專利名稱：17種氨基酸的藥物組合物及制劑的制作方法
技術(shù)領域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領域，具體涉及17種氨基酸的藥物組合物及其制劑。
背景技術(shù)：
復方氨基酸注射液(17AA)是由17種氨基酸配制而成的滅菌水溶液，具有促進人體蛋白質(zhì)代謝正常，糾正負氮平衡，補充蛋白質(zhì)，加快傷口愈合的作用。用于大面積燒傷、創(chuàng)傷及嚴重感染等應激狀態(tài)下肌肉分解代謝亢進、消化系統(tǒng)功能障礙、營養(yǎng)惡化及免疫功能下降的病人的營養(yǎng)支持，亦用于手術(shù)后病人，改善其營養(yǎng)狀態(tài)。用于蛋白質(zhì)攝入不足、吸收障礙等氨基酸不能滿足機體代謝需要的患者。亦用于改善手術(shù)后病人的營養(yǎng)狀況。復方氨基酸注射液(17AA)含有色氨酸、亮氨酸等易氧化氨基酸，因此，該藥物中 需要加入抗氧劑，現(xiàn)在市售的復方氨基酸注射液中使用的抗氧劑是亞硫酸鹽。隨著臨床藥學、藥理學和醫(yī)學的發(fā)展，研究表明，亞硫酸鹽類物質(zhì)具有一定的毒副作用，亞硫酸鹽可以造成某些維生素的降解，亞硫酸鹽與脫氧核糖核酸、腺嘌呤核苷酸、維生素K-3、尿嘧啶、胞嘧啶和蛋白質(zhì)中的雙硫鍵的不可逆反應，亞硫酸鹽與染色體發(fā)生交聯(lián)反應。因此，世界各國紛紛限制亞硫酸鹽在藥品和食品中的應用，美國等國家限定亞硫酸鹽日攝入量為O. 7mgS02/kg,相當于70公斤的體重的人每天攝入80mg亞硫酸氫鈉。我國復方氨基酸注射液中叫亞硫酸鈉的用量規(guī)定為I. Og/L或O. 5g/L，而復方氨基酸注射液的臨床用量為500-1000mL/日，因此攝入量遠遠超于安全量，因此，研究新的抗氧劑的復方氨基酸注射液，具有重要意義。

發(fā)明內(nèi)容
基于上述原因，申請人在研究17AA注射液中，通過試驗研究確定采用I-硫代山梨醇，或者采用I-硫代山梨醇和馬來酸作為抗氧劑，該藥物組合物中不含有亞硫酸鹽類抗氧劑，本發(fā)明的藥物組合物還具有很好的降低焦谷氨酸的含量作用(復方氨基酸注射液中含有谷氨酸，谷氨酸在高溫等條件下會轉(zhuǎn)化成焦谷氨酸，而焦谷氨酸是誘發(fā)癌癥的致癌物質(zhì))。本發(fā)明的目的是在于為臨床提供一種不含有亞硫酸鹽類抗氧劑的17種氨基酸的藥物組合物。本發(fā)明的目的為臨床提供一種不含有亞硫酸鹽類抗氧劑的、安全性更好的17種氨基酸的藥物組合物。本發(fā)明的目的是為臨床提供一種能夠抑制谷氨酸轉(zhuǎn)化成雜質(zhì)焦谷氨酸的17種氨基酸的藥物組合物。本發(fā)明通過下述技術(shù)方案實現(xiàn)的。一種復方氨基酸的藥物組合物，其中L-纈氨酸C5H11NO2 2. 20-2. 40重量份，L-亮氨酸 C6H13NO2 2. 80-2. 90 重量份，L-異亮氨酸 C6H13NO2 2. 00-2. 20 重量份，L-精氨酸 C6H14N4O2
6.90-7. 10 重量份，L-脯氨酸 C5H9NO2 6. 90-7. 10 重量份，L-絲氨酸 C3H7NO3 6. 90-7. 10 重量份，L-丙氨酸C3H7NO2 12. 90-13. 10重量份，L-組氨酸C6H9N3O2 I. 70-1. 80重量份，L-色氨酸 C11H12N2O2 I. 00-1. 10 重量份，L-蘇氨酸 C4H9NO3 2. 60-2. 80 重量份，L-甲硫氨酸 C15H11NO2S2. 60-2. 80 重量份，L-苯丙氨酸 C9H11NO2 2. 40-2. 60 重量份，L-谷氨酸 C5H9NO4 10. 90-11. 10重量份，L-賴氨酸醋酸鹽C6H14N2O2 · C2H4O2 4. 70-4. 80重量份，N-乙酰-L-半胱氨酸C5H9NO3SO. 50-0. 60 重量份，N-乙酰-L-酪氨酸 C11H13NO4 O. 45-0. 55 重量份，山梨醇 C6H14NO6 40-60重量份，甘氨酸C2H5NO2 7. 70-7. 90重量份，藥用輔料O. 20-0. 30重量份。上述所述的一種復方氨基酸的藥物組合物，其中L-纈氨酸C5H11NO2 2. 30重量份，L-亮氨酸C6H13NO2 2. 85重量份，L-異亮氨酸C6H13NO2 2. 10重量份，L-精氨酸C6H14N4O2 7.00重量份，L-脯氨酸C5H9NO2 7. 00重量份，L-絲氨酸C3H7NO3 7. 00重量份，L-丙氨酸C3H7NO2
13.00重量份,L-組氨酸C6H9N3O2 I. 75重量份,L-色氨酸C11H12N2O2 I. 05重量份,L-蘇氨酸C4H9NO3 2. 70重量份，L-甲硫氨酸C15H11NO2S 2. 70重量份，L-苯丙氨酸C9H11NO2 2. 50重量份，L-谷氨酸C5H9NO4 11.00重量份，L-賴氨酸醋酸鹽C6H14N2O2 · C2H4O2 4. 75重量份，N-乙酰-L-半胱氨酸C5H9NO3S O. 54重量份，N-乙酰-L-酪氨酸C11H13NO4 O. 49重量份，山梨醇 C6H14NO6 50重量份，甘氨酸C2H5NO2 7. 80重量份，藥用輔料O. 24重量份。上述所述的復方氨基酸的藥物組合物，其中藥物組合物中藥用輔料為抗氧劑I-硫代山梨醇，或者是抗氧劑I-硫代山梨醇與馬來酸的組合物。上述所述的復方氨基酸的藥物組合物制備成注射制劑。其制備方法可以按照現(xiàn)有技術(shù)進行制備，比如專利申請?zhí)枮?01210033704. X或者下述制備方法制備取注射用水，加熱煮沸，抽真空、充氮氣，在水溫70°C -90°C依次投入原輔料L_亮氨酸、L-異亮氨酸、L-纈氨酸、L-蛋氨酸、L-苯丙氨酸、L-谷氨酸、L-精氨酸、L-醋酸賴氨酸、L-蘇氨酸、L-絲氨酸、L-脯氨酸、甘氨酸、L-丙氨酸，待完全溶解后加入山梨醇，同時降溫，待藥液降溫至60°C時，加入L-組氨酸、N-乙酰-L-酪氨酸、N-乙酰-L-半胱氨酸，待藥液降溫至50°C時，加入L-色氨酸，待完全溶解后加入處方量的抗氧劑至完全溶解，加注射用水至規(guī)定量，均勻攪拌，O. 45 μ m濾芯、O. 22 μ m濾芯過濾，于氮氣保護下將濾液灌裝到非PVC復合共擠膜輸液袋中，封口，115°C滅菌30分鐘，即得。上述所述的復方氨基酸的藥物組合物在制備治療手術(shù)、嚴重創(chuàng)傷、大面積燒傷引起的嚴重氨基酸缺乏癥以及各種疾病引起的低蛋白血癥的藥物中的應用。上述所述的一種復方氨基酸的藥物組合物，其中I-硫代山梨醇和馬來酸的重量比為 I : O. 5-0. 8。上述所述的一種復方氨基酸的藥物組合物，其中I-硫代山梨醇與馬來酸的重量比為 I : O. 60。上述所述的一種復方氨基酸的藥物組合物，其中I-硫代山梨醇與馬來酸的重量比為 I ； O. 70。上述所述的I-硫代山梨醇是指硫代山梨醇或單硫代山梨醇(《中國藥用輔料》羅明生等主編，化學工業(yè)出版社，2006年4月，143頁)下述試驗是在多次試驗基礎上，根據(jù)本發(fā)明所述的技術(shù)方案進行結(jié)論性試驗。一、抗氧劑篩選試驗處方L-纈氨酸C5H11NO2 23. 0g, L-亮氨酸 C6H13NO2 28. 5g，L-異亮氨酸 C6H13NO221. 0g, L-精氨酸 C6H14N4O2 70. 0g, L-脯氨酸 C5H9NO2 70. 0g, L-絲氨酸 C3H7NO3 70. 0g, L-丙氨酸 C3H7NO2 130. 0g，L-組氨酸 C6H9N3O2 17. 5g，L-色氨酸 C11H12N2O2 10. 5g，L-蘇氨酸 C4H9NO327. 0g, L-甲硫氨酸 C15HnN02S27. 0g, L-苯丙氨酸 C9H11NO2 25. 0g, L-谷氨酸 C5H9NO4 110. Og,L-賴氨酸醋酸鹽 C6H14N2O2 -C2H4O2 47. 5g，N-乙酰-L-半胱氨酸 C5H9NO3S 5. 4g，N_ 乙酰-L-酪氨酸 C11H13NO4 4. 9g，山梨醇 C6H14NO6 500g，甘氨酸 C2H5NO2 78. 0g，抗氧劑。試驗I組抗氧劑檸檬酸6. 5g。試驗2組抗氧劑EDTAO. 66g。試驗3組抗氧劑鹽酸半胱氨酸6. 5g。試驗4組抗氧劑檸檬酸O. 66g，鹽酸半胱氨酸6. 5g試驗5組抗氧劑維生素C8. 5g。 試驗6組抗氧劑富馬酸9. 6g.試驗7組抗氧劑EDTAO. 66g,,鹽酸半胱氨酸6. 5g。試驗8組抗氧劑I-硫代山梨醇2. 5g。制備方法取注射用水，加熱煮沸，抽真空、充氮氣，在水溫70°C -90°C依次投入原輔料=L-亮氨酸、L-異亮氨酸、L-纈氨酸、L-蛋氨酸、L-苯丙氨酸、L-谷氨酸、L-精氨酸、L-醋酸賴氨酸、L-蘇氨酸、L-絲氨酸、L-脯氨酸、甘氨酸、L-丙氨酸，待完全溶解后加入山梨醇，同時降溫，待藥液降溫至60°C時，加入L-組氨酸、N-乙酰-L-酪氨酸、N-乙酰-L-半胱氨酸，待藥液降溫至50°C時，加入L-色氨酸，待完全溶解后加入處方量的抗氧劑至完全溶解，加注射用水至10000ml，均勻攪拌，O. 45 μ m濾芯、O. 22 μ m濾芯過濾，于氮氣保護下將濾液灌裝到非PVC復合共擠膜輸液袋中，封口，115°C滅菌30分鐘，即得40袋，每袋250ml。(每個試驗組40袋)試驗方法將不同試驗組制劑組按照下述質(zhì)量標準進行檢驗。質(zhì)量標準復方氨基酸注射液(17AA)制訂依據(jù)《衛(wèi)生部藥品標準》1998年版二部第六冊。《中國藥典》2010年版二部。性狀本品為無色或幾乎無色的澄明液體。檢查透光率取本品，照分光光度法(中國藥典2010年版二部附錄IVA)，在430nm的波長處測定透光率，不得低于97. O %。試驗結(jié)果見表I。表I抗氧劑篩選結(jié)果
權(quán)利要求
1.一種復方氨基酸的藥物組合物，其特征在于L-纈氨酸C5HnN022. 20-2. 40重量份，L-売氨酸C6H13NO2 2. 80-2. 90重量份，L-異売氨酸C6H13N022. 00-2. 20重量份，L-精氨酸 C6H14N4O2 6. 90-7. 10 重量份，L-脯氨酸 C5H9N026. 90-7. 10 重量份，L-絲氨酸 C3H7NO3.6.90-7. 10 重量份，L-丙氨酸 C3H7NO212. 90-13. 10 重量份，L-組氨酸 C6H9N3O2 I. 70-1. 80 重量份，L-色氛酸C11HfN2O2 I. 00-1. 10重量份，L-蘇氛酸C4H9NO3 2. 60-2. 80重量份，L-甲硫氨酸C15H11NO2S 2. 60-2. 80重量份，L-苯丙氨酸C9H11NO2 2. 40-2. 60重量份，L-谷氨酸C5H9NO4 10. 90-11. 10 重量份，L-賴氨酸醋酸鹽 C6H14N2O2 · C2H4O2 4. 70-4. 80 重量份，N-乙酰-L-半胱氨酸C5H9NO3S O. 50-0. 60重量份，N-乙酰-L-酪氨酸C11H13NO4 O. 45-0. 55重量份，山梨醇C6H14NO6 40-60重量份，甘氨酸C2H5NO2 7. 70-7. 90重量份，藥用輔料O. 20-0. 30重量份。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的一種復方氨基酸的藥物組合物，其中L-纈氨酸C5H11NO2.2. 30重量份，L-亮氨酸C6H13NO2 2. 85重量份，L-異亮氨酸C6H13N022. 10重量份，L-精氨酸C6H14N4O2 7. 00重量份，L-脯氨酸C5H9NO2 7. 00重量份，L-絲氨酸C3H7NO3 7. 00重量份，L-丙氨酸C3H7NO2 13. 00重量份，L-組氨酸C6H9N3O2 I. 75重量份，L-色氨酸C11H12N2O2 I. 05重量份，L-蘇氨酸C4H9N032. 70重量份，L-甲硫氨酸C15H11NO2S 2. 70重量份，L-苯丙氨酸C9H11NO22. 50重量份，L-谷氨酸C5H9NO4 11.00重量份，L-賴氨酸醋酸鹽C6H14N2O2 -C2H4O2 4. 75重量份，N-乙酰-L-半胱氨酸C5H9NO3S O. 54重量份，N-乙酰-L-酪氨酸C11H13NO4O. 49重量份，山梨醇C6H14N0650重量份，甘氨酸C2H5N027 . 80重量份，藥用輔料O. 24重量份。
3.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的一種復方氨基酸的藥物組合物，其中藥物組合物中藥用輔料為I-硫代山梨醇，或者是I-硫代山梨醇與馬來酸。
4.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的一種復方氨基酸的藥物組合物制備成注射制劑。
5.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的一種復方氨基酸的藥物組合物在制備治療手術(shù)、嚴重創(chuàng)傷、大面積燒傷引起的嚴重氨基酸缺乏癥以及各種疾病引起的低蛋白血癥的藥物中的應用。
6.根據(jù)權(quán)利要求3所述的一種復方氨基酸的藥物組合物，其中I-硫代山梨醇和馬來酸的重量比為I : O. 5-0. 8。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的一種復方氨基酸的藥物組合物，其中I-硫代山梨醇與馬來酸的重量比為I : O. 60。
8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的一種復方氨基酸的藥物組合物，其中I-硫代山梨醇與馬來酸的重量比為I : 0.70。
全文摘要
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領域，具體涉及17種氨基酸的藥物組合物及制劑，本發(fā)明采用1-硫代山梨醇，或者采用1-硫代山梨醇和馬來酸作為抗氧劑，該藥物組合物中不含有亞硫酸鹽類抗氧劑，本發(fā)明的藥物組合物還具有很好的降低焦谷氨酸含量的作用。本發(fā)明藥物組合物制備的注射液具有更優(yōu)秀的質(zhì)量。
文檔編號A61K31/401GK102861013SQ201210384559
公開日2013年1月9日 申請日期2012年10月12日 優(yōu)先權(quán)日2012年10月12日
發(fā)明者杜博 申請人:杜博