專(zhuān)利名稱(chēng)：一種鹽酸胺碘酮注射乳劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，具體涉及一種長(zhǎng)效抗心律失常藥物鹽酸胺碘酮的注射乳劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
鹽酸胺碘酮是目前臨床應(yīng)用最多、最廣泛的抗心律失常藥物，是以III類(lèi)藥理作用為主的心臟離子多通 道阻滯劑，兼具1、I1、IV類(lèi)抗心律失常藥物的電生理作用。靜脈注射顯示I類(lèi)、II類(lèi)、IV類(lèi)的藥理作用較快，III類(lèi)藥理起效時(shí)間較長(zhǎng)，對(duì)嚴(yán)重和致命性心律失常的治療效果十分明顯。目前常用的有口服片劑，但是鹽酸胺碘酮口服在胃腸道吸收緩慢且不完全，個(gè)體差異大，生物利用度不穩(wěn)定，絕對(duì)生物利用度只有50%，口服起效及清除均慢，其口服需數(shù)天至數(shù)周起效。在不宜口服給藥以及嚴(yán)重的心律失常情況下，靜脈給藥后可在30min內(nèi)發(fā)揮作用，起效明顯增快。鹽酸胺碘酮注射劑最先由惠氏公司在美上市，商品名為Cordarone。由于鹽酸胺碘酮原料不溶于水，在注射劑制劑中添加了一定量的助溶劑吐溫80和苯甲醇，常易引起爆發(fā)性肝炎、低血壓、靜脈炎以及新生兒致命性窒息綜合癥等毒副作用。公開(kāi)號(hào)為US2003/0216353的專(zhuān)利文件中公開(kāi)了含有鹽酸胺碘酮和磺烷基醚-β -環(huán)糊精的非腸道給藥的制劑，將鹽酸胺碘酮包合在環(huán)糊精中的技術(shù)可以使得藥物的水溶性大大提高，但目前對(duì)環(huán)糊精輔料及其包合物在體內(nèi)的安全性了解尚不深入，其靜脈制劑隨用量增加存在一定的腎毒性和溶血性。環(huán)糊精包合在增加藥物溶解度的同時(shí)會(huì)伴隨著藥物效用的降低而降低，無(wú)法準(zhǔn)確預(yù)測(cè)其在體內(nèi)的分布規(guī)律等。同時(shí)由于環(huán)糊精類(lèi)輔料多為人工合成的藥用輔料，在合成的過(guò)程中會(huì)有難以分離的副產(chǎn)物生成，增加了產(chǎn)生毒副作用的風(fēng)險(xiǎn)。為克服以上諸多問(wèn)題，有必要開(kāi)發(fā)一種新型、無(wú)毒副不良反應(yīng)的鹽酸胺碘酮注射制劑。脂肪乳劑具有載藥量高、工藝與質(zhì)量可控、能耐受熱壓滅菌，適合于工業(yè)化大生產(chǎn)的優(yōu)點(diǎn)，乳劑所使用的輔料精制磷脂和大豆油來(lái)源天然、安全、無(wú)毒、生物相容性好，已被越來(lái)越廣泛地用作靜脈注射藥物的載體，采用乳劑包裹藥物可以提高藥物的穩(wěn)定性，且能實(shí)現(xiàn)體內(nèi)靶向性的功能。

發(fā)明內(nèi)容
發(fā)明的目的是去除制劑中使用有副作用的助溶劑吐溫80、苯甲醇以及工藝過(guò)程中使用有機(jī)溶劑造成的殘留，研究出一種鹽酸胺碘酮注射乳劑，在發(fā)揮其藥效的同時(shí)減少或避免其副作用。本發(fā)明提供了一種制備工藝簡(jiǎn)單、刺激性低、安全性好的鹽酸胺碘酮注射乳齊U，以滿足市場(chǎng)上對(duì)鹽酸胺碘酮注射劑型的需求。本發(fā)明目的是通過(guò)如下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的
一種鹽酸胺碘酮注射乳劑，以鹽酸胺碘酮為有效藥物成分，在每IOOOml注射乳劑中含有按重量/體積百分比計(jì)0. 05 O. 5%的鹽酸胺碘酮、10 30%的注射用油、O. 5 5%的乳化劑、2 8%的滲透壓調(diào)節(jié)劑、適量pH調(diào)節(jié)劑，余量為注射用水；其中，優(yōu)選為含有按重量/體積百分比計(jì)O.1 O. 3%鹽酸胺碘酮。所述的注射用油為植物油，且選自大豆油、花生油、氫化玉米油、茶油、芝麻油、紅花油、棉籽油、椰子油C8/C10甘油三酯、植物油聚乙二醇甘油酯中的任意一種或幾種的混合物。所述的乳化劑為豆磷脂、蛋黃磷脂、磷脂酰膽堿、磷脂酰乙醇胺、絲氨酸磷脂、肌醇磷脂、腦磷脂、氫化磷脂、1，2- 二硬脂酰磷脂酰甘油中的任意一種或幾種的混合物；其中優(yōu)選為1，2-二硬脂酰磷脂酰甘油與磷脂酰膽堿或蛋黃磷脂按照1: 1-1 3的重量比組合得到的乳化劑組合物。所述滲透壓調(diào)節(jié)劑選自甘油、山梨醇、木糖醇、葡萄糖、氯化鈉中的任意一種。所述的注射乳劑中的pH調(diào)節(jié)劑，優(yōu)選為濃度為O. 01 2M氫氧化鈉溶液或濃度為
O.01 2M的鹽酸溶液。所述的注射乳劑中還可以含有O. 001 O. 01%的抗氧劑；且選自依地酸二鈉、依地酸二鈉鈣、巰基乙酸、維生素E、輔酶Q10、沒(méi)食子酸丙酯、抗壞血酸棕櫚酸酯和維生素C中的任意一種。所述的注射乳劑中還可以含有O. 01 O. 1%的穩(wěn)定劑；且選自油酸、油酸鈉、亞油酸、亞油酸鈉和膽固醇中的任意一種。所述注射乳劑中乳劑平均粒徑范圍為100 500nm，pH為4. O 9. O。

本發(fā)明所述鹽酸胺碘酮注射乳劑的制備方法包括下列步驟
①油相的制備按處方量取胺碘酮、注射用油及注射用乳化劑，在50 80°C加熱攪拌溶解，得油相；
②水相的制備按處方量取注射用水及可選擇的滲透壓調(diào)節(jié)劑，在50 80°C加熱攪拌溶解，得水相；
③選擇性地在油相或水相中加入穩(wěn)定劑或抗氧劑；
④乳劑的制備將上述油相和水相在50 80°C溫度下混合，用剪切乳化或攪拌乳化20 30分鐘，轉(zhuǎn)速為8000 15000轉(zhuǎn)/分，使油相和水相混合均勻，得初乳。將初乳以高壓均質(zhì)機(jī)均質(zhì)乳化法進(jìn)一步均質(zhì)乳化，用pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH為4. O 9. O,通過(guò)O. 45Mm的微孔濾膜過(guò)濾，分裝，充氮，高壓蒸汽滅菌，得鹽酸胺碘酮注射乳劑。本發(fā)明的鹽酸胺碘酮注射乳劑的制備方法中，也可以將乳化劑溶解在水相中，即具體步驟為
①油相的制備按處方量取胺碘酮、注射用油，在50 80°C加熱攪拌溶解，得油相；
②水相的制備按處方量取注射用水，加入處方量的注射用乳化劑，加熱攪拌或超聲或剪切使乳化劑溶解，然后加入可選擇的滲透壓調(diào)節(jié)劑，加熱攪拌溶解，得水相；
③選擇性地在油相或水相中加入穩(wěn)定劑或抗氧劑；
④乳劑的制備將上述油相和水相在50 80°C溫度下混合，用剪切乳化或攪拌乳化20 30分鐘，轉(zhuǎn)速為8000 15000轉(zhuǎn)/分，使油相和水相混合均勻，得初乳。將初乳以高壓均質(zhì)機(jī)均質(zhì)乳化法進(jìn)一步均質(zhì)乳化，用pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH為4. O 9. O,通過(guò)O. 45Mm的微孔濾膜過(guò)濾，分裝，充氮，高壓蒸汽滅菌，得鹽酸鹽酸胺碘酮注射乳劑。其中步驟④中高壓均質(zhì)機(jī)均質(zhì)乳化法壓力為300 lOOObar，優(yōu)選為400 800bar ;溫度為10 95°C，優(yōu)選為50 80°C ;均質(zhì)次數(shù)為3 10次，優(yōu)選為5 8次；滅菌條件為100 128°C滅菌2 30分鐘，優(yōu)選為121°C滅菌15 30分鐘。本發(fā)明制備所得的鹽酸胺碘酮注射乳劑為白色或類(lèi)白色乳狀液體，有時(shí)有乳光出現(xiàn)，胺碘酮在乳劑中的含量為O. 5 5mg/ml，平均粒徑為100 500nm，pH為4. O 9. 0，其它各項(xiàng)指標(biāo)均符合注射乳劑要求。利用本發(fā)明的技術(shù)方案，特別是利用本發(fā)明中優(yōu)選地的乳化劑組合方案，可制備不同鹽酸胺碘酮含量的乳劑，所述乳劑在注射劑適宜的PH范圍內(nèi)能保持很好的穩(wěn)定性，優(yōu)于采用環(huán)糊精包合的鹽酸胺碘酮注射劑，避免了由于環(huán)糊精包合隨著時(shí)間的延長(zhǎng)有效成分從包合物中析出、水溶性降低、不穩(wěn)定的缺陷；同時(shí)排除了市售普通胺碘酮制劑中由于輔料所引起的毒副作用，減小了藥物對(duì)血管的刺激性，減輕患者注射時(shí)的疼痛，增強(qiáng)了患者的順應(yīng)性。本發(fā)明的乳劑制備工藝方法簡(jiǎn)單易行，適用于大量制備和工業(yè)化生產(chǎn)鹽酸胺碘酮注射乳劑。關(guān)于鹽酸胺碘酮靜脈注射乳劑未見(jiàn)任何文獻(xiàn)和公開(kāi)報(bào)道。


圖1為本發(fā)明的鹽酸胺碘酮注射乳劑的粒徑及其分布圖。
具體實(shí)施例方式以下通過(guò)實(shí)施例形式的具體實(shí)施方式
，對(duì)本發(fā)明的內(nèi)容作進(jìn)一步的詳細(xì)說(shuō)明。但不應(yīng)將其理解為本發(fā)明的范圍僅限于以下實(shí)施例。凡基于本發(fā)明的內(nèi)容所實(shí)現(xiàn)的技術(shù)方案均屬于本發(fā)明的范圍。顯然，根據(jù)本發(fā)明的內(nèi)容，按照本領(lǐng)域的普通技術(shù)知識(shí)和慣用手段，在不脫離本發(fā)明的基本技術(shù)思想的前提下，還可以做出其它多種形式的修改、替換和變更。實(shí)施例1 處方 鹽酸胺碘酮O. 5g 大豆油IOOg 蛋黃磷脂 5g 依地酸二鈉O. Olg 油酸 O.1g 甘油 20g
氫氧化鈉溶液或鹽酸溶液適量 制成 IOOOml 制備工藝
(O鹽酸胺碘酮O. 5g,大豆油IOOg,蛋黃磷脂5g,油酸O.1g,水浴加熱至65°C,攪拌溶解，得油相；
(2)量取注射用水500ml，加入甘油20g，依地酸二鈉O.Olg,加熱至65°C攪拌溶解，得水
相；
(3)將油相和水相在65°C混合，剪切乳化15分鐘(轉(zhuǎn)速8000轉(zhuǎn)/分)，使油相和水相混合均勻，制得初乳；
(4)將初乳用高壓均質(zhì)機(jī)均質(zhì)5次(壓力650bar，溫度65°C)，用氫氧化鈉溶液(O.1mol/L)調(diào)節(jié)其pH為8. 5，通過(guò)O. 45Mm的微孔濾膜過(guò)濾，分裝，充氮，旋轉(zhuǎn)式熱壓滅菌121°C滅菌15分鐘，得鹽酸胺碘酮注射乳劑。該乳劑平均粒徑350nm，90%粒徑累計(jì)值不超過(guò)500nm，pH為6. 70，鹽酸胺碘酮含量為標(biāo)示量的98. 4%，其它各項(xiàng)指標(biāo)均符合靜脈乳要求。實(shí)施例2 處方
鹽酸胺碘酮 Ig 花生油 150g 磷脂酰膽堿IOg
1，2- 二硬脂酰磷脂酰甘油 30g 山梨醇40g 油酸鈉O. 03g 維生素E O. 3g
氫氧化鈉溶液或鹽酸溶液適量 制成IOOOml 制備工藝
(1)取鹽酸胺碘酮lg，花生油150g，水浴加熱至55°C，攪拌溶解，得油相；
(2)量取注射用水600ml，加入磷脂酰膽堿10g、l，2-二硬脂酰磷脂酰甘油30g，山梨醇40g，加熱至55°C攪拌溶解，得水相；
(3)將油相和水相在55°C混合，剪切乳化15分鐘(轉(zhuǎn)速10000轉(zhuǎn)/分)，使油相和水相混合均勻，用氫氧化鈉溶液(O. lmol/L)調(diào)節(jié)其pH為11. 0，制得初乳； (4)將初乳用高壓均質(zhì)機(jī)均質(zhì)6次(壓力600bar,溫度55°C),通過(guò)O.45Mm
的微孔濾膜過(guò)濾，分裝，充氮，旋轉(zhuǎn)式熱壓滅菌121°C滅菌20分鐘，得鹽酸胺碘酮注射乳劑。該乳劑平均粒徑365nm，90%粒徑累計(jì)值不超過(guò)520nm，pH為7. 0，胺碘酮含量為標(biāo)示量的99. 2%，其它各項(xiàng)指標(biāo)均符合靜脈乳要求。實(shí)施例3 處方
鹽酸胺碘酮 3g 氫化玉米油 200g 蛋黃磷脂25g
1，2- 二硬脂酰磷脂酰甘油 25g 依地酸二鈉鈣O. 05g
油酸O. 5g
木糖醇 30g
氫氧化鈉溶液或鹽酸溶液適量 制成IOOOml 制備工藝
(I)取鹽酸胺碘酮3g，氫化玉米油200g，蛋黃磷脂25g，I, 2- 二硬脂酰磷脂酰甘油25g，油酸O. 5g，水浴加熱至75°C，攪拌溶解，得油相；(2)量取注射用水800ml，加入木糖醇30g，依地酸二鈉鈣O.05g，加熱至75°C攪拌溶解，得水相；
(3)將油相和水相在75°C混合，剪切乳化20分鐘(轉(zhuǎn)速10000轉(zhuǎn)/分)，使油相和水相混合均勻，制得初乳；
(4)將初乳用高壓均質(zhì)機(jī)均質(zhì)8次(壓力550bar，溫度75°C)，用氫氧化鈉溶液(O.1mol/L)調(diào)節(jié)其pH為8. 0，通過(guò)O. 45Mm的微孔濾膜過(guò)濾，分裝，充氮，旋轉(zhuǎn)式熱壓滅菌121°C滅菌30分鐘，得鹽酸胺碘酮注射乳劑。該乳劑平均粒徑400nm，90%粒徑累計(jì)值不超過(guò)600nm，pH為7. 20，胺碘酮含量為標(biāo)示量的97. 6%，其它各項(xiàng)指標(biāo)均符合靜脈乳要求。實(shí)施例4 處方
鹽酸胺碘酮 5g 芝麻油 300g 腦磷脂 50g 輔酶 Q 10 O.1g 膽固醇 Ig 葡萄糖 80g 制成IOOOml 制備工藝
(1)取鹽酸胺碘酮5g，芝麻油300g，輔酶QlOO. lg，水浴加熱至60°C，攪拌溶解，得油
相；
(2)量取注射用水700ml，加入腦磷脂50g，葡萄糖80g，膽固醇lg，加熱至60°C攪拌溶解，得水相；
(3)將油相和水相在60°C混合，剪切乳化30分鐘(轉(zhuǎn)速7000轉(zhuǎn)/分)，使油相和水相混合均勻，制得初乳；
(4)將初乳用高壓均質(zhì)機(jī)均質(zhì)5次(壓力650bar,溫度65°C),通過(guò)O.45Mm的微孔濾膜過(guò)濾，分裝，充氮，旋轉(zhuǎn)式熱壓滅菌121°C滅菌15分鐘，得鹽酸胺碘酮注射乳劑。該乳劑平均粒徑355nm，90%粒徑累計(jì)值不超過(guò)520nm，pH為6. 50，胺碘酮含量為標(biāo)示量的97. 8%，其它各項(xiàng)指標(biāo)均符合靜脈乳要求。實(shí)施例5 處方
鹽酸胺碘酮 2g 大豆油 150g 蛋黃卵磷脂 IOg 甘油50g
氫氧化鈉溶液或鹽酸溶液適量 制成IOOOml 制備工藝
(I)取鹽酸胺碘酮2g，大豆油150g，蛋黃卵磷脂10g，，水浴加熱至85°C，攪拌溶解，得油相；
(2)量取注射用水800ml，加入甘油50g，加熱至85°C攪拌溶解，得水相；
(3)將油相和水相在85°C混合，剪切乳化20分鐘(轉(zhuǎn)速6000轉(zhuǎn)/分)，使油相和水相混合均勻，制得初乳；
(4)將初乳用高壓均質(zhì)機(jī)均質(zhì)7次(壓力600bar，溫度85°C)，用氫氧化鈉溶液(O.1mol/L)調(diào)節(jié)其pH為7. 5，通過(guò)O. 45Mm的微孔濾膜過(guò)濾，分裝，充氮，旋轉(zhuǎn)式熱壓滅菌121°C滅菌30分鐘，得鹽酸胺碘酮注射乳劑。該乳劑平均粒徑370nm，90%粒徑累計(jì)值不超過(guò)540nm，pH為6. 80，胺碘酮含量為標(biāo)示量的101.1%，其它各項(xiàng)指標(biāo)均符合靜脈乳要求。實(shí)施例6 處方
鹽酸胺碘酮 4g 棉籽油 250g 磷脂酰乙醇胺30g
維生素CO. 07
油酸0.7
甘露醇 70g
氫氧化鈉溶液或鹽酸溶液適量 制成IOOOml 制備工藝
(1)取鹽酸胺碘酮4g，棉籽油250g，油酸O.7g，水浴加熱至75°C，攪拌溶解，得油相；
(2)量取注射用水600ml，加入甘露醇70g，磷脂酰乙醇胺30g，維生素CO. 07g，加熱至75 °C攪拌溶解，得水相；
(3)將油相和水相在75°C混合，剪切乳化30分鐘(轉(zhuǎn)速12000轉(zhuǎn)/分)，使油相和水相混合均勻，制得初乳；
(4)將初乳用高壓均質(zhì)機(jī)均質(zhì)8次(壓力550bar，溫度75°C)，用氫氧化鈉溶液(O.1mol/L)調(diào)節(jié)其pH為7. 0，通過(guò)O. 45Mm的微孔濾膜過(guò)濾，分裝，充氮，旋轉(zhuǎn)式熱壓滅菌121°C滅菌15分鐘，得鹽酸胺碘酮注射乳劑。該乳劑平均粒徑400nm，90%粒徑累計(jì)值不超過(guò)580nm，pH為6. 50，胺碘酮含量為標(biāo)示量的98. 9%，其它各項(xiàng)指標(biāo)均符合靜脈乳要求。試驗(yàn)實(shí)施例
試驗(yàn)例1:藥物粒徑的測(cè)定
對(duì)本發(fā)明的鹽酸胺碘酮注射乳劑的粒徑及分布進(jìn)行了測(cè)定，具體方法如下取本發(fā)明制備的鹽酸胺碘酮注射乳劑用靜態(tài)蒸發(fā)光散射粒徑分析儀(LS13320, Beckman Coulter,美國(guó))測(cè)定，所得的乳劑粒徑及其分布結(jié)果見(jiàn)圖1。由圖1可見(jiàn)，所得的鹽酸胺碘酮注射乳劑的粒徑大小符合正態(tài)分布。平均粒 徑小于350nm，90%的粒徑小于500nm。該測(cè)定結(jié)果符合靜脈注射用乳劑的相關(guān)要求。試驗(yàn)例2 :穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)
依據(jù)中國(guó)藥典2010版，考察本發(fā)明鹽酸胺碘酮注射乳劑和市售的鹽酸胺碘酮注射液(商品名Cordarone)在室溫25°C ±2°C，相對(duì)濕度60%土 10%條件下放置18個(gè)月，分別在放置的0、3、6、9、12、18個(gè)月取樣一次，考察樣品的含量穩(wěn)定性。結(jié)果如下
樣品鹽酸胺碘酮含量％ (月)
O3個(gè)月 6個(gè)月9個(gè)月 12個(gè)月18個(gè)月
實(shí)施例1 99.4 99. 2 99.1 98.898. 7 98.4
實(shí)施例 2 99. 2 99. 3 99.9 99.699. 3 99.1
實(shí)施例 3 99.9 98. 5 98. 2 99.499.0 99. 2
實(shí)施例 4 99.8 99.8 99.4 99. 2 99. 399.1
實(shí)施例 5 100.1 99.8 100.0 100.1 99.9100.1
實(shí)施例 6 99.9 99. 3 99. 5 99.1 98.4 98. 7 市售品99.7 98.6 97. 2 96.6 94.994.4
由表I可見(jiàn)按照本發(fā)明制備的鹽酸胺碘酮注射乳劑，與市售產(chǎn)品鹽酸胺碘酮注射液相比，室溫18個(gè)月放置后鹽酸胺碘酮含量能保持穩(wěn)定，且穩(wěn)定性?xún)?yōu)于市售品。試驗(yàn)例3 :血管刺激性實(shí)驗(yàn)
選取家兔24只，隨機(jī)分成4組，每組各6只，兩組為市售品鹽酸胺碘酮注射液給藥組，另兩組為本發(fā)明制備的鹽酸胺碘酮注射乳劑給藥組，兩組中均再分為單次給藥組和多次給藥組，單次給藥組每只動(dòng)物給藥I次，多次給藥組每天給藥I次，連續(xù)給藥7天。四組均采用同體自身對(duì)照，鹽酸胺碘酮注射乳`劑/鹽酸胺碘酮注射液(1. 5mg/ml,2ml/kg)右耳緣靜脈緩慢滴注，對(duì)照側(cè)(左耳)給予等容量生理鹽水。給藥后定時(shí)觀察家兔雙側(cè)耳緣靜脈的變化。給藥和觀察期間以及取材時(shí)觀察，結(jié)果顯示
(I)本發(fā)明制備的鹽酸胺碘酮注射乳劑給藥組，家兔耳緣靜脈滴注部位未見(jiàn)有紅腫和紅斑發(fā)生。病理組織學(xué)觀察，兔耳表皮結(jié)構(gòu)正常，表皮下乳頭層及網(wǎng)織層無(wú)炎細(xì)胞滲出、無(wú)出血，血管內(nèi)無(wú)血栓形成。(2)市售品鹽酸胺碘酮注射液給藥組，單次給藥家兔耳緣滴注部位有輕度紅腫和紅斑，多次給藥家兔耳緣滴注部位發(fā)生嚴(yán)重紅腫，呈紅色條索狀或樹(shù)枝樣改變。病理組織學(xué)觀察，單次給藥兔耳血管發(fā)生充血和水腫，多次給藥兔耳表皮出現(xiàn)結(jié)節(jié)狀硬結(jié)，表皮下乳頭層及網(wǎng)織層有大量炎細(xì)胞滲出，血管內(nèi)有血塊形成。試驗(yàn)例4 :溶血性實(shí)驗(yàn)
由于市售品鹽酸胺碘酮注射液中存在一定量的助溶劑吐溫80，用量過(guò)大時(shí)會(huì)發(fā)生溶血性，因此對(duì)本發(fā)明制備的鹽酸胺碘酮注射乳劑作了以下溶血性實(shí)驗(yàn)考查作為其安全性評(píng)價(jià)依據(jù)。取試管21支，編號(hào)I 7號(hào)，依次加入2%紅細(xì)胞混懸液2. 5ml、生理鹽水(I 5號(hào)管,每管2. O 2. 5ml, 6號(hào)管2. 5ml, 7號(hào)管Oml)混勻后，I 5號(hào)管分別加入O.1 O. 5ml鹽酸胺碘酮注射乳劑，6號(hào)管為陰性對(duì)照，7號(hào)管以蒸餾水2. 5ml作為完全溶血的陽(yáng)性對(duì)照，每管平行3管，搖勻后37°C恒溫水浴4h，分別于O. 5、1、2、3和4h觀察各管的溶血和凝集情況。結(jié)果表明O. 5 4h，除陽(yáng)性對(duì)照管外，其余試管均未見(jiàn)澄明紅色，且紅細(xì)胞全部下沉，上層液體無(wú)色澄明，經(jīng)振搖后紅細(xì)胞能均勻分散。表明本發(fā)明濃度為1.5mg/ml鹽酸胺碘酮注射乳劑 無(wú)溶血作用，可供注射使用。
權(quán)利要求
1.一種鹽酸胺碘酮注射乳劑，以鹽酸胺碘酮為有效藥物成分，其特征在于，在每IOOOml注射乳劑中含有按重量/體積百分比計(jì)0. 05 O. 5%的鹽酸胺碘酮、10 30%的注射用油、O. 5 5%的乳化劑、2 8%的滲透壓調(diào)節(jié)劑、適量pH調(diào)節(jié)劑，余量為注射用水；其中，優(yōu)選為含有按重量/體積百分比計(jì)O.1 O. 3%鹽酸胺碘酮。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種鹽酸胺碘酮注射乳劑，其特征在于，所述的注射用油為植物油，且選自大豆油、花生油、氫化玉米油、茶油、芝麻油、紅花油、棉籽油、椰子油C8/C10甘油三酯、植物油聚乙二醇甘油酯中的任意一種或幾種的混合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種鹽酸胺碘酮注射乳劑，其特征在于，所述的乳化劑為豆磷脂、蛋黃磷脂、磷脂酰膽堿、磷脂酰乙醇胺、絲氨酸磷脂、肌醇磷脂、腦磷脂、氫化磷脂、1，2- 二硬脂酰磷脂酰甘油中的任意一種或幾種的混合物；其中優(yōu)選為1，2- 二硬脂酰磷脂酰甘油與磷脂酰膽堿或蛋黃磷脂按照1: 1-1 3的重量比組合得到的乳化劑組合物。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種鹽酸胺碘酮注射乳劑，其特征在于，所述滲透壓調(diào)節(jié)劑選自甘油、山梨醇、木糖醇、葡萄糖、氯化鈉中的任意一種。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種鹽酸胺碘酮注射乳劑，其特征在于，所述的注射乳劑中的PH調(diào)節(jié)劑，優(yōu)選為濃度為O. 01 2M氫氧化鈉溶液或濃度為O. 01 2M的鹽酸溶液。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種鹽酸胺碘酮注射乳劑，其特征在于，所述的注射乳劑中還可以含有O. 001 O. 01%的抗氧劑；且選自依地酸二鈉、依地酸二鈉鈣、巰基乙酸、維生素E、輔酶Q10、沒(méi)食子酸丙酯、抗壞血酸棕櫚酸酯和維生素C中的任意一種。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種鹽酸胺碘酮注射乳劑，其特征在于，所述的注射乳劑中還可以含有O. 01 O. 1%的穩(wěn)定劑；且選自油酸、油酸鈉、亞油酸、亞油酸鈉和膽固醇中的任意一種。
8.根據(jù)權(quán)利要求1至7中任意一項(xiàng)所述的鹽酸胺碘酮注射乳劑，其特征在于，所述注射乳劑中乳劑平均粒徑范圍為100 500nm, pH為4. O 9. O。
9.一種如權(quán)利要求1所述的鹽酸胺碘酮注射乳劑的制備方法，其特征在于，包括以下步驟 (1)油相的制備按處方量取鹽酸胺碘酮、注射用油及乳化劑，在50 80°C加熱攪拌溶解，得油相； (2)水相的制備按處方量取注射用水及可選擇的滲透壓調(diào)節(jié)劑、抗氧劑，在50 80°C加熱攪拌溶解，得水相； (3)乳劑的制備將上述油相和水相在50 80°C溫度下混合，用剪切乳化或攪拌乳化20 30分鐘，轉(zhuǎn)速為8000 15000轉(zhuǎn)/分，使油相和水相混合均勻，得初乳； (4)將初乳以高壓均質(zhì)機(jī)均質(zhì)乳化法進(jìn)一步均質(zhì)乳化,用pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH為4.O 9. 0，通過(guò)O. 45Mffl的微孔濾膜過(guò)濾，分裝，充氮，高壓蒸汽滅菌，得鹽酸胺碘酮注射乳劑。
全文摘要
本發(fā)明提供一種鹽酸胺碘酮注射乳劑及其制備方法，所述的鹽酸胺碘酮注射乳劑含有0.05～0.5%的鹽酸胺碘酮、10～30%的注射用油、0.5～5%的乳化劑、2～8%的滲透壓調(diào)節(jié)劑、適量pH調(diào)節(jié)劑和注射用水，還可以含有0.001～0.01%的抗氧劑和0.01～0.1%的穩(wěn)定劑。主要制備方法是將油相和水相分別加熱，將藥物加入油相，再將油相加入水相(或?qū)⑺嗉尤胗拖?，攪拌成初乳，調(diào)節(jié)pH值，經(jīng)高壓均質(zhì)機(jī)勻化，高溫蒸汽滅菌，制成成品。該注射乳劑粒度均勻，質(zhì)量穩(wěn)定，易于工業(yè)化生產(chǎn)，不僅改善了藥物在體內(nèi)的生物利用度，而且避免了普通注射劑中助溶劑所產(chǎn)生的毒副作用，使得臨床用藥的可控性和安全性大大提高。
文檔編號(hào)A61K9/107GK103054799SQ20121038293
公開(kāi)日2013年4月24日 申請(qǐng)日期2012年10月11日 優(yōu)先權(quán)日2012年10月11日
發(fā)明者王志鋼, 趙焰平, 周麗瑩, 劉玉靜, 肖萱, 張偉強(qiáng) 申請(qǐng)人:北京泰德制藥股份有限公司