例5在室溫下，取取衛(wèi)矛12公斤、紅景天8公斤、黃花水倒蓮8公斤、淫羊藿4公斤、炙甘草16公斤(共48公斤)，用體積濃度為70%的480公斤乙醇溶液浸泡提取，浸泡時(shí)間為24小時(shí)，減壓回收乙醇得浸膏，將浸膏至于100°C的烘箱中干燥5h，獲得乙醇提取物；將經(jīng)乙醇提取過(guò)的衛(wèi)矛、紅景天、黃花水倒蓮、淫羊藿、炙甘草再用480公斤水回流提取2小時(shí)，提取液濃縮至25°C時(shí)的比重為I. 05 I. 10，干燥，得水提取物；將衛(wèi)矛、紅景天、黃花水倒蓮、淫羊藿、炙甘草的乙醇提取物和水提取物混合，獲得所述的治療肺間質(zhì)纖維化的藥物組合物?？刹捎帽绢I(lǐng)域公知的方法，制備成為口服液制劑。實(shí)施例6一、下述試驗(yàn)中所用的藥物組合物為實(shí)施例I和實(shí)施例4的治療肺間質(zhì)纖維化藥物組合物；二、試驗(yàn)用于觀察該藥物組合物治療肺間質(zhì)纖維化的作用及部分機(jī)制。I.材料與方法1.1動(dòng)物健康雄性Wistar大鼠，體質(zhì)量180 200g，購(gòu)于廣東省醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心，實(shí)驗(yàn)動(dòng)物許可證編號(hào)0086042，實(shí)驗(yàn)設(shè)施合格證號(hào)0044963。1.2藥品鹽酸博來(lái)霉素(浙江海正藥業(yè)股份有限公司)。I. 3儀器KMB生物組織包埋機(jī)(浙江金華科迪儀器設(shè)備有限公司);RM2126石蠟切片機(jī)(上海徠卡儀器有限公司)；DH9143B III電熱恒溫鼓風(fēng)干燥箱(上海新苗醫(yī)療器械制造公司；Axiostar Plus生物顯微鏡(德國(guó)Carl Zeiss公司)。
1.4動(dòng)物分組及造模80只Wistar雄性大鼠隨機(jī)分為4組，每組20只。分別為正常組、模型組、陽(yáng)性藥物組(醋酸強(qiáng)的松)和藥物組合物組，其中正常組為正常飼養(yǎng)，其他3組動(dòng)物用10%水合氯醛腹腔注射麻醉后，仰臥固定于鼠臺(tái)上，頸部乙醇消毒后逐層分離并暴露氣管，注射器經(jīng)氣管軟骨環(huán)間隙刺入氣管，緩慢注入博來(lái)霉素(5mg/kg)，注后立即將動(dòng)物直立并左右旋轉(zhuǎn)，使藥液在肺內(nèi)均勻分布。術(shù)后第2天開(kāi)始灌胃給藥，陽(yáng)性藥物組給藥劑量為I. 5mg · kg · (Γ1,藥物組合物組給藥劑量為20mg · kg · (Γ1。模型組給予等體積的生理鹽水。實(shí)驗(yàn)期間，大鼠自由飲水和進(jìn)食，給藥14天后，每組隨機(jī)取10只動(dòng)物處死，稱(chēng)重后以2%戊巴比妥鈉腹腔注射麻醉(2. 5mL/kg))后固定于操作臺(tái)上，由腹主動(dòng)脈取血，分離血清。再分離氣管和肺臟，結(jié)扎氣管后取出肺臟，然后從氣管插管至左主支氣管進(jìn)行支氣管肺泡灌洗，收集支氣管肺泡灌洗液(總回收量大于灌洗液的90%)。取肺組織，觀察肺組織形態(tài)學(xué)變化，給藥28天后處死其余動(dòng)物，進(jìn)行同樣的實(shí)驗(yàn)操作。1.5肺組織形態(tài)學(xué)觀察肺組織病理學(xué)檢查按常規(guī)病理學(xué)方法進(jìn)行固定，脫水，包埋，切片，按照SZAPIEL的方法用HE染色評(píng)定肺泡炎癥程度，Masson染色評(píng)定肺纖維化程度。肺纖維化及肺泡炎癥程度的等級(jí)資料轉(zhuǎn)化為計(jì)量資料，方法如下0級(jí)計(jì)O分，I級(jí)計(jì)I·分，以此類(lèi)推。2.結(jié)果2.1 H-E染色結(jié)果給藥14天后的各組顯微鏡下觀察結(jié)果發(fā)現(xiàn)正常組終末細(xì)支氣管、呼吸性細(xì)支氣管、肺泡管和肺泡結(jié)構(gòu)正常。模型組肺泡間隔中出現(xiàn)了大量的纖維增生灶，即實(shí)變區(qū)。陽(yáng)性藥物組炎癥和纖維化灶交錯(cuò)，部分小支氣管周?chē)梢?jiàn)實(shí)變區(qū)。藥物組合物組也表現(xiàn)出炎癥和纖維化灶。給藥14天后的各組顯微鏡下觀察結(jié)果發(fā)現(xiàn)正常組結(jié)構(gòu)正常。模型組大鼠纖維化程度明顯，有大片實(shí)變區(qū)，支氣管周?chē)w維化程度較高。部分肺泡壁明顯增厚，肺泡間隔纖維化病灶顯著。部分肺泡腔擴(kuò)張呈囊狀，肺泡壁斷裂，肺泡腔萎陷。陽(yáng)性藥物組肺泡間隔及支氣管周?chē)钥梢?jiàn)纖維病灶，部分肺泡及細(xì)支氣管內(nèi)可見(jiàn)散在的炎性細(xì)胞。藥物組合物組肺泡間隔纖維增生灶較少，肺泡內(nèi)未見(jiàn)明顯的炎性細(xì)胞。2. I Masson染色評(píng)定肺纖維化程度結(jié)果表11和表12的結(jié)果顯不給藥14天和28天后，模型組的肺泡炎癥嚴(yán)重程度明顯高于正常組(P < O. 01)，陽(yáng)性藥物組和藥物組合物組的肺泡炎癥嚴(yán)重程度與模型組比較，則有顯著性降低(P < O. 01)，藥物組合物組和陽(yáng)性藥物組比較，2組的肺泡炎癥嚴(yán)重程度在第14天無(wú)顯著性差異(P > O. 05)，但第28天藥物組合物組的肺泡炎癥嚴(yán)重程度要顯著性低于陽(yáng)性藥物組(P < O. 05)。表21和表22的結(jié)果顯示給藥14天和28天后，模型組的肺纖維化程度明顯高于正常組(P < O. 01)，陽(yáng)性藥物組和藥物組合物組的肺纖維化程度與模型組比較，則有顯著性降低(P < O. 01)，藥物組合物組和陽(yáng)性藥物組比較，2組的肺纖維化程度在第14天無(wú)顯著性差異(P > O. 05)，但第28天藥物組合物組的肺纖維化程度要顯著性低于陽(yáng)性藥物組(P < O. 05)。表11各組大鼠肺泡炎癥嚴(yán)重程度比較(i ± s)分
權(quán)利要求
1.治療肺間質(zhì)纖維化的藥物組合物，其特征在于，是以衛(wèi)矛、紅景天、黃花水倒蓮、淫羊藿和炙甘草為原料制備的，且任一組分的質(zhì)量百分含量均不超過(guò)總量的30%。
2.治療肺間質(zhì)纖維化的藥物組合物，其特征在于，所述治療肺間質(zhì)纖維化的藥物組合物，是以如下重量份數(shù)的原料制備的衛(wèi)矛I 30份、紅景天I 30份、黃花水倒蓮I 30份、淫羊藿I 30份和炎甘草I 30份。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的治療肺間質(zhì)纖維化的藥物組合物，其特征在于，是以如下重量份數(shù)的原料制備的衛(wèi)矛2 25份、紅景天2 25份、黃花水倒蓮2 25份、淫羊藿2 25份和炙甘草2 25份。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的治療肺間質(zhì)纖維化的藥物組合物，其特征在于，進(jìn)一步優(yōu)選的，所述治療肺間質(zhì)纖維化的藥物組合物，是以如下重量份數(shù)的原料制備的衛(wèi)矛6 12份、紅景天6 12份、黃花水倒蓮6 12份、淫羊藿4 10份和炎甘草10 18份。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的治療肺間質(zhì)纖維化的藥物組合物，其特征在于，是以如下重量份數(shù)的原料制備的衛(wèi)矛、紅景天、黃花水倒蓮、淫羊藿和炙甘草各10份； 或者 衛(wèi)矛12份、紅景天6份、黃花水倒蓮6份、淫羊藿8份和炙甘草14份； 或者 衛(wèi)矛6份、紅景天6份、黃花水倒蓮6份、淫羊藿10份和炙甘草18份； 或者 衛(wèi)矛8份、紅景天12份、黃花水倒蓮12份、淫羊藿8份和炙甘草12份； 或者 衛(wèi)矛12份、紅景天8份、黃花水倒蓮8份、淫羊藿4份和炙甘草16份。
6.制備權(quán)利要求I 5任一項(xiàng)所述治療肺間質(zhì)纖維化的藥物組合物的方法，其特征在于，包括以下步驟 (1)將衛(wèi)矛、紅景天、黃花水倒蓮、淫羊藿和炙甘草，在室溫下，用有機(jī)溶劑或者是有機(jī)溶劑水溶液浸泡20 28小時(shí)，有機(jī)溶劑或者有機(jī)溶劑水溶液的重量用量為衛(wèi)矛、紅景天、黃花水倒蓮、淫羊藿和炙甘草總重量的3 5倍，然后減壓揮去有機(jī)溶劑或者是有機(jī)溶劑水溶液得浸膏，將所述浸膏至于100°C 105°C干燥3 5h，獲得有機(jī)溶劑提取物； 所述有機(jī)溶劑選自乙醇、甲醇、丙酮或乙酸乙酯，有機(jī)溶劑水溶液的體積濃度為65 75% ； (2)然后再將經(jīng)有機(jī)溶劑或者是有機(jī)溶劑水溶液提取過(guò)后衛(wèi)矛、紅景天、黃花水倒蓮、淫羊藿和炙甘草，再用8 12倍重量的水回流提取2 4小時(shí)，然后收集提取液，濃縮至25°C時(shí)的比重為I. 05 I. 10，獲得的水提取物； (3)將衛(wèi)矛、紅景天、黃花水倒蓮、淫羊藿和炙甘草的有機(jī)溶劑或者是有機(jī)溶劑水溶液提取物與水提取物混合，即獲得所述的治療肺間質(zhì)纖維化的藥物組合物。
7.—種藥物組合物，包括治療有效量的權(quán)利要求I 5任一項(xiàng)所述的治療肺間質(zhì)纖維化的藥物組合物和醫(yī)藥學(xué)上可接受的載體。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的藥物組合物，其特征在于，為片劑或膠囊。
9.權(quán)利要求I 5任一項(xiàng)所述的治療肺間質(zhì)纖維化的藥物組合物在制備治療肺間質(zhì)纖維化的藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種治療肺間質(zhì)纖維化的藥物組合物及其制備方法和應(yīng)用，所述治療肺間質(zhì)纖維化的藥物組合物，是以衛(wèi)矛、紅景天、黃花水倒蓮、淫羊藿和炙甘草為原料制備的，且任一組分的質(zhì)量百分含量均不超過(guò)總量的30%。本發(fā)明突破研發(fā)常規(guī)，沒(méi)有囿于傳統(tǒng)中醫(yī)理論限制，根據(jù)肺間質(zhì)纖維化患者的病機(jī)為虛實(shí)夾雜，陽(yáng)虛寒凝是本，痰滯血瘀是標(biāo)，大膽篩選藥物并組方，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，該藥物組合物具有效果顯著的特點(diǎn)，有很好的臨床應(yīng)用前景。
文檔編號(hào)A61P11/00GK102895322SQ201210365678
公開(kāi)日2013年1月30日 申請(qǐng)日期2012年9月27日 優(yōu)先權(quán)日2012年9月27日
發(fā)明者劉良徛, 張?jiān)票? 蘭智慧, 付向春 申請(qǐng)人:江西中醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院