專利名稱：防治冠狀動(dòng)脈支架植入術(shù)后再狹窄的藥物及制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種藥物及其制備方法，特別是一種防治冠狀動(dòng)脈支架植入術(shù)后再狹窄的藥物及其制備方法，屬于藥物的技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
隨著社會(huì)老齡化的加劇，我國(guó)冠心病的發(fā)病率明顯上升；冠狀動(dòng)脈支架植入術(shù)作為治療冠心病的一個(gè)重要手段，它有效避免了球囊擴(kuò)張術(shù)后血管彈性回縮和血管重建，同時(shí)很大程度上避免了冠狀動(dòng)脈搭橋手術(shù)創(chuàng)面大、恢復(fù)難、手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)大等缺點(diǎn)。但冠狀動(dòng)脈支 架植入術(shù)后再狹窄(簡(jiǎn)稱ISR)也成為一個(gè)不可忽略的問題，使該技術(shù)的使用和推廣受到限制，導(dǎo)致ISR的主要原因是植入支架局部的內(nèi)膜組織過度增生，它所引起的后果是顯著的致殘率和高昂的醫(yī)療費(fèi)用。因此，如何防治ISR，解除患者的病痛，提高患者的生活質(zhì)量，是迫切需要解決的現(xiàn)實(shí)問題。目前通常采用放射性支架、藥物洗脫支架等技術(shù)來緩解ISR，但存在副作用大、費(fèi)用高昂、療效差等缺點(diǎn)，在防治ISR方面尚無具有明顯療效的中藥復(fù)方膠囊用于臨床。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題在于，提供一種防治冠狀動(dòng)脈支架植入術(shù)后再狹窄的藥物及制備方法。該藥物具有療效好、費(fèi)用低、無毒副作用、制備簡(jiǎn)單等優(yōu)點(diǎn)，為防治冠狀動(dòng)脈支架植入術(shù)后再狹窄提供了一種新的選擇，具有很大的應(yīng)用價(jià)值。為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明采用以下技術(shù)方案防治冠狀動(dòng)脈支架植入術(shù)后再狹窄的藥物。該藥物按重量份是由以下原料藥丹參酮800 1200份、水蛭素200 300份、冰片20 30份、麝香酮6 9份制成1000份。上述的防治冠狀動(dòng)脈支架植入術(shù)后再狹窄的藥物中，準(zhǔn)確的說，按重量份是由以下原料藥丹參酮1000份、水蛭素250份、冰片25份、麝香酮7. 5份制成1000份。前述的防治冠狀動(dòng)脈支架植入術(shù)后再狹窄的藥物中，所述的丹參酮為丹參提取物；水蛭素為人工合成品，通過購(gòu)買市售商品得到，經(jīng)HPLC檢驗(yàn)，純度> 98% ;麝香酮為人工合成品，通過購(gòu)買市售商品得到，經(jīng)HPLC檢驗(yàn)，純度彡98% ;冰片為天然冰片即龍腦。前述的防治冠狀動(dòng)脈支架植入術(shù)后再狹窄的藥物可以這樣制備取丹參，粉碎成粗粉，加乙醇加熱回流提取三次，濾過，合并濾液，減壓回收乙醇并濃縮成相對(duì)密度為
I.30 I. 35的稠膏，用熱水洗至洗液無色，80°C干燥，粉碎成細(xì)粉備用；取冰片研成細(xì)末備用將上述原料藥與原料藥水蛭素、麝香酮合并，混合均勻，加入輔料，制成膠囊、軟膠囊、顆粒或片劑的其中一種。前述的藥物在制備防治冠狀動(dòng)脈支架植入術(shù)后再狹窄的藥物中的應(yīng)用。以下為本發(fā)明的方解本發(fā)明中的丹參酮，亦稱總丹參酮，別名丹參醌，英文名tanshinone，是從丹參中分離的二萜醌類化合物，是丹參活血化瘀作用的主要有效成分。目前所指丹參酮主要是指丹參酮II A，丹參酮中以丹參酮II A含量最高。大量對(duì)丹參酮II A的研究表明其具有抗動(dòng)脈粥樣硬化、改善冠脈循環(huán)、縮小心梗面積的功效，同時(shí)具有抑制缺血/再灌過程中的鈣離子超載現(xiàn)象、減少炎癥損傷的作用。丹參酮II A可以通過清除體內(nèi)自由基、減少心肌再灌注后粒細(xì)胞的浸潤(rùn)、減少炎性介質(zhì)的釋放的作用起到保護(hù)細(xì)胞的作用，減少心肌的損傷。丹參酮具有降低細(xì)胞增值周期中S期比例，使細(xì)胞增值停滯在Gl期，從而抑制細(xì)胞的增殖的作用，還具有強(qiáng)烈的抗血小板聚集和黏附作用。同時(shí)，丹參酮II A可以明顯抑制瘢痕的增生，可以顯著延緩離體心肌的肥厚，減少膠原的沉積，并降低原癌基因的表達(dá)，抑制血管平滑肌細(xì)胞(簡(jiǎn)稱VSMC)增生及遷移，從而延 遲冠狀動(dòng)脈支架內(nèi)內(nèi)膜化，既可降低冠狀動(dòng)脈支架植入術(shù)后再狹窄的發(fā)生率，又具有抗血小板聚集作用，預(yù)防冠狀動(dòng)脈支架內(nèi)血栓的發(fā)生，降低血栓的發(fā)生率，顯著改善患者的臨床癥狀。麝香具有良好的活血散結(jié)、消腫止痛之功效，用于血瘀、癥瘕、心腹暴痛。麝香開通走竄，可行血中之瘀滯，開經(jīng)絡(luò)之壅遏，以通經(jīng)散結(jié)止痛。與活血祛瘀藥配伍可治心腹暴痛?！侗静菥V目》“通諸竅，開經(jīng)絡(luò)，透肌骨。治中風(fēng)、中氣、中惡、痰厥、積聚癥瘕?！?、“蓋麝香走竄，能通諸竅之不利，開經(jīng)絡(luò)之壅遏，若諸風(fēng)、諸氣、諸痛，驚癇癥瘕諸病，經(jīng)絡(luò)壅閉，孔竅不利者，安得不用為引導(dǎo)以開之通之耶！ ”。麝香酮是麝香的主要有效成分，英文名=Hiuskketone，學(xué)名為3-甲基環(huán)十五烷酮；具有強(qiáng)心、抗心肌缺血、抑制血小板聚集的作用，同時(shí)還有抗炎等作用。申請(qǐng)人通過實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，麝香酮在一定范圍內(nèi)濃度依賴地對(duì)抗氰化鈉加缺糖所致的PC12細(xì)胞損傷，提高細(xì)胞存活率，抑制乳酸脫氫酶(LDH)釋放，表明麝香酮對(duì)PC12細(xì)胞缺血損傷具有保護(hù)作用。麝香酮與丹參等配伍使用可增強(qiáng)活血散結(jié)之功效。水蛭用于癥瘕、血瘀經(jīng)閉、跌打損傷。水蛭功擅破血逐瘀消癥，為破血逐瘀消癥之良藥。水蛭主逐惡血、淤血、月閉,破血瘕積聚。水蛭素(hirudin)是水蛭(Leech)及其唾液腺中已提取出多種活性成分中活性最顯著的一種成分，它是由65— 66個(gè)氨基酸組成的小分子蛋白質(zhì)(多肽)。水蛭素對(duì)凝血酶有極強(qiáng)的抑制作用。水蛭素能高效抗凝血、抗血栓形成，以及阻止凝血酶催化的凝血因子活化和血小板反應(yīng)等進(jìn)一步血瘀現(xiàn)象。此外，水蛭還能抑制凝血酶誘導(dǎo)的成纖維細(xì)胞的增殖和凝血酶對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的刺激，它不僅用量少，不會(huì)引起出血，且無過敏反應(yīng)和免疫原性，無毒反應(yīng)，也不依賴于內(nèi)源性輔助因子；水蛭素對(duì)凝血酶造成的血管內(nèi)皮細(xì)胞單層通透性增高的抑制作用，對(duì)凝血酶所致的內(nèi)皮細(xì)胞損傷有明顯的阻斷作用，對(duì)凝血酶誘導(dǎo)的血管平滑肌細(xì)胞的增殖等過程進(jìn)行有效抑制。水蛭素能改善血液流變性，降低膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白膽固醇。水蛭素樣肽可通過下調(diào)組織因子TF和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因TGF因子的表達(dá)，既可以發(fā)揮防止冠狀動(dòng)脈介入(PCI)術(shù)后再狹窄的發(fā)生，且不增加出血傾向。水蛭素樣肽對(duì)兔頸動(dòng)脈成形術(shù)后再狹窄有干預(yù)作用，可顯著降低血管成形術(shù)后再狹窄的發(fā)生。水蛭素能使主動(dòng)脈與冠狀動(dòng)脈斑塊消退，膠原纖維增生，膽固醇結(jié)晶減少。水蛭素不僅能抑制纖維蛋白原轉(zhuǎn)化為纖維蛋白，同時(shí)也可以抑制凝血因子的活化及凝血酶誘導(dǎo)的血小板反應(yīng)，水蛭素抗凝血作用非常強(qiáng)大，既能夠防止血栓形成，同時(shí)對(duì)已經(jīng)形成的血栓同樣具有溶解作用。冰片,英文名camphol and borneol。另I」名龍腦、龍腦香、腦子、冰片、片腦、冰片腦、梅花腦、天然冰片、老梅片、梅片。主要成分為龍腦香的樹脂和揮發(fā)油中取得的結(jié)晶，是接近純粹的右旋龍腦。亦有用化學(xué)方法人工合成。冰片有開竅醒神之功效，但不及麝香，二者常相須為用。冰片主心腹邪氣，主散郁火，具有明顯的抗炎作用，可延長(zhǎng)細(xì)胞耐缺氧時(shí)間，抗心肌缺血，能夠升高血小板內(nèi)5-HT含量，并且能夠抑制5-HT對(duì)血小板聚集增強(qiáng)作用，抑制5-HT誘導(dǎo)的血小板內(nèi)鈣釋放和外鈣內(nèi)流，實(shí)現(xiàn)抗血栓作用。冰片具有抑制白介素、腫瘤壞死因子、細(xì)胞黏附分子等炎癥因子作用和抗血栓作用，與其他藥配伍使用則具有“獨(dú)行則勢(shì)弱，佐使則有功”的特性。為驗(yàn)證本發(fā)明的藥物療效，申請(qǐng)人隨機(jī)選擇了 60例冠脈支架術(shù)后患者，并隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組，對(duì)其臨床治療效果進(jìn)行觀察
(一)患者的來源全部病例均來源于貴州省貴陽(yáng)中醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院心血管科門診及住院治療的患者，共60例。隨機(jī)分組，治療組、對(duì)照組各30例。(二)診斷標(biāo)準(zhǔn)
(I)西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照國(guó)際心臟病學(xué)會(huì)及世界衛(wèi)生組織臨床命名標(biāo)準(zhǔn)化聯(lián)合主題報(bào)告《缺血性心臟病的命名及診斷標(biāo)準(zhǔn)》診斷為冠心病心絞痛者。 (2)中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《中藥新藥治療胸痹的臨床研究指導(dǎo)原則》氣虛血瘀證診斷標(biāo)準(zhǔn)。主癥胸痛、胸悶。次證氣短，乏力，心悸，面色少華，自汗。舌象、脈象舌體胖有齒痕，舌質(zhì)暗，或紫暗或有瘀斑，脈沉弦。以上主癥必備，次證兼具2項(xiàng)以上，結(jié)合舌象，脈象，即可診斷；并經(jīng)近期冠狀動(dòng)脈造影證實(shí)有顯著狹窄(> 50%);排除嚴(yán)重心功能不全、嚴(yán)重高血壓、過敏體質(zhì)、妊娠及哺乳期婦女等。(三)治療標(biāo)準(zhǔn)
顯效癥狀消失或基本消失。有效癥狀發(fā)作次數(shù)、程度及持續(xù)時(shí)間有明顯減輕。無效癥狀基本與治療如相同。(四)治療方法
(I)對(duì)照組常規(guī)應(yīng)用硝酸甘油、腸溶阿司匹林、肝素鈉等藥物。(2)治療組取生藥丹參，粉碎成粗粉，加乙醇加熱回流提取三次，濾過，合并濾液，減壓回收乙醇并濃縮成相對(duì)密度為I. 30 I. 35的稠膏，用熱水洗至洗液無色，80°C干燥，粉碎成細(xì)粉得到丹參酮，稱取IOOOg備用；取冰片25g研成細(xì)末備用將上述原料藥與原料藥水蛭素250g、麝香酮7. 5g合并，混合均勻，加入輔料，制成膠囊1000粒，每粒lg，口服，每次1-3片，每日3次，連續(xù)服藥六個(gè)月。(五)治療結(jié)果
兩組患者經(jīng)治療后比較，治療組癥狀有明顯改善，對(duì)照組僅部分癥狀有所改善，兩組治療效果有顯著性差異(P < O. 01)，在臨床癥狀緩解率、降低患者C-反應(yīng)蛋白(CRP)、降低冠脈支架植入術(shù)后再狹窄發(fā)生率等方面治療組優(yōu)于對(duì)照組，不增加出血、肝腎功能損害等不良反應(yīng)發(fā)生率。治療組30例患者經(jīng)藥物治療后，其中顯效25例，有效4例，無效I例。顯效率為83%，總有效率為96· 7%。典型病例
I、李某某，男，83歲，離休干部。訴胸悶、胸痛1+年，呈壓榨樣悶痛。行冠脈造影檢查示前降支近中段約85%狹窄，植入藥物支架一枚，術(shù)后2周再發(fā)心絞痛，復(fù)查冠脈造影見支架內(nèi)無血栓形成。服用本發(fā)明的膠囊劑，每粒O. Ig, 一次2粒，一日三次，一周后癥狀消失。繼續(xù)服用該藥物I年，病情未見復(fù)發(fā)。2、易某某，女，76歲，退休，有糖尿病15+年。訴勞力性胸悶、胸痛3+年，加重5+天入院。入院后冠脈造影示前降支、回旋支約85%狹窄，各植入藥物支架一枚，術(shù)后即予以本發(fā)明的膠囊劑，每粒O. Ig, 一次2粒，一日三次，患者臨床癥狀消失，術(shù)后一年復(fù)查冠脈造影示原支架內(nèi)未見狹窄。
3、毛某某，男，84歲，離休干部。訴勞力性胸悶、胸痛4年，加重3+天入院。入院后行冠狀動(dòng)脈造影檢查示前降支中段約90%狹窄，植入藥物支架一枚，術(shù)后即予以本發(fā)明的膠囊劑，每粒O. Ig, 一次3粒，一日三次，臨床癥狀消失，繼續(xù)服用該藥物I年。癥狀未見復(fù)發(fā)。經(jīng)臨床試驗(yàn)證明，丹參酮、水蛭素、冰片和麝香酮諸藥按相應(yīng)比例合用，能明顯降低冠狀動(dòng)脈支架植入術(shù)后再狹窄(ISR)的發(fā)生，其機(jī)制涉及該組方可干涉ISR多個(gè)環(huán)節(jié)，具有明顯的抗血小板聚集的功效。通過降低P選擇素濃度、抑制血小板活化、抑制5-HT誘導(dǎo)的血小板內(nèi)鈣釋放和外鈣內(nèi)流，實(shí)現(xiàn)抗血栓作用；還可抑制血管平滑肌細(xì)胞(VSMC)增生及遷移，抑制炎癥反應(yīng)，抑制內(nèi)皮損傷等多個(gè)靶點(diǎn)，從而發(fā)揮中藥多機(jī)制、多靶點(diǎn)防治冠狀動(dòng)脈支架植入術(shù)后再狹窄的優(yōu)勢(shì)。
與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有以下優(yōu)點(diǎn)
I、目前，在防治ISR方面尚無具有類似療效的中藥復(fù)方膠囊用于臨床，本發(fā)明(丹蛭冰麝復(fù)方中藥單體膠囊)為防治冠狀動(dòng)脈支架植入術(shù)后再狹窄(ISR)提供了一種新的選擇，具有很大的應(yīng)用價(jià)值。2、療效好、無毒副作用，能降低冠狀動(dòng)脈支架植入術(shù)后再狹窄的發(fā)生率、明顯改善患者臨床癥狀、降低患者遠(yuǎn)期血檢風(fēng)險(xiǎn)，臨床療效顯者。3、制備工藝簡(jiǎn)單、費(fèi)用低。本發(fā)明采用臨床長(zhǎng)期大量應(yīng)用的傳統(tǒng)中藥，且經(jīng)臨床實(shí)踐證明無毒副作用，使用安全、有效。同時(shí)參考現(xiàn)代藥學(xué)科研成果，選取其中共識(shí)最有效成分，組成配方，符合中藥配伍原則，具有安全性、可靠性。下面結(jié)合具體實(shí)施方式
對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的說明。
具體實(shí)施例方式實(shí)施例I。取生藥丹參，粉碎成粗粉，加乙醇加熱回流提取三次，濾過，合并濾液，減壓回收乙醇并濃縮成相對(duì)密度為I. 30 I. 35的稠膏，用熱水洗至洗液無色，80°C干燥，粉碎成細(xì)粉得到丹參酮，稱取IOOOg備用；取冰片25g研成細(xì)末備用將上述原料藥與原料藥水蛭素250g、麝香酮7. 5g合并，混合均勻，加入輔料，制成膠囊1000粒，每粒lg。本品(SP丹蛭冰麝復(fù)方中藥單體膠囊)口服，每次1-3粒，每日3次。實(shí)施例2。取生藥丹參，粉碎成粗粉，加乙醇加熱回流提取三次，濾過，合并濾液，減壓回收乙醇并濃縮成相對(duì)密度為I. 30 I. 35的稠膏，用熱水洗至洗液無色，80°C干燥，粉碎成細(xì)粉得到丹參酮，稱取1200g備用；取冰片30g研成細(xì)末備用將上述原料藥與原料藥水蛭素300g、麝香酮9g合并，混合均勻，加入輔料，制成顆粒劑1000袋，每袋lg。本品口月艮，每次1-3袋，每日3次。
實(shí)施例3。取生藥丹參，粉碎成粗粉，加乙醇加熱回流提取三次，濾過，合并濾液，減壓回收乙醇并濃縮成相對(duì)密度為I. 30 I. 35的稠膏，用熱水洗至洗液無色，80°C干燥，粉碎成細(xì)粉得到丹參酮，稱取800g備用；取冰片20g研成細(xì)末備用將上述原料藥與原料藥水蛭素200g、麝香酮6g合并，混合均勻，加入輔料，制成片劑1000片，每片lg。本品口服，每次1-3片，每日3次。
本發(fā)明的實(shí)施方式不限于上述實(shí)施例，在不脫離本發(fā)明宗旨的前提下做出的各種變化均屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。
權(quán)利要求
1.一種防治冠狀動(dòng)脈支架植入術(shù)后再狹窄的藥物，其特征在于按重量份由以下原料藥丹參酮800 1200份、水蛭素200 300份、冰片20 30份、麝香酮6 9份制成1000份。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的防治冠狀動(dòng)脈支架植入術(shù)后再狹窄的藥物，其特征在于按重量份由以下原料藥丹參酮1000份、水蛭素250份、冰片25份、麝香酮7. 5份制成1000份。
3.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的防治冠狀動(dòng)脈支架植入術(shù)后再狹窄的藥物，其特征在于所述的丹參酮為丹參提取物；水蛭素為人工合成品，通過購(gòu)買市售商品得到，經(jīng)HPLC檢驗(yàn)，純度> 98% ;麝香酮為人工合成品，通過購(gòu)買市售商品得到，經(jīng)HPLC檢驗(yàn)，純度> 98% ;冰片為天然冰片即龍腦。
4.一種如權(quán)利要求I或2所述的防治冠狀動(dòng)脈支架植入術(shù)后再狹窄的藥物的制備方法為取丹參，粉碎成粗粉，加乙醇加熱回流提取三次，濾過，合并濾液，減壓回收乙醇并濃縮成相對(duì)密度為I. 30 I. 35的稠膏，用熱水洗至洗液無色，80°C干燥，粉碎成細(xì)粉備用；取冰片研成細(xì)末備用將上述原料藥與原料藥水蛭素、麝香酮合并，混合均勻，加入輔料，制成膠囊、軟膠囊、顆?；蚱瑒┑钠渲幸环N。
5.如權(quán)利要求I或2所述的藥物在制備防治冠狀動(dòng)脈支架植入術(shù)后再狹窄的藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種防治冠狀動(dòng)脈支架植入術(shù)后再狹窄的藥物及制備方法，按重量份它由以下原料藥丹參酮800～1200份、水蛭素200～300份、冰片20～30份、麝香酮6～9份制成1000份。本發(fā)明具有療效好、無毒副作用，能降低冠狀動(dòng)脈支架植入術(shù)后再狹窄的發(fā)生率、明顯改善患者臨床癥狀、降低患者遠(yuǎn)期血栓風(fēng)險(xiǎn)等特點(diǎn)，且臨床療效顯著。它為防治冠狀動(dòng)脈支架植入術(shù)后再狹窄(ISR)提供了一種新的選擇。
文檔編號(hào)A61K31/58GK102872455SQ201210365888
公開日2013年1月16日 申請(qǐng)日期2012年9月28日 優(yōu)先權(quán)日2012年9月28日
發(fā)明者許滔 申請(qǐng)人:貴陽(yáng)中醫(yī)學(xué)院