專利名稱：一種阿佐昔芬速釋微丸及其制備方法
一種阿佐昔芬速釋微丸及其制備方法技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明屬于西藥制劑技術(shù)領(lǐng)域，特別涉及一種阿佐昔芬速釋微丸及其制備方法。
技術(shù)背景
阿佐昔芬化學(xué)名為2_ (4-Methoxyphenyl) _3_ [4_ [2_ (piperidin-l-yl) ethoxy] phenoxy]benzo thiophen-6-ol，分子式為 C28H29N04S，CAS 號為 182133-27-3，是由禮來公司開發(fā)的第三代雌激素受體調(diào)節(jié)劑。該化合物在子宮和乳腺組織具有雌激素拮抗劑活性， 而對于骨骼和血脂則具有雌激素激動劑活性。Arzoxifene正在美國進行治療乳腺癌的III 期臨床試驗，以及治療子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌和原發(fā)性腹膜癌的II期臨床試驗。用于預(yù)防乳腺癌的臨床前研究也在進行中。Arzoxifene的潛在應(yīng)用范圍還包括其他雌激素依賴性疾病，如骨質(zhì)疏松、子宮纖維瘤、子宮內(nèi)膜異位癥。Arzoxifene沒有雌激素治療相關(guān)的副作用， 如誘發(fā)子宮癌等。Arzoxifene的耐受性良好，尚未發(fā)現(xiàn)引起子宮內(nèi)膜增厚以及劑量限制性不良反應(yīng)。有關(guān)機構(gòu)進行評估后認為Arzoxifene世界范圍的商業(yè)價值達10億美元。但目前尚無比較研究數(shù)據(jù)。
猴子在單次口服給藥arzoxifene后，藥物吸收性良好(55%)，但廣泛代謝，生物利用度只有5%。血液中主要的代謝化合物是arzoxifene糖苷化產(chǎn)物。在靜脈注射后，血中主要的化合物是Arzoxifene?？诜妥⑸渌幬锖蟮闹饕宄緩绞羌S便。32名轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者參加的I期臨床試驗中，單次口服arzoxifene (10-100mg/day)后，平均終末tl/2、 CL和Vdss分別為33. 7h、6. 25L/h/kg和292L/kg。多次口服后的穩(wěn)態(tài)濃度為7. 72(ng/ml)/ (mg/kg)，研究并開發(fā)·一種生物利用度高的阿佐昔芬速釋微丸顯得尤為迫切。發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有的阿佐昔芬劑型存在的缺陷，通過采用特定的藥用輔料和配比將阿佐昔芬制成微丸，有效地解決了上述問題，從而提供了一種療效顯著、起效快、吸收性好、刺激性小的阿佐昔芬速釋微丸。具體說，通過采用將阿佐昔芬適當(dāng)粉碎，加入崩解劑和表面活性劑的組合，結(jié)合微丸劑型的特點，使各藥物成分之間產(chǎn)生了協(xié)同效果，導(dǎo)致阿佐昔芬溶出度高、易吸收、刺激小和穩(wěn)定性好等特點。
本發(fā)明的目的是這樣實現(xiàn)的
一種阿佐昔芬速釋微丸，按該微丸的重量計，其包含阿佐昔芬5-50份、崩解劑 3-30份、表面活性劑1-5份、粘合劑2-4份、溶劑20-30份、賦形劑50-70份，其中所述的崩解劑包括干淀粉、預(yù)膠化淀粉、微晶纖維素、甲基纖維素中的一種或多種的任意混合物；其中所述的表面活性劑選自膽固醇，脂肪酸山梨坦，聚氧乙烯脂肪醇醚，聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物中的一種或多種的任意混合物；其中所述的粘合劑包括蔗糖、淀粉、明膠、阿拉伯膠、甲基纖維素、乙基纖維素、聚乙烯醇、聚乙二醇中的一種或多種的任意混合物；其中所述的溶劑包括水或95%濃度的乙醇；其中所述的賦形劑包括淀粉、糖類、糊精、纖維素、硬脂酸、硫酸鈣、磷酸氫鈣中的一種或多種的任意混合物；所述阿佐昔芬速釋微丸的直徑為0. l-5mm。
上述阿佐昔芬速釋微丸的制備方法，其包括以下步驟將粘合劑溶解于溶劑中， 加入表面活性劑攪拌均勻，得混合溶液備用；將阿佐昔芬、崩解劑、賦形劑混合均勻，然后采用離心造粒法、流化床法，將混合溶液噴入，制得阿佐昔芬速釋微丸。
上述阿佐昔芬速釋微丸的制備方法，其包括以下步驟將阿佐昔芬、崩解劑、賦形齊U、粘合劑分散在溶劑中，加入表面活性劑，形成乳狀液，冷卻過程中高速攪拌，制得阿佐昔芬速釋微丸。
與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明阿佐昔芬速釋微丸中包含的阿佐昔芬是難溶性的藥物。 本發(fā)明采用微丸劑型，其表面積大，粒度小，增加了與體內(nèi)溶液環(huán)境的接觸面積，又通過加入崩解劑和表面活性劑，使微丸在溶液中先崩解，然后在表面活性劑的作用下，增加其溶出，這樣大大提高了阿佐昔芬的溶出度和穩(wěn)定性，加快了起效時間，使藥物能夠在釋藥部位迅速釋藥，從而使阿佐昔芬的生物利用度得以提高。本發(fā)明阿佐昔芬微丸，阿佐昔芬是經(jīng)過粉碎處理的，優(yōu)選微粉化的阿佐昔芬，服用后很快分布在各組織和體液中。


圖1為實施例1的阿佐昔芬速釋微丸體外溶出曲線具體實施方式
以下通過實施例形式對本發(fā)明的上述內(nèi)容再作進一步的詳細說明，但不應(yīng)將此理解為本發(fā)明上述主題的范圍僅限于以下的實例，凡基于本發(fā)明上述內(nèi)容所實現(xiàn)的技術(shù)均屬于本發(fā)明的范圍。
實施例1
稱取阿佐昔芬5g、崩解劑3g、表面活性劑lg、粘合劑2g、溶劑20g、賦形劑50g，崩解劑為干淀粉lg，表面活性劑為脂肪酸山梨坦2g，粘合劑為蔗糖3g，溶劑為水100ml，賦形劑為糊精3g，將粘合劑溶解于溶劑中，加入表面活性劑攪拌均勻，得混合溶液備用；將阿佐昔芬、崩解劑、賦形劑混合均勻，然后采用離心造粒法，將混合溶液噴入，制得阿佐昔芬速釋微丸，直徑為O. 1mm。
實施例2
阿佐昔芬25g、崩解劑15g、表面活性劑3g、粘合劑3g、溶劑25g、賦形劑60g，崩解劑為微晶纖維素5g，表面活性劑為脂肪酸山梨坦2g，粘合劑為明膠4g，溶劑為95%濃度的乙醇80ml，賦形劑為硬脂酸5g，將粘合劑溶解于溶劑中，加入表面活性劑攪拌均勻，得混合溶液備用；將阿佐昔芬、崩解劑、賦形劑混合均勻，然后采用流化床法，將混合溶液噴入，制得阿佐昔芬速釋微丸，直徑為3_。
實施例3
稱取阿佐昔芬50g、崩解劑30g、表面活性劑5g、粘合劑4g、溶劑30g、賦形劑70g， 崩解劑為甲基纖維素5g，表面活性劑為聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物6g，粘合劑為乙基纖維素7g，溶劑為95%濃度的乙醇70ml，賦形劑為磷酸氫鈣5g，將粘合劑溶解于溶劑中，加入表面活性劑攪拌均勻，得混合溶液備用；將阿佐昔芬、崩解劑、賦形劑混合均勻，然后采用離心造粒法，將混合溶液噴入，制得阿佐昔芬速釋微丸，直徑為5mm。
實施例4:帕米格雷分散片的釋放度研究
將本發(fā)明實施例1制備的阿佐昔芬速釋微丸(規(guī)格50mg)與阿佐昔芬普通微丸(見圖1中對比實施例1)進行比較。
釋放度試驗方法分別取實施例1制備的阿佐昔芬速釋微丸(規(guī)格50mg)與阿佐昔芬普通微丸(規(guī)格50mg)，照釋放度測定法(中國藥典2010年版二部附錄X D第一法)， 以蒸餾水900ml為溶劑，轉(zhuǎn)速每分鐘50轉(zhuǎn)，依法操作，經(jīng)1、4、8小時，取溶液10ml，立即經(jīng) O. 8um濾膜濾過，并及時補充IOml溶劑，精密量取續(xù)濾液適量，用蒸餾水定量稀釋成每Iml 中約含16ug的溶液，照分光光度法(中國藥典2000年版 二部附錄VIA)，在252nm的波長處測定吸收度。另精密稱取阿佐昔芬對照品適量，用蒸餾水溶解并定量稀釋成每Iml中含 15 μ g的溶液。同法測定吸收度，計算出每粒的溶出量。限度為I小時釋放25-45%，4小時釋放60-85%，10小時釋放80%以上。
權(quán)利要求
1.一種阿佐昔芬速釋微丸，按該微丸的重量計，其特征在于包含阿佐昔芬5-50份、 崩解劑3-30份、表面活性劑1-5份、粘合劑2-4份、溶劑20-30份、賦形劑50-70份，其中所述的崩解劑包括干淀粉、預(yù)膠化淀粉、微晶纖維素、甲基纖維素中的一種或多種的任意混合物；其中所述的表面活性劑選自膽固醇，脂肪酸山梨坦，聚氧乙烯脂肪醇醚，聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物中的一種或多種的任意混合物；其中所述的粘合劑包括蔗糖、淀粉、明膠、阿拉伯膠、甲基纖維素、乙基纖維素、聚乙烯醇、聚乙二醇中的一種或多種的任意混合物；其中所述的溶劑包括水或95%濃度的乙醇；其中所述的賦形劑包括淀粉、糖類、糊精、纖維素、硬脂酸、硫酸鈣、磷酸氫鈣中的一種或多種的任意混合物；所述阿佐昔芬速釋微丸的直徑為O.l-5mm。
2.制備根據(jù)權(quán)利要求1所述的阿佐昔芬速釋微丸的方法，其包括以下步驟將粘合劑溶解于溶劑中，加入表面活性劑攪拌均勻，得混合溶液備用；將阿佐昔芬、崩解劑、賦形劑混合均勻，然后采用離心造粒法、流化床法，將混合溶液噴入，制得阿佐昔芬速釋微丸。
3.制備根據(jù)權(quán)利要求1所述的阿佐昔芬速釋微丸的方法，其包括以下步驟將阿佐昔芬、崩解劑、賦形劑、粘合劑分散在溶劑中，加入表面活性劑，形成乳狀液，冷卻過程中高速攪拌，制得阿佐昔芬速釋微丸。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種阿佐昔芬速釋微丸及其制備方法，屬于西藥制劑技術(shù)領(lǐng)域，采用微丸劑型，其表面積大，粒度小，增加了與體內(nèi)溶液環(huán)境的接觸面積，又通過加入崩解劑和表面活性劑，使微丸在溶液中先崩解，然后在表面活性劑的作用下，增加其溶出，這樣大大提高了阿佐昔芬的溶出度和穩(wěn)定性，加快了起效時間，使藥物能夠在釋藥部位迅速釋藥，從而使阿佐昔芬的生物利用度得以提高。
文檔編號A61P19/10GK103006570SQ20121037812
公開日2013年4月3日 申請日期2012年10月8日 優(yōu)先權(quán)日2012年10月8日
發(fā)明者不公告發(fā)明人 申請人:李正梅