專利名稱：用于與低氧或局部缺血有關(guān)的眼科疾病的組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種用于與低氧或局部缺血有關(guān)的眼科疾病的組合物和血管生成抑制劑。
背景技術(shù)：
血管粘附蛋白-I (此后縮寫為VAP-1)是豐富存在于人血漿中的胺氧化酶(氨基脲敏感性胺氧化酶，SSA0)，其在炎癥損傷中表現(xiàn)為血管內(nèi)皮和血管平滑肌內(nèi)的表達(dá)顯著增力口。盡管VAP-I的生理作用直至最近仍未被闡明，但VAP-I基因已在1998年得以克隆，并且VAP-I據(jù)稱是一種膜蛋白，其在炎癥細(xì)胞因子的表達(dá)控制下作為粘附分子控制淋巴細(xì)胞和NK細(xì)胞的旋轉(zhuǎn)(lulling)和遷移(migration)。盡管對作為底物的胺并不清楚，但認(rèn)為是活體的任何部分都產(chǎn)生的甲胺。另外已知，因分子內(nèi)胺氧化酶活性而產(chǎn)生的過氧化氫和醛對于粘附活性來說是重要的因素。另外，據(jù)記載具有特定結(jié)構(gòu)的噻唑衍生物是VAP-I抑制劑，用于預(yù)防或治療VAP-I相關(guān)疾病例如斑狀水腫，血管滲透性過高疾病等(專利文獻(xiàn)1-4)。雖然VAP-I抑制劑已知適用于VAP-I相關(guān)疾病，但其對于與低氧或局部缺血有關(guān)的眼科疾病有用并不為人們所知。專利文獻(xiàn)I :W02004/067521專利文獻(xiàn)2 :W02004/087138專利文獻(xiàn)3 :W02006/011631專利文獻(xiàn)4 W02006/028269

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供一種VAP-I抑制劑的新用途，例如，目的在于提供一種對于與低氧或局部缺血有關(guān)的眼科疾病有效的組合物和對于血管生成抑制有效的組合物。此外，目的在于提供一種治療與低氧或局部缺血有關(guān)的眼科疾病的方法，一種抑制血管生成的方法等。本發(fā)明人進(jìn)行了悉心研究，發(fā)現(xiàn)VAP-I抑制劑對于治療與低氧或局部缺血有關(guān)的眼科疾病和抑制血管生成有效，由此完成了本發(fā)明。因此，本發(fā)明提供以下[I]、一種用于與低氧或局部缺血有關(guān)的眼科疾病的組合物，含有VAP-I抑制劑作為活性組分。[2]、[I]中所述的組合物，其中上述VAP-I抑制劑是下式⑴表示的化合物或其衍生物，或其藥學(xué)可接受鹽，R1-NH-X-Y-Z(I)其中
R1是?；籜是由任選取代的噻唑衍生的二價(jià)殘基；Y 是式Y(jié)1-Y2-Y3其中Y1是化學(xué)鍵，低級亞烷基，低級亞鏈烯基，低級亞鏈炔基，-(CH2)n-O-, -(CH2)η-ΝΗ-, - (CH2)n-C0-或-(CH2)n-S02-(其中 η 是 O 至 6 的整數(shù));Y2 是化學(xué)鍵，-O-, -NH-，-CO-或-SO2-；Y3是化學(xué)鍵，低級亞烷基，低級亞鏈烯基或低級亞鏈炔基，條件是當(dāng)Y1是-(CH2)η-0-時(shí)，則 Y2 不是-O-, -NH-或-SO2-,當(dāng) Y1 是-(CH2) η-ΝΗ-時(shí)，則 Y2 不是-O-或-NH-，當(dāng) Y1是-(CH2)n-C0-時(shí),則 Y2 不是-CO-,當(dāng) Y1 是-(CH2)n-S02-時(shí),則 Y2 不是-0_ 或-SO2-(其中 η定義如上)；Z 是式
權(quán)利要求
1.VAP-I抑制劑在制備用于治療血管生成的藥物中的用途，其中，所述VAP-I抑制劑是下式(I)所示的化合物或其藥學(xué)可接受鹽R1-NH-X-Y-Z(I) 其中 R1是?；?； X是由任選取代的噻唑衍生的二價(jià)殘基；Y為式=Y1-Y2-Y3, 其中Y1是化學(xué)鍵，低級亞烷基，低級亞鏈烯基，低級亞鏈炔基，-(CH2)n-O-, -(CH2)η-ΝΗ-, - (CH2)n-C0-或-(CH2)n-S02-(其中 η 是 O 至 6 的整數(shù)); Y2 是化學(xué)鍵，-O-, -NH-，-CO-或-SO2-； Y3是化學(xué)鍵，低級亞烷基，低級亞鏈烯基或低級亞鏈炔基，條件是當(dāng)Y1是-(CH2)η-0-時(shí)，則 Y2 不是-O-, -NH-或-SO2-,當(dāng) Y1 是-(CH2) η-ΝΗ-時(shí)，則 Y2 不是-O-或-NH-，當(dāng) Y1是-(CH2)n-C0-時(shí),則 Y2 不是-CO-,當(dāng) Y1 是-(CH2)n-S02-時(shí),則 Y2 不是-0_ 和-SO2-(其中 η定義如上)； Z為式
2.權(quán)利要求I所述的用途，其中，在式⑴中，Z為式(II)
3.權(quán)利要求2所述的用途，其中，在式(II)中，R2為式
4.權(quán)利要求I所述的用途，其中，在式(I)中，R2是下式(III)J-L-M(III) 其中 J是-NR2a-, -NR2a-CO-, - (CH2) n-或-(CH2) nC0_,其中R2a是氫，低級燒基或酸基;n是O至6的整數(shù)； L是-NR21S其中R2b是氫，低級烷基，烷氧基羰基或?；?；和 M是任選取代的氨基。
5.權(quán)利要求4所述的用途，其中，在式(III)中，J-L-M是-CO-NH-NH2,-CH2-CO-NH-NH2,-CH2-CO-NH-NH-CH3, -CH2-CO-N (CH3) -NH2, -CH2-CO-NH-NH-C2H5, -CH2-CO-NH-N (CH3)2,- (CH2) 2_C0_NH-NH2, -NH-CO-NH-NH2, -NH-NH2, -CH2-NH-NH2, -(CH2)2-NH-NH2 或-(CH2) 3-NH_NH2。
6.權(quán)利要求I所述的用途，其中，在式⑴中，R1是烷基羰基，X是由被甲基磺酰基芐基任選取代的噻唑衍生的二價(jià)殘基。
7.權(quán)利要求I所述的用途，其中該VAP-I抑制劑是N-{4-[2-(4-肼基羰基甲基苯基)乙基]-I，3-噻唑-2-基}乙酰胺； 或其藥學(xué)可接受鹽。
8.權(quán)利要求I所述的用途，其中該VAP-I抑制劑是N-(4-{2-[4-(2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}乙基)苯基]乙基}-1，3_噻唑-2-基)乙酰胺； 或其藥學(xué)可接受鹽。
9.權(quán)利要求I所述的用途，其中，在式(I)中， R1是酰基； X是噻唑；Y為式=Y1-Y2-Y3, 其中Y1是低級亞烷基； Y2是化學(xué)鍵；Y3是化學(xué)鍵；Z為式
10.權(quán)利要求2所述的用途，其中，在式(II)中，R2為式
11.權(quán)利要求I所述的用途，其中，在式⑴中，R1是CV6烷基羰基；X是由未取代的噻唑衍生的二價(jià)殘基；Y為式=Y1-Y2-Y3,其中Y1是Cm亞烷基；Y2是化學(xué)鍵；Y3是化學(xué)鍵；Z為式
12.權(quán)利要求I所述的用途，其中該血管生成是眼部血管的血管生成。
13.下式(I)表示的化合物或其藥學(xué)可接受鹽R1-NH-X-Y-Z(I) 其中 R1是CV6烷基羰基； X是由未取代的噻唑衍生的二價(jià)殘基；Y 為式=Y1-Y2-Y3, 其中Y1是Cm亞烷基； Y2是化學(xué)鍵； Y3是化學(xué)鍵； Z為式
14.權(quán)利要求13所述的化合物，其中該化合物是N-{4-[2-(4-肼基羰基甲基苯基)乙基]-I，3-噻唑-2-基}乙酰胺； 或其藥學(xué)可接受鹽。
全文摘要
根據(jù)本發(fā)明，可以提供含有VAP-1抑制劑作為活性組分的組合物，其對于與低氧或局部缺血有關(guān)的眼科疾病有效。此外，根據(jù)本發(fā)明，可以提供抑制與低氧或局部缺血有關(guān)的病理性血管生成的血管生成抑制劑。
文檔編號A61P9/00GK102920698SQ20121038792
公開日2013年2月13日 申請日期2008年6月25日 優(yōu)先權(quán)日2007年6月25日
發(fā)明者真島行彥, 黑野直美, 吉川奈美 申請人:株式會(huì)社·R-技術(shù)上野