專利名稱：香豆素衍生物及其制備方法和應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種具有抗腫瘤活性的香豆素衍生物，它們的制備方法，含有所述化合物的藥物組合物以及上述化合物對人體肺腺癌上皮細胞系A(chǔ)549、人慢性粒細胞白血病細胞K562、肝細胞癌細胞H印G2、人膠質(zhì)母細胞瘤細胞A172、人肝癌細胞BL-7402五株腫瘤細胞增殖的抑制活性及用于制備治療抗腫瘤藥物的用途。
背景技術(shù)：
以天然來源的、具有抗腫瘤活性的有效成分作為先導(dǎo)化合物，對其進行結(jié)構(gòu)改造，是發(fā)現(xiàn)高效低毒的抗腫瘤藥物的一條重要途徑。香豆素(coumarin)是一類具有苯并α吡喃酮母核的天然產(chǎn)物，廣泛存在于植物界。香豆素及其衍生物的生物活性主要是由于其苯 并α吡喃酮母核。香豆素類化合物由于具有多種生物活性3_η而引起了藥物化學(xué)家的極大興趣，尤其關(guān)于細胞毒活性研究的最為廣泛，已從自然界中分離得到大量的香豆素類化合物，并在此基礎(chǔ)上通過結(jié)構(gòu)修飾和全合成方法得到很多活性香豆素類化合物，其中一些作為藥物已在臨床上使用多年。由于香豆素類化合物結(jié)構(gòu)多樣性使得它們在天然產(chǎn)物和合成有機化學(xué)中占有重要的地位并且作為新藥研究的重要先導(dǎo)化合物，近來對于它們抗腫瘤活性的研究引起了人們極大的關(guān)注。以天然來源的、具有抗腫瘤活性的有效成分作為先導(dǎo)化合物，對其進行結(jié)構(gòu)改造，是發(fā)現(xiàn)高效低毒的抗腫瘤藥物的一條重要途徑。對于設(shè)計和合成新的抗腫瘤藥物香豆素結(jié)構(gòu)是一個重要的藥效團，香豆素母核中不同的取代基對衍生物的生物活性具有極大的影響，人們已對具有各種的取代基的香豆素衍生物進行抗微生物、抗HI V、抗腫瘤、抗氧化活性的篩選。A. Maucher, Μ. Kager等對香豆素在前列腺癌模型研究中，證明香豆素對大鼠體內(nèi)Noble Nb-R前列腺癌具有顯著的抑制作用。7_輕基香豆素(umbelliferone, UMB)和6,7-二羥基香豆素(aescu letin, AES)均與DNA發(fā)生結(jié)合作用而抑制癌細胞增生起到抗腫瘤作用。與DNA的結(jié)合常數(shù)分別為2. 13xl04和5. 27xl02L · moΓ1，作用力主要是氫鍵和范德華力，結(jié)合模式均為溝槽結(jié)合，且香豆素母核上羥基數(shù)目及其所處位置對它們的結(jié)合作用有重要影響。R. M. Patel等在4_甲基香豆素7位用不同的基團進行修飾，均表現(xiàn)出很好的抗腫瘤活性。其中對VeiO cells和H印2 cells兩種腫瘤細胞活性最強化合物IC5tl分別為21-23 μ M和3-5 μ M0 一些研究表明7-羥基香豆素具有極高的細胞毒并且能夠有效抑制細胞生長。據(jù)文獻報道，W-W-AA-OBzl序列通過腫瘤細胞模型和小鼠S180肉瘤模型評價，顯示出確切的抗腫瘤活性，且用藥安全，未見毒副反應(yīng)。氨基酸不僅具有結(jié)構(gòu)多樣性的支鏈而且能夠改善化合物的藥代動力學(xué)，氨基酸的引入可以增加水溶性。天然氨基酸被廣泛用于改善藥物的吸收和代謝。發(fā)明人認識到，用天然氨基酸對香豆素化合物進行結(jié)構(gòu)修飾，試圖尋找新的具有更好活性的天然產(chǎn)物的衍生物。從結(jié)構(gòu)的關(guān)聯(lián)應(yīng)當可以拓展到生物活性的關(guān)聯(lián)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種通式(I)所示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
權(quán)利要求
1.一種通式(I)所示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的通式(I)所示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其為通式(II)所示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的通式(I)所示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其為通式(III)所示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的通式(I)所示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中AA為谷氨酸、蘇氨酸、酪氨酸、纈氨酸、異亮氨酸、天冬氨酸、丙氨酸、脯氨酸、甘氨酸、色氨酸、苯丙氨酸、絲氨酸、蛋氨酸或亮氨酸。
5.根據(jù)權(quán)利要求I所述的通式(I)所示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其為下述化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
6.一種根據(jù)權(quán)利要求I所述的通式(I)所示的化合物的制備方法，其特征在于該方法包括下列步驟 1)在哌啶作用下
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備方法，其中AA為谷氨酸、蘇氨酸、酪氨酸、纈氨酸、異亮氨酸、天冬氨酸、丙氨酸、脯氨酸、甘氨酸、色氨酸、苯丙氨酸、絲氨酸、蛋氨酸或亮氨酸；η為O或I況、r3、R4分別為氫原子；r2為輕基。
8.—種藥物組合物，其含有治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求I所述的通式(I)所示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽以及藥學(xué)上可接受的載體或輔料。
9.根據(jù)權(quán)利要求I所述的通式(I)所示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，或根據(jù)權(quán)利要求8所述的藥物組合物在制備抗腫瘤藥物中的用途。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的用途，其中所述的腫瘤選自人體肺腺癌上皮細胞系A(chǔ)549、人膠質(zhì)母細胞瘤細胞A172、人慢性粒細胞白血病細胞K562、人肝癌細胞BL-7402、肝細胞癌細胞H印G2。
全文摘要
本發(fā)明涉及香豆素衍生物及其制備方法和應(yīng)用。具體而言，本發(fā)明涉及通式(I)的化合物，其中AA、n、R1、R2、R3、R4如說明書中所定義。本發(fā)明還涉及通式(I)化合物的制備方法，含有通式(I)化合物的藥物組合物以及所述化合物在制備抗腫瘤藥物中的用途，尤其是所述化合物對K562、HepG2、A172、BL-7402、A549五種腫瘤細胞增殖的抑制活性。
文檔編號A61K38/06GK102898502SQ201210375920
公開日2013年1月30日 申請日期2012年9月29日 優(yōu)先權(quán)日2012年9月29日
發(fā)明者張建偉, 王曉民, 李虹, 徐貴超 申請人:首都醫(yī)科大學(xué)