專利名稱：治療惡性腫瘤的液體口服制劑及制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種以天然植物為主要藥用成份，輔以特定藥用輔料制成的口服制齊U，及其制備方法。
背景技術(shù)：
腫瘤是嚴(yán)重危害人類健康的惡性疾病，我國每年死于腫瘤疾病的患者有100多萬人，已成為我國城市人口死亡的首要因素，所以我國從“八五”、“九五”、“十五”、“十一五”都將抗腫瘤藥物的研制作為國家重大科技項目來立項。近年來，國內(nèi)抗腫瘤藥物市場規(guī)模呈 明顯上升趨勢，到2010年底，全球抗腫瘤藥物市場規(guī)模將達(dá)600億元，年增長率逾10%，在我國更是以17%的速度增長。目前，在國內(nèi)已批準(zhǔn)上市的抗腫瘤藥物有200多種，在眾多抗腫瘤藥物中，天然植物類抗腫瘤藥所占的比重最大，占據(jù)了 27. 0%的份額，在單品排名前10位的抗腫瘤藥物中，植物類抗腫瘤藥上榜兩位，為紫杉醇和多西他賽，分別占據(jù)了前兩位。美國麻省理工學(xué)院懷海德研究所腫瘤生物學(xué)家Robert A. Weinberg的研究成果顯示腫瘤不是一種單一的疾病，它是由數(shù)十種，甚至可以說是上百種疾病組合而成。這與中藥多層次、多環(huán)節(jié)、多靶點治療腫瘤的理論基礎(chǔ)不謀而合，預(yù)示了中藥、天然植物藥在抗腫瘤藥物市場的光明前景。因此，研制、生產(chǎn)、銷售和改進(jìn)抗腫瘤中藥制劑正當(dāng)其時。中國專利申請200310101154. I公開了一種以天然植物藥為主要藥用成分的具有抗腫瘤尤其是惡性腫瘤的藥物及其該藥的制備方法，是由下述重量配比的原料制成的藥劑阿魏20份、九香蟲30份、丁香20份、木香20份、大黃40份、姜黃40份、訶子26份、冬蟲夏草4份，該發(fā)明擁有國家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)文號(國藥準(zhǔn)字Z20025075)。該發(fā)明所述藥物為常規(guī)制劑，如片劑、膠囊劑等，主要適用于消化道惡性腫瘤(食道癌、肝癌、胃癌、胰腺癌、大腸癌)、乳腺腫瘤、宮頸癌、肺癌的治療，但由于傳統(tǒng)劑型的限制，藥物的溶出、吸收需要較長時間，血藥濃度波動較大，致使產(chǎn)品的療效不能完全發(fā)揮，對于需要迅速緩解癥狀的患者不能起到快速治療的效果。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種能夠快速、充分發(fā)揮藥效作用的全配方藥物制劑——治療惡性腫瘤的液體口服制劑。本發(fā)明的另一目的在于提供這種液體口服制劑的制備方法。本發(fā)明所述的治療惡性腫瘤的液體口服制劑是由下述重量配比的原輔料制成阿魏20份、九香蟲30份、丁香20份、木香20份、大黃40份、姜黃40份、訶子26份、冬蟲夏草4份、聚山梨酯80 1.0-2. O份、聚維酮(PVP)K15或K60 5-25份、甜蜜素I. 0-2. 5份。效果更為顯著的治療惡性腫瘤的液體口服制劑是由下述重量配比的原輔料制成阿魏20份、九香蟲30份、丁香20份、木香20份、大黃40份、姜黃40份、訶子26份、冬蟲夏草4份、聚山梨酯80 1.5份、聚維酮1(15 10份或K60 5份、甜蜜素I. 5份。本發(fā)明所述的治療惡性腫瘤的液體口服制劑的制備方法由下述步驟組成一、取九香蟲粉碎成粗粉，加3至6倍重量50-70%的乙醇溶液，靜置，過濾，濾液備用；
二、取冬蟲夏草粉碎成粗粉，加3至6倍重量70-90%的乙醇溶液，靜置，過濾，濾液回收乙醇，備用；藥渣加水煎煮,合并煎液濾過,濃縮、備用；
三、取姜黃粉碎成粗粉，加3至6倍重量70-90%的乙醇溶液，靜置，滲漏，濾液、藥渣備
用；
四、取步驟(三)的藥渣以及阿魏、丁香、木香、大黃、訶子置多功能提取濃縮罐，蒸餾提取揮發(fā)油，收集蒸餾液，加入聚山梨酯80，溶解，得溶解液，備用；藥渣加水煎煮，合并煎液濾過，濾液濃縮至相對密度90°C時為I. 10 I. 20的清膏，與步驟(二) 的水煎液合并，加乙醇使含醇量達(dá)60%，靜置，過濾；
五、合并(一)、(二)、(三)、(四)步驟的乙醇溶液，回收乙醇，加水至相對密度50 60°C時為1.06的清膏，放冷，加入步驟(四)的溶解液及聚維酮、甜蜜素，加水?dāng)嚢枋谷芙?，靜置，濾過，濾液加水至1000ml，灌封，滅菌，即得。本發(fā)明是基于藏醫(yī)理論，根據(jù)各味藥物的性味特點，采用現(xiàn)代制劑學(xué)發(fā)展新成果研制而成。國藥準(zhǔn)字Z20025075康力欣膠囊組方是我公司在名族民間醫(yī)藥調(diào)研中從香格里拉藏區(qū)發(fā)掘的藏藥古驗方，方中阿魏消積，化瘀，散痞，殺蟲；九香蟲理氣止痛，溫中助陽；丁香溫中降逆，補(bǔ)腎助陽；木香行氣止痛，健脾消食；大黃瀉下攻積，清熱瀉火，涼血解毒，逐瘀通經(jīng)，利濕退黃；姜黃破血行氣，通經(jīng)止痛；冬蟲夏草清熱化痰，利氣寬胸；訶子澀腸止瀉，斂肺止咳，降火利咽。諸藥合用，共奏清肝養(yǎng)胃，解毒軟結(jié)，清熱抗癌之功效。本發(fā)明根據(jù)姜黃素溶解性能，采用乙醇浸潰、滲漏的提取方法，保證了姜黃中有效成分的充分利用。組方中聚維酮(PVP)為本發(fā)明藥物的輔料，是一種新型藥用高分子材料，聚維酮是有N-乙烯基-2吡咯烷酮單體催化聚合生成的一大類水溶性聚合物，主要有K15、K30、K60、K90和I類。經(jīng)過試驗，聚維酮K15和聚維酮K60與本發(fā)明中藥物的相容性較好，能明顯提高方中主要藥效成分姜黃素在水溶液中的溶解度和溶解速度，使得藥物有效性和穩(wěn)定性大幅度提高。聚維酮與抗腫瘤藥物分子的締合，使得藥物充分向癌細(xì)胞內(nèi)滲透，有一定的靶向性，起到延長藥效的作用。聚維酮與本發(fā)明中藥物的共沉淀作用能提高藥物的溶解度、溶解速度，對放置時間過長引起沉淀的藥劑，可起到分散穩(wěn)定的作用。在本發(fā)明中與聚山梨酯80合用，對姜黃素在水溶液中的增溶、分散效果更佳。聚山梨酯80作為常用表面活性劑，本身具有極佳的增容性能，與聚維酮(PVP)合用，可降低藥物分子締合形成膠束的濃度，溶解性能提高，使得藥物分子始終能夠均勻、穩(wěn)定地分布于介質(zhì)中，極大的提高了藥劑的穩(wěn)定性和有效性。本發(fā)明的創(chuàng)新在于將現(xiàn)代新型輔料首次應(yīng)用于口服液體制劑的應(yīng)用，在提高藥物治療效果的同時，還提高了難溶性藥物的水溶液溶解度，使藥物呈均勻的真溶液狀態(tài)或高度分散狀態(tài)，防止分子晶體的聚集，提高藥物的穩(wěn)定性，使藥物中的活性物質(zhì)姜黃素保持穩(wěn)定，防止其氧化和水解，增強(qiáng)藥物的抗氧化、抗腫瘤作用。同時本發(fā)明所使用的高分子材料能減少藥物對機(jī)體的刺激，使藥物充分向癌細(xì)胞內(nèi)滲透以提高抗腫瘤藥物的療效，其效果優(yōu)于同類產(chǎn)品。 本發(fā)明與本制劑之膠囊劑(國藥準(zhǔn)字Z20025075 )相比，具有如下優(yōu)勢⑴服用劑量小，⑵吸收快速，(3)質(zhì)量穩(wěn)定，(4)攜帶方便，(5)易于保存，(6)便于服用。本發(fā)明所述藥物主要用于惡性腫瘤(食道癌、肝癌、胃癌、胰腺癌、大腸癌)、乳腺腫瘤、宮頸癌、肺癌的治療。本發(fā)明所述的液體口服制劑主要是口服液和合劑。本發(fā)明藥效學(xué)及相關(guān)試驗
一、藥物有效成分含量及穩(wěn)定性試驗 試藥
I、本發(fā)明(組方阿魏20份、九香蟲30份、丁香20份、木香20份、大黃40份、姜黃40份、冬蟲夏草4份、訶子26份、聚山梨酯80 1.5份、聚維酮-1(15 10份、甜蜜素I. O份)，云南名揚(yáng)藥業(yè)有限公司提供。2、對照藥物——康力欣膠囊擁有國家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)文號(國藥準(zhǔn)字Z20025075)](組方阿魏10份、九香蟲15份、丁香10份、木香10份、大黃20份、姜黃20份、冬蟲夏草2份、訶子13份)，云南名揚(yáng)藥業(yè)有限公司提供。3、姜黃素，中國藥品生物制品檢定所提供。4、乙腈，色譜純。試驗儀器
色譜儀島津高效液相色譜儀LC-2010A 檢測器VP UV-VIS檢測器 色譜柱shim-pack VP-ODS 150LX 4. 6, 5um 數(shù)據(jù)處理系統(tǒng)LC solution工作站 色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗
以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以乙腈-O. 2%磷酸溶液(45 55)為流動相；檢測波長為430nm ;流速1. O mL · min-Ι ;進(jìn)樣量10μ L ;理論板數(shù)按姜黃素峰計算應(yīng)不低于3000。實驗方法
將本發(fā)明口服液及對照藥物于室溫下放置5、10、15、20、25、30、35、40天，用高效液相分別測定其姜黃素的含量，見下表
權(quán)利要求
1.一種治療惡性腫瘤的液體口服制劑，其特征在于是由下述重量配比的原輔料制成阿魏20份、九香蟲30份、丁香20份、木香20份、大黃40份、姜黃40份、訶子26份、冬蟲夏草4份、聚山梨酯80 1.0-2.0份、聚維酮1(15或1(60 5-25份、甜蜜素I. 0-2. 5份。
2.如權(quán)利要求I所述的治療惡性腫瘤的液體口服制劑，其特征在于是由下述重量配比的原輔料制成阿魏20份、九香蟲30份、丁香20份、木香20份、大黃40份、姜黃40份、訶子26份、冬蟲夏草4份、聚山梨酯80 1.5份、聚維酮K15 10份或K60 5份、甜蜜素1.5份。
3.如權(quán)利要求I所述的治療惡性腫瘤的液體口服制劑的制備方法由下述步驟組成 一、取九香蟲粉碎成粗粉，加3至6倍重量50-70%的乙醇溶液，靜置，過濾，濾液備用； 二、取冬蟲夏草粉碎成粗粉，加3至6倍重量70-90%的乙醇溶液，靜置，過濾，濾液回收乙醇，備用；藥渣加水煎煮,合并煎液濾過,濃縮、備用； 三、取姜黃粉碎成粗粉，加3至6倍重量70-90%的乙醇溶液，靜置，滲漏，濾液、藥渣備用； 四、取步驟(三)的藥渣以及阿魏、丁香、木香、大黃、訶子置多功能提取濃縮罐，蒸餾提取揮發(fā)油，收集蒸餾液，加入聚山梨酯80，溶解，得溶解液，備用；藥渣加水煎煮，合并煎液濾過，濾液濃縮至相對密度90°C時為I. 10 I. 20的清膏，與步驟(二)的水煎液合并，加乙醇使含醇量達(dá)60%，靜置，過濾； 五、合并(一)、(二)、(三)、(四)步驟的乙醇溶液，回收乙醇，加水至相對密度50 60°C時為1.06的清膏，放冷，加入步驟(四)的溶解液及聚維酮、甜蜜素，加水?dāng)嚢枋谷芙猓o置，濾過，濾液加水至1000ml，灌封，滅菌，即得。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種以天然植物為主要藥用成份，輔以特定藥用輔料制成的口服制劑，及其制備方法。本發(fā)明所述的治療惡性腫瘤的液體口服制劑是由下述重量配比的原輔料制成阿魏20份、九香蟲30份、丁香20份、木香20份、大黃40份、姜黃40份、訶子26份、冬蟲夏草4份、聚山梨酯801.0-2.0份、聚維酮(PVP)K15或K605-25份、甜蜜素1.0-2.5份。本發(fā)明的創(chuàng)新在于將現(xiàn)代新型輔料首次應(yīng)用于口服液體制劑的應(yīng)用，在提高藥物治療效果的同時，還提高了難溶性藥物的水溶液溶解度，使藥物呈均勻的真溶液狀態(tài)或高度分散狀態(tài)，防止分子晶體的聚集，提高藥物的穩(wěn)定性，使藥物中的活性物質(zhì)姜黃素保持穩(wěn)定，防止其氧化和水解，增強(qiáng)藥物的抗氧化、抗腫瘤作用。
文檔編號A61K36/9066GK102836392SQ201210368308
公開日2012年12月26日 申請日期2012年9月28日 優(yōu)先權(quán)日2012年9月28日
發(fā)明者溫先敏 申請人:云南名揚(yáng)藥業(yè)有限公司